审评中心对现阶段研究者发起的临床试验(IIT)的认识.docx

1、审 评 中 心 对 现 阶 段 研 究 者 发 起 的 临 床 试 验 (IIT)的 认 识杨 志 敏 ,主 任 药 师 ， 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 总 局 药 品 审 评 中 心 临 床 审 评 一 部随 着 药 物 研 发 全 球 化 趋 势 的 加 剧 和 我 国 药 物 创 新 能 力 的 不 断 增 强 ， 近 年 来 在 我 国 开 展 的 临 床 研 究 数 量呈 递 增 趋 势 。 据 统 计 ， 2005 2010 年 我 国 共 有 1 999 项 临 床 研 究 在 美 国 Clinical Trials Gov 进 行 注 册 ，其 中 2005 年 为

2、 144 个 ， 2006 年 为 198 个 ， 2007 年 为 278 个 ， 2008 年 为 368 个 ， 2009 年 为 466 个 ，2010 年 为 545 个 ， 登 记 的 研 究 中 大 部 分 为 研 究 者 或 学 术 机 构 发 起 的 临 床 研 究 (investigator-initiatedclini-cal trial， IIT)。 从 总 体 数 量 分 析 ， 除 了 以 药 品 注 册 为 目 的 的 临 床 研 究 之 外 ， 由 研 究 者 发 起 的 各 类 研 究 已 开 始占 有 越 来 越 重 要 的 地 位 。 另 一 方 面 ，

3、由 于 越 来 越 多 的 临 床 单 位 参 与 或 主 导 高 水 平 的 国 际 多 中 心 研 究 ， 如IPASS 研 究 、 INTEREST 研 究 、 EACH 研 究 ， 获 得 国 际 学 术 界 和 同 行 的 高 度 认 可 ， 更 加 激 发 了 国 内 研 究 者开 展 临 床 研 究 的 热 情 ， 从 而 不 断 探 索 和 研 究 更 多 更 好 的 治 疗 方 案 ， 获 得 更 加 充 分 和 科 学 的 研 究 数 据 ， 通 过 循证 医 学 方 法 提 升 临 床 治 疗 水 平 ， 为 患 者 带 来 更 多 临 床 获 益 。目 前 我 国 对

4、研 究 者 发 起 的 临 床 研 究 的 认 识 和 监 管 工 作 刚 刚 起 步 ， 研 究 和 借 鉴 国 外 的 管 理 模 式 是 现 阶 段必 要 的 工 作 。 为 此 ， 本 文 就 欧 美 等 国 家 和 地 区 研 究 者 发 起 研 究 的 相 关 情 况 进 行 概 要 性 介 绍 ， 力 求 为 制 定 和 完善 我 国 的 相 关 法 律 法 规 体 系 ， 提 高 我 国 研 究 者 发 起 研 究 的 管 理 水 平 和 研 究 质 量 发 挥 一 定 作 用 。IIT 是 指 由 研 究 者 申 请 发 起 的 一 个 或 一 系 列 临 床 研 究 。 其

5、 与 制 药 公 司 发 起 的 临 床 研 究 最 大 区 别 在 于 ，IIT 中 制 药 公 司 不 承 担 主 导 角 色 和 申 办 者 职 责 ， 仅 直 接 或 间 接 提 供 试 验 药 、 对 照 药 或 部 分 经 费 。 其 研 究 范 围常 常 是 制 药 企 业 申 办 的 研 究 (industry-sponsoredtrial， IST)未 涉 及 的 领 域 ， 例 如 罕 见 病 研 究 、 诊 断 或 治 疗 手段 比 较 、 上 市 药 物 新 用 途 等 。 研 究 者 发 起 的 临 床 研 究 与 制 药 企 业 发 起 的 临 床 研 究 并 行

6、， 互 为 补 充 ， 才 能 更 好地 推 进 药 物 研 究 的 深 度 和 广 度 ， 更 多 地 获 得 研 究 数 据 ， 为 循 证 医 学 提 供 依 据 。各 国 研 究 者 发 起 的 临 床 研 究 监 管 现 状1.美 国 美 国 FDA 将 临 床 研 究 分 为 新 药 临 床 试 验 (investigational new drug， IND)和 非 注 册 临 床 试 验 (Non-IND)。 IND 试 验 需 在 获 得 FDA 许 可 并 经 机 构 审 查 批 准 后 方 可 开 始 ， 并 在 FDA 的 监 管 下 开 展 ； Non-IND试 验

7、只 需 通 过 机 构 审 查 批 准 ， 即 可 在 研 究 所 在 中 心 监 管 下 开 展 ， 并 不 需 要 另 行 通 知 FDA。 该 体 系 下 ，IIT 也 被 分 为 IND-IIT 和 Non-IND-IIT， IND-IIT 需 递 交 IND 申 请 ； Non-IND-IIT 研 究 的 发 起 和 实 施 不 受IND 法 规 约 束 ， 无 需 向 FDA 申 报 ， 但 需 要 通 过 机 构 审 查 后 进 行 ， 由 大 学 和 医 院 等 学 术 机 构 自 行 管 理 ， 知情 同 意 过 程 符 合 美 国 联 邦 法 规 21 CFR 56 和 5

8、0， 并 且 在 美 国 进 行 的 试 验 需 要 在 Clinical Trials gov 上注 册 。 在 该 模 式 下 ， Non-IND 试 验 得 到 的 数 据 一 般 情 况 下 不 能 用 于 申 报 注 册 。IIT 包 括 上 市 后 说 明 书 内 使 用 的 研 究 、 上 市 后 超 说 明 书 使 用 的 研 究 以 及 新 药 研 究 。 其 中 上 市 后 说 明 书内 使 用 的 研 究 为 Non-IND-IIT； 上 市 后 超 说 明 书 使 用 的 研 究 需 首 先 判 断 是 否 符 合 豁 免 IND， 如 符 合 ， 则不 需 要 递 交

9、 IND 申 请 。 新 药 研 究 即 IND-IIT， 其 申 报 监 管 均 需 按 照 FDA 的 相 关 要 求 进 行 。 对 于 试 验 用药 为 已 上 市 药 品 的 临 床 研 究 ， 豁 免 IND 需 满 足 以 下 所 有 条 件 ： 试 验 不 为 申 请 新 适 应 症 提 供 支 持 或 为 药品 说 明 书 的 重 大 改 动 提 供 依 据 。 试 验 不 为 处 方 药 广 告 中 重 大 改 动 提 供 支 持 。 试 验 不 涉 及 给 药 途 径 、 剂量 、 受 试 人 群 或 者 其 他 显 著 增 加 用 药 风 险 的 因 素 。 试 验 操

10、 作 符 合 21 CFR 50 和 56 部 分 关 于 机 构 审 查委 员 会 和 知 情 同 意 的 条 款 。 试 验 按 照 312 7 规 定 (研 究 性 新 药 的 推 广 与 收 费 ) 执 行 。 以 上 豁 免 条 件 ， ， ， ， 适 用 于 所 有 的 临 床 试 验 ， 而 则 与 试 验 方 案 和 应 用 领 域 直 接 相 关 。 如 在 肿 瘤 领 域 ， 医 生 对说 明 书 上 的 推 荐 使 用 剂 量 进 行 调 整 、 在 没 有 其 他 有 效 替 代 治 疗 方 案 的 情 况 下 使 用 新 的 联 合 用 药 方 案 ， 都 是 临床

11、实 践 中 常 见 的 情 况 。为 更 好 利 用 研 究 数 据 ， 使 更 多 肿 瘤 患 者 能 尽 早 获 益 ， FDA 出 台 了 更 为 详 细 的 专 门 针 对 肿 瘤 领 域 的 豁免 IND 补 充 指 南 。 该 指 南 提 出 ， 拟 开 展 的 “不 用 于 注 册 或 商 业 目 的 、 基 于 文 献 或 者 临 床 经 验 、 研 究 者 和所 在 审 查 机 构 (IRB)认 为 不 会 显 著 地 增 加 受 试 者 风 险 ”的 临 床 试 验 ， 可 由 研 究 者 决 定 是 否 递 交 IND 申 请 ，如 研 究 者 不 能 确 定 ， 可 以

12、 向 FDA 咨 询 ， FDA 认 为 可 豁 免 IND 后 将 通 过 邮 件 通 知 研 究 者 。2.欧 盟 IIT 在 欧 盟 管 理 体 系 中 属 于 “非 商 业 化 ”临 床 研 究 (non-commercialtrial)。 欧 盟 各 国 针 对 临 床 研究 的 管 理 法 规 并 不 因 申 办 人 是 研 究 者 还 或 是 制 药 厂 商 而 有 所 区 别 ， 所 有 干 预 性 研 究(interventional clinical trial)都 必 须 向 所 在 成 员 国 药 政 管 理 部 门 递 交 临 床 研 究 申 请( clinicalt

13、rial application， CTA)； 所 有 临 床 试 验 须 获 得 成 员 国 药 政 管 理 部 门 批 准 和 伦 理 批 件 后 进 行 ， 申 办 者向 药 政 管 理 部 门 报 告 可 疑 非 预 期 严 重 不 良 反 应 (suspectedunexpected serious adverse reaction， SUSAR)， 且须 有 保 险 /赔 偿 措 施 等 。 IIT 中 制 药 厂 商 不 承 担 申 办 者 职 责 ， 但 会 根 据 研 究 申 办 者 的 申 请 信 提 供 试 验 用 药 ，并 在 研 究 结 果 发 表 前 参 与 结 果

14、 的 审 阅 。欧 盟 的 管 理 方 式 优 势 是 能 够 使 所 有 研 究 保 持 较 高 的 水 准 和 质 量 ， 不 足 是 申 报 手 续 繁 琐 ， 监 察 稽 查 要 求严 格 ， 给 发 起 学 术 研 究 的 研 究 者 造 成 了 很 大 负 担 。 因 此 ， 2005 年 欧 盟 出 台 的 指 令 2005/28/EC 提 出 ， 成 员国 “应 考 虑 到 学 术 型 研 究 的 特 殊 性 ”， 对 于 由 研 究 者 发 起 、 一 定 条 件 下 进 行 的 非 商 业 化 研 究 ， GCP 的 某些 细 则 可 以 简 化 或 参 考 其 他 等 同

15、 的 方 法 。 同 年 ， 欧 盟 出 台 了 针 对 非 商 业 性 研 究 的 “具 体 办 法 ”指 南 草 案 。该 草 案 提 出 了 一 些 关 于 GCP 细 节 应 用 的 具 体 细 节 ： 在 符 合 特 定 标 准 的 情 况 下 ， 申 办 者 可 以 向 所 在 国 药 品 管理 部 门 递 交 “简 化 临 床 试 验 申 请 (simplifiedinvestigational product dossier， IMPD)”。 这 些 特 定 标 准 包 括 ： 申 办 者 是 大 学 、 医 院 、 公 共 科 学 机 构 、 非 盈 利 学 会 组 织 、

16、病 患 者 组 织 ， 或 者 是 研 究 者 个 人 。 试 验 数据 属 于 符 合 第 一 条 中 的 研 究 者 (申 办 者 是 大 学 、 医 院 、 公 共 科 学 机 构 、 非 盈 利 学 会 组 织 、 病 患 者 组 织 ， 或 者是 研 究 者 个 人 )所 有 。 申 办 者 不 得 允 许 第 三 方 其 将 试 验 数 据 用 于 注 册 或 者 其 他 商 业 目 的 。 试 验 设 计 、实 施 、 存 档 和 报 告 由 申 办 者 负 责 。 该 类 临 床 研 究 不 作 为 某 种 药 品 上 市 许 可 申 请 的 材 料 一 部 分 。 另 外 ，

17、 制药 企 业 向 研 究 提 供 的 具 体 支 持 须 告 知 伦 理 委 员 会 和 成 员 国 药 品 管 理 部 门 。 然 而 ， 这 部 “具 体 办 法 ”在 欧盟 各 成 员 国 并 未 得 到 实 施 ， 其 中 最 大 的 争 议 是 ， 该 指 南 不 建 议 研 究 者 发 起 的 临 床 研 究 数 据 用 于 注 册 。3.其 他 国 家 其 他 国 家 的 监 管 模 式 或 与 美 国 类 似 ， 或 与 欧 盟 类 似 ， 或 介 于 二 者 之 间 。 如 日 本 的 IIT 管 理 根 据 临 床研 究 所 得 数 据 是 否 用 于 新 药 注 册 ，

18、 将 临 床 试 验 分 为 注 册 试 验 和 非 注 册 试 验 分 类 管 理 ； 英 国 虽 然 是 欧 盟 国 家 ，但 在 将 欧 盟 管 理 法 规 纳 入 本 国 法 规 时 ， 采 用 了 更 灵 活 性 的 办 法 ， 实 现 了 一 定 程 度 的 分 层 管 理 ； 澳 大 利 亚 对 于IIT 的 管 理 则 采 用 了 折 中 的 模 式 ， 研 究 者 先 向 伦 理 委 员 会 递 交 申 请 ， 由 机 构 审 评 委 员 会 审 核 后 再 决 定 该 试验 是 否 向 药 政 管 理 部 门 递 交 临 床 试 验 申 请 。4.国 内 IIT 管 理 现

19、 状目 前 国 内 暂 无 明 确 针 对 IIT 的 相 关 法 规 ， 但 基 本 管 理 模 式 与 美 国 类 似 ， 即 对 于 新 药 临 床 研 究 以 及 药物 上 市 后 扩 大 适 应 症 等 可 能 增 加 受 试 者 风 险 的 研 究 ， 无 论 发 起 者 是 制 药 企 业 还 是 研 究 者 或 学 术 机 构 ， 均 应 向国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 总 局 递 交 新 药 试 验 申 请 ， 批 准 后 在 CFDA 的 监 督 下 实 行 并 定 期 提 交 相 关 研 究 资 料 。其 他 不 增 加 受 试 者 用 药 风 险 、 或 用

20、药 风 险 已 有 文 献 或 临 床 实 践 支 持 的 IIT， 可 以 通 过 研 究 者 所 在 机 构 学 术专 业 委 员 会 和 伦 理 委 员 会 审 评 批 准 后 ， 并 在 上 述 机 构 的 监 管 下 进 行 。国 内 一 些 机 构 对 于 IIT 的 申 请 流 程 及 监 管 也 有 详 细 规 定 ， 如 中 国 医 学 科 学 院 血 液 学 研 究 所 血 液 病 医院 制 定 了 研 究 者 发 起 的 临 床 研 究 暂 行 管 理 办 法 ， 中 山 大 学 肿 瘤 防 治 中 心 制 定 了 研 究 者 发 起 的 临 床 试验 运 行 管 理 制

21、 度 和 流 程 等 。 以 上 管 理 办 法 或 管 理 制 度 和 流 程 均 以 GCP 规 范 为 基 础 ， 内 容 涉 及申 请 流 程 、 数 据 管 理 、 是 否 接 受 制 药 企 业 资 助 等 多 个 方 面 ， 以 保 证 研 究 的 科 学 性 和 受 试 者 的 权 益 。对 于 IIT 数 据 的 使 用 ， CFDA 颁 布 的 已 上 市 抗 肿 瘤 药 物 增 加 新 适 应 症 技 术 指 导 原 则 中 指 出 ， 高质 量 的 IIT 结 果 也 可 以 作 为 支 持 批 准 增 加 新 适 应 症 的 重 要 参 考 ， 但 须 满 足 以 下

22、 要 求 ： 临 床 研 究 机 构 应 具 有国 家 有 关 GCP 法 规 要 求 的 相 应 资 质 并 有 丰 富 的 临 床 研 究 经 验 ； 主 要 研 究 者 (principalinvestigator， PI)也应 具 有 国 家 有 关 GCP 法 规 要 求 的 相 应 资 质 和 丰 富 的 临 床 研 究 经 验 ， 并 在 同 行 评 议 中 获 得 较 高 学 术 地 位 ； 提供 的 资 料 应 包 括 伦 理 委 员 会 批 件 、 详 细 的 方 案 、 研 究 数 据 (例 如 ： 病 例 记 录 表 ， CRF)、 临 床 研 究 报 告 和 统计 分

23、 析 报 告 ； 该 研 究 应 有 严 格 、 规 范 的 质 量 管 理 体 系 ， 监 查 、 稽 查 程 序 和 记 录 。 EACH 研 究 结 果 支 持 奥沙 利 铂 上 市 后 研 究 用 于 肝 癌 适 应 症 的 申 请 就 是 一 个 成 功 的 案 例 。5.小 结IIT 是 药 物 全 生 命 周 期 中 的 重 要 研 究 内 容 ， 也 是 促 进 对 药 物 和 治 疗 方 法 新 认 识 的 重 要 手 段 之 一 。 对 于此 类 研 究 的 管 理 法 规 既 要 确 保 研 究 的 科 学 性 和 受 试 者 的 利 益 不 受 侵 害 ， 又 要 具

24、备 一 定 的 灵 活 性 ， 从 而 充 分 调动 研 究 者 的 积 极 性 ， 开 展 高 质 量 、 高 水 平 的 临 床 研 究 ， 从 而 转 化 科 研 学 术 成 果 进 一 步 促 进 药 物 研 发 。 目 前 各国 针 对 IIT 的 管 理 法 规 和 模 式 有 很 大 差 异 ， 但 总 体 呈 现 出 依 据 研 究 对 受 试 者 的 风 险 大 小 进 行 分 类 、 或 按 照药 品 上 市 许 可 和 已 有 医 疗 实 践 状 况 进 行 风 险 分 层 管 理 的 趋 势 ， 兼 顾 科 学 和 伦 理 ， 平 衡 促 进 和 监 管 。值 得 借

25、鉴 的 是 ， 各 国 的 临 床 研 究 协 作 组 等 学 术 机 构 也 在 IIT 的 监 管 中 发 挥 了 重 要 作 用 ， 以 美 国 、 欧洲 为 例 ， 各 个 协 作 组 本 身 设 有 临 床 研 究 监 管 体 系 ， 不 仅 保 证 了 临 床 研 究 的 质 量 ， 还 为 研 究 者 提 供 研 究 申 报 相关 的 法 律 法 规 咨 询 ， 成 为 IIT 监 管 体 系 不 可 缺 少 的 一 部 分 。目 前 各 国 对 IIT 日 益 重 视 ， 但 由 于 IIT 的 特 殊 性 ， 如 发 起 者 研 究 水 平 的 差 异 ， 各 研 究 中 心 审 核 力 度和 能 力 的 不 同 ， 研 究 数 据 的 质 量 保 证 和 管 理 能 力 的 差 异 等 问 题 ， 为 其 监 管 带 来 了 一 定 困 难 ， 需 要 我 国 充 分 考虑 我 国 实 际 情 况 的 基 础 上 ， 借 鉴 已 有 经 验 ， 建 立 符 合 我 国 现 阶 段 实 际 情 况 的 管 理 体 系 。本 文 来 自 中 国 新 药 杂 志 2014 年 第 23 卷 第 4 期