1、浅析HIT：心外科术后隐性杀手,华中科技大学附属协和医院心血管外科 史嘉玮 2012年6月,我们的监护室,患儿男性，1岁8月，体重9kg 诊断：复杂先心病，室间隔缺损型肺动脉闭锁、动脉导管未闭停机后低心排，经手术切口行右房-主动脉ECMO辅助，延迟关胸。第13d脱离ECMO，辅助290hICU内输注血制品、腹膜透析、抗感染、强心、利尿、营养支持，第41天转出第62天出院。,HIT释义,英译汉vt.& vi. 打，打击； 碰撞 vt. 击（球）；（在精神上）打击（某人）； 猜中； 迎合 n. 打，打击； 碰撞；（演出等）成功； 批评，讽刺 vi. （风暴、疾病等）袭击； 抨击；（偶然）碰上；（突
2、然）想到（与 on，upon 连用）,Heparin-Induced Thrombocytopenia 肝素诱导血小板减少症肝素抗凝治疗过程中，血小板计数较基础值下降50%或绝对值低于 150109/L，停用肝素后血小板计数恢复正常,专业术语,肝素诱导血小板减少症,多见于肝素治疗第5-14天，血小板计数相对值下降50或绝对值降至50-80109/L，停药后4-14天恢复正常。主要危害并非出血，而是血栓栓塞。若合并血栓形成，称作肝素诱导血小板减少症伴血栓形成（heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis，HITT），可致深静脉血栓形成、肺栓塞、肢
3、体坏疽、急性心梗、脑卒中等致命性并发症。与免疫相关药物副反应，产生针对血小板因子（PF）-4和肝素复合物的抗体，可视作医源性损害之一。,U.S. Estimated Causes of Accidental Deaths, 1000,40,000,90,000,Deaths per year,Medical errors percent,流行病学,既往认为罕见，容易被忽视，确诊有难度，但实际发生率并非很低，除停用肝素外尚无特异性治疗。国内暂无流行病学调查，国外最早1970年报道， 1990年后呈上升趋势。肝素治疗人群HIT发病率0.5-5%，病死率可达30%。美国每年约1200万人（1/3住院
4、患者）因心血管手术；动静脉留置管、SwanGanz导管、PCI或IABP或ECMO；防治深静脉血栓、肺栓塞、急性冠脉综合症等行肝素治疗，约36万人罹患HIT，12万人伴血栓症，3.6万人死亡。,N Engl J Med 1995;332:1330-5,Blood 2005;111(20):2671-83,流行病学,实际发生率应用牛肝素猪肝素应用普通肝素低分子量肝素磺达肝癸钠（fondaparinux）静脉注射皮下注射外科内科产科使用剂量大且长者更多见（第5d始，第10-14d为高峰）病重（如败血症）、高龄患者多见黑人白人，女性男性,Annu Rev Med 2010;61:77-90,普通肝素
5、 UFH,1916年Mclean首先从肝脏发现而得名。人或动物体内一种天然抗凝物质，由肝、肺、肠粘膜、网状内皮系统等肥大细胞分泌。主要从牛肺（肝素钙）或猪小肠黏膜（肝素钠）提取。异质性物质，平均相对分子质量约15,000。 由氨基葡聚糖、葡萄糖醛酸、硫酸等聚合的酸性黏多糖。体内最强的有机酸，带较强负电荷。当静脉或动脉血栓形成时需迅速抗凝，仍是首选。,普通肝素 UFH,主要通过与抗凝血酶AT结合，形成AT-肝素复合物，加强AT反应1000倍，抑制FaFa（共同通路），抑制aaa（内源途径）。由于全身抗凝起效迅速、容易被鱼精蛋白拮抗、ACT监测方便、ACT延长与肝素剂量呈线性关系等，故UFH适合心
6、脏外科体外循环。ACT、APTT及TT是监测肝素效果主要指标。主要副作用自发性出血、血小板减少。,低分子量肝素LWMH,提取UFH小分子部分，平均分子质量约5,000。很少与血小板结合，对因子a抑制比对a强3-5倍，生物利用度达100，皮下注射t1/2长达4-7h，故副作用较UFH小。WHO 规定LMWH抗a/抗a活性比值2.5。由于抑制凝血酶活性不如UFH、难以监测、不能鱼精蛋白拮抗等，故LWMH不适合体外循环。,HIT发病机制,凝血级联反应,肝素作用机制,Eur Heart J 1998; Suppl 19:8,N Engl J Med 1996; 334:724,HIT发病机制,血小板活
7、化脱颗粒，PF-4被释放入血与肝素结合，构象改变形成抗原，以T细胞依赖方式诱导抗PF-4 /肝素抗体（又称HIT抗体）（80为IgG）。PF-4 /肝素-抗体免疫复合物与邻近血小板FcIIa受体结合，导致更多血小板活化、聚集，更多PF-4和促凝促炎微颗粒（如血清素、组胺、血小板生长因子及Ca2+）释放，凝血酶大量产生。此过程周而复始，一方面使血小板数量急剧下降，另方面导致矛盾性血栓形成。PF-4 /肝素-抗体免疫复合物还损伤、活化内皮细胞，并作用单核细胞，释放组织因子，增加血栓形成风险。PF-4本身减弱肝素抗凝作用致高凝。,Ann Thorac Surg 2003;76:2121-31,HIT
8、发病机制,血小板减少原因：活化血小板寿命缩短；血小板聚集形成血栓时被消耗；聚集血小板结合内皮细胞、白细胞后被清除。 心脏手术后25-51HIT抗体，只有1-2%临床HIT（血小板减少合并或不合并血栓形成），再次手术和心脏移植发生率提高。发病与高浓度PF-4高滴度IgG、血小板Fc受体密度和多型性增高等相关。非免疫可诱发免疫反应，HIT抗体活动期达50 天，抗原存在期达85 天。,HIT临床特点,血清HIT抗体阳性者分型 隐性HIT：产生HIT抗体，但无血小板减少症。 HIT：产生HIT抗体，同时伴有血小板减少症。 HITT：产生HIT 抗体，同时伴有血小板减少症和血栓栓塞症，即HITT。,HI
9、T临床特点,临床分为两型型最常见，非免疫介导，主要在初次UFH后1-3天，由大剂量肝素引起血小板、纤维蛋白原结合，表现为血小板计数一过性轻微减少。可自行恢复（3天内），预后较好。型属于自身免疫反应，多发生在肝素治疗后5-14天，表现为明显血小板减少（100109/L），持续时间较长，可引起四肢血管闭塞或动静脉血栓栓塞，预后较差。,血小板计数进行性下降往往首发症状， 常见于应用肝素5天后，停药 5-7天以上恢复正常。,动脉栓塞常见于脑、外周动脉或留置导管，导致卒中、四肢或器官缺血和梗死。静脉血栓形成更常见，多见下肢深静脉、肺动脉，可因坏疽截肢。,10-20肝素注射部位痛性红斑、硬结或皮肤坏死。2
10、-3HIT出血性肾上腺坏死。,HIT临床特点,特殊类型速发型指近期肝素接触史并HIT抗体阳性者（约25），再次肝素治疗后24h内（甚至数小时数分钟），血小板计数急剧下降。可在UFH静脉注射2-30min或皮下注射2h后，发热寒战、低血压和/或心动过速、肺高压、头痛、腹泻等急性全身反应。迟发型指停用肝素后数天或3周以上，血小板计数中度下降。患者可能已出院，因为血栓症返院。自发型指临床症状和血清学均提示，但无明显肝素接触史。,疑诊症状 轻至中度血小板减少，通常合并血栓形成 肾上腺出血性坏死（2-3） 华法林诱导静脉栓塞性下肢坏疽 静脉注射肝素5-30min后发热、寒战、潮红、 一过性健忘等 肝素注
11、射部位皮损（10-20） 既往3月内肝素治疗者出现血小板计数迅速下降 肝素治疗5天出现血小板计数下降50%，即使 绝对值150 x 109/L,HIT实验室检查,血小板计数监测（先测基础血小板计数，应用肝素24 h内测1次；若30min内急性全身反应或呼吸循环神经等症状，测血小板计数与基础值比较；UFH 期间隔日测1次直至停用；预防剂量UFH、LMWH、由UFH换LMWH、UFH冲洗留置管时，每2-3d测1次）功能性测试： 肝素诱导血小板聚集试验（heparin-induced platelet aggregation, HIPA）较简单，敏感性特异性均不足 ； 5- 羟色胺释放试验（sero
12、tonin release assay, SRA）敏感度90-98%特异度达95%，被视为“金标准”。免疫学检测：ELISA和PaGIA法检测HIT抗体IgG IgA IgM，敏感度97-100特异度74-86，对心脏手术者阴性预测率95。,Mayo Clin Proc 2005;80:988-90.,Eur J Cardiothorac Surg 2005;27:138-49.,HIT诊断,接受肝素治疗时，血小板150109/L，可加口服华法林，但首剂不加量。同时满足以下条件方可停DTI单用VKA：血小板计数恢复正常并达平台期；INR达标后48 h；DTI等与华法林重叠最少5 d。总抗凝时间
13、最少2-3月。,HIT治疗,对重症HITT者血浆置换去除血循环免疫复合物（PF-4 /肝素-抗体）、HIT抗体及血小板促聚集凝血因子，很快停止血栓形成；立即发挥作用，代偿应用非肝素抗凝药物起效时间；血小板可很快恢复正常。,HIT预防,倾向选择猪源性而非牛源性肝素。倾向选择LMWH而非UFH。尽早开始口服抗凝药物，减少肝素应用时间。尽可能减少留置导管肝素冲洗。密切监测血小板计数，尤其肝素治疗10000IU/d或超过5天。HIT敏感抗体检测阴性后短暂使用肝素，复发HIT危险性较小。,HIT在心脏手术的处理,术前确诊或高度怀疑者应用肝素联合抗血小板药物，如阿斯匹林、PGI2；应用非肝素抗凝药物替代，
14、如达那肝素重组水蛭素、阿加曲班；术前应用纤维蛋白原降解药物，如蛇毒蛋白酶。急性HIT心脏手术时使用非肝素抗凝药物有报道，但缺乏大样本、前瞻、随机、对照研究，结论不肯定，抗凝效果监测困难，无有效拮抗剂。HIT抗体转阴后非肝素抗凝药物致出血并发症远大于再次使用肝素致HIT风险。因此，建议体外循环术中肝素抗凝，术毕鱼精蛋白拮抗，术前、术后可考虑非肝素抗凝药物。,心脏移植防治HIT,需明确心脏移植受者有无HIT抗体。应用UFH仅限于手术过程，不建议LMWH，因t1/2更长，且不能被鱼精蛋白完全中和。有HIT病史者若血小板计数恢复但HIT抗体存在，可在术前、术后选用非肝素抗凝药物。肝功异常而肾功正常，可
15、选来匹卢定、达那肝素或磺达肝癸钠；肾功异常而肝功正常，可选常规剂量阿加曲班或减量来匹卢定；肝肾功能异常，应用减量阿加曲班或比伐卢定（a 类推荐C 级证据）。,第9届ACCP指南：,肝素使用人群中，临床HIT风险1%者，用药第4-14天常规每2-3天血小板计数（2C）或直接停药；临床HIT风险1%者，不予监测血小板计数（2C）。肾功能正常HIT患者，推荐阿加曲班、来匹卢定、达那肝素（2C）；HITT合并肾功能异常者，推荐阿加曲班（2C）；急性或亚急性HIT患者急诊心脏手术时，推荐比伐卢定（2C）。急性HIT患者非急诊心脏手术时，推荐延迟手术至临床症状缓解、HIT抗体转阴（2C）。HIT抗体转阴后再行心脏手术时，推荐短期应用肝素而不是非肝素抗凝药物（2C）。急性或亚急性HIT患者急诊PCI时，推荐比伐卢定（2B）、阿加曲班（2C）。急性或亚急性HIT患者CRRT时，推荐阿加曲班、达那肝素（2C）。有HIT病史者CRRT时，推荐局部应用枸橼酸（2C）。急性或亚急性HIT妊娠患者，推荐达那肝素（2C）。HIT急性血栓形成且肾功能正常，推荐静脉磺达肝癸钠直至口服VKA（2C）。,CHEST 2012; 141:e495Se530S,感谢聆听！,
