1、EGFR突变阳性NSCLC患者，TKI如何联合其他治疗同步or序贯or交替？EGFR-TKI一线治疗,仅供医疗专业人士参考374,221.022 2015.3.12-2016.3.12,八项随机研究奠定了TKI在EGFR基因突变阳性患者中一线治疗的地位,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASC
2、O 2012,对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗,对于EGFR基因突变阳性患者,对于明确的EGFR基因突变阳性患者，TKI是唯一首选的标准治疗,一线化疗期间检测出EGFR突变阳性应终止或完成化疗后换EGFR-TKI ; 或在现有化疗的基础上加EGFR-TKI,EGFR突变在一线化疗中发现，在TKI为基石治疗的同时，是否可以与其他治疗联合？,EGFR-TKI 联合 化疗,TRIBUTE,吉非替尼联合同步化疗,厄洛替尼联合同步化疗,在非选择性人群中，化疗与TKI同步联合,在非选择性人群中，化疗与TKI同步联合未有额外获益,Giaccone G, et al. JCO 2
3、004; Herbst RS, et al. JCO 2004Gatzemeier U et al. JCO 2007; Herbst et al. JCO 2005,在选择性人群(不吸烟/轻度既往吸烟)中，化疗与TKI同步联合后序贯,主要终点: PFS次要终点: EGFR突变/野生型患者的RR、PFS和OS,CALGB 30406: 研究设计,P. A. Janne et al. JCO 2012 ; 30: 2063-69,研究结果: 整体人群的PFS和OS,对于不吸烟/轻度既往吸烟的晚期肺腺癌患者，厄洛替尼单药治疗或与卡铂+紫杉醇联合治疗6个周期后序贯厄洛替尼方案的疗效相近，但前者毒性更
4、小,P. A. Janne et al. JCO 2012 ; 30: 2063-69,研究结果: 不同EGFR突变状态的PFS和OS,E组,ECP组,最有可能从厄洛替尼或厄洛替尼联合卡铂/紫杉醇中获益的人群为EGFR突变的患者,P. A. Janne et al. JCO 2012 ; 30: 2063-69,HR, 0.33; 95% CI, 0.20 to 0.54Log-rank p.001,CALGB 30406 研究结论,对于不吸烟/轻度既往吸烟的晚期肺腺癌患者，厄洛替尼单药治疗或与卡铂+紫杉醇联合治疗6个周期后序贯厄洛替尼方案的疗效相近，但前者毒性更小。最有可能从厄洛替尼或厄洛替
5、尼联合卡铂/紫杉醇中获益的人群为EGFR突变的患者厄洛替尼的耐受性好于厄洛替尼联合卡铂/紫杉醇,P. A. Janne et al. JCO 2012 ; 30: 2063-69,在突变阳性患者中，化疗与TKI序贯or交替,Wu YL, et al. Lancet Oncol 2013; 14: 777-86,FASTACT-2: 不同EGFR状态亚组的PFS和OS,EGFR突变阳性亚组,EGFR突变阴性亚组,基于FASTACT-II研究结果，非选择性晚期NSCLC患者可以从一线化疗/EGFT-TKI交替治疗模式获益; 但亚组分析显示，该获益仅来源于EGFR突变患者！,Wu YL, et al
6、. Lancet Oncol 2013; 14: 777-86,在突变阳性患者中，化疗与TKI序贯or交替,主要终点: PFS (独立审查委员会评估)次要终点: 亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展、安全性、QOL,FAST ACT-II留给我们的思考,Wu YL, et al. Lancet Oncol 2013; 14: 777-86,TKI单药,在突变阳性患者中，化疗与TKI序贯or交替培美曲塞+吉非替尼维持对照吉非替尼单药治疗NSCLC晚期一线随机对照III期临床研究,James Y.et al 2013WCLC MO06 .04,ITT及EGFR
7、不同状态人群的PFS,James Y.et al 2013WCLC MO06 .04,在全组人群和EGFR突变人群中，化疗联合吉非替尼维持组与吉非替尼单药组疗效相似，无统计学差异。EGFR野生型亚组联合组优于单药组。,治疗相关的安全性分析,James Y.et al 2013WCLC MO06 .04,安全性分析显示: 化疗联合吉非替尼组血液学毒性明显高于吉非替尼单药组，尤其是中性粒细下降方面差异显著，在神经毒性方面也显著高于吉非替尼单药治疗。,研究结论,James Y.et al 2013WCLC MO06 .04,对于明确EGFR基因突变阳性的患者，TKI单药治疗效果与化疗后TKI维持相当
8、，但副作用更小，成本效益比更高。,在突变阳性患者中，化疗与TKI同期vs.序贯吉非替尼和化疗一线治疗EGFR突变敏感NSCLC的II期随机研究(NEJ005/TCOG0902) 研究设计,Oizumi S, et al. 2014 ASCO Abstract 8016.,主要终点: PFS次要终点: OS，ORR，安全性分层因素: 性别; 临床分期,NEJ005 研究结果,PFS 和 OS,肿瘤变化瀑布图,同期方案在PFS、OS及缓解率方面可能更具优势 (仍待进一步评估)同期方案已经选择作为吉非替尼单药的对照用于NEJ009研究,Oizumi S, et al. 2014 ASCO Abstr
9、act 8016.,NEJ009: 研究设计,Inoue A, et al. 2014 ASCO Abstract TPS8131.,NEJ005 研究结论,对于初治EGFR基因突变阳性患者 ，TKI单药或以TKI为基础的同步联合化疗，相比化疗后的TKI维持或序贯治疗可能是更好的选择,EGFR-TKI 联合 抗血管生成治疗,厄洛替尼+贝伐珠单抗 vs. 厄洛替尼单药一线治疗晚期EGFR突变阳性非鳞NSCLC,Kato T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,JO25567 研究结果,Kato T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,中
10、位缓解持续时间: EB组13.3个月 vs. E组9.3个月,Kato T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,JO25567 研究结论,JO25567是首个研究厄洛替尼+贝伐珠单抗一线治疗EGFR阳性NSCLC患者的前瞻性随机研究在厄洛替尼治疗中增加贝伐珠单抗可显著延长中位PFS至16.0个月 (vs. 厄洛替尼单用9.7个月)联合用药组的ORR为69%，DCR为99%未发现新的安全性问题增加贝伐珠单抗治疗并未显著影响QoLOS数据仍未成熟,Kato T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,EGFR-TKI 联合 免疫治疗,Nivo
11、lumab联合厄洛替尼治疗EGFR突变NSCLC的安全性和有效性,21例可评估，4例ORR (19%)9例 SD(43%)20例厄洛替尼获得性耐药病例中3例PR，1例未接受过厄洛替尼的患者在数据截止时几乎达到CR,既往未化疗的IIIB或IV期NSCLC非鳞癌，EGFR突变型,主要终点: 安全性与耐受性次要终点: ORR, 24周PFS率,Nivolumab 3mg/kg iv q2w+厄洛替尼150mg/d,Nivolumab联合厄洛替尼可为TKI耐药EGFR突变型晚期NSCLC患者带来持久的临床获益且安全性良好Nivolumab联合厄洛替尼治疗有可能作为EGFR突变NSCLC的一线治疗,Ri
12、zvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8022.,EGFR-TKI 联合 其它驱动基因靶向治疗,总结,EGFR-TKI是EGFR基因突变阳性患者的治疗基石。目前TKI是突变阳性患者一线推荐的唯一治疗选择。对于突变阳性患者，以TKI为基础联合其他治疗，是目前的探索方向。TKI单药或以TKI为基础的同步联合化疗，相比化疗后的TKI维持或序贯治疗可能是更好的选择TKI联合抗血管生成治疗可能给患者带来更多获益，但目前价格昂贵TKI联合其它驱动基因靶向治疗可能给患者带来更多获益，但仍待进一步评估,讨 论,您认为哪些患者能够从TKI与化疗的联合治疗中得到获益？ 对于EGFR突
13、变阳性NSCLC患者TKI应与化疗如何合理组合？同步？序贯？交叉？或者其他？ 对于EGFR突变阳性NSCLC患者，一线化疗期间检测出EGFR突变阳性，您会采取哪种治疗方案？终止或完成化疗后换EGFR-TKI ？或在现有化疗的基础上加EGFR-TKI？为什么？对于EGFR Del19突变与L858R突变的EGFR突变阳性患者您认为是否应该用不同的TKI和化疗组合的治疗方案去治疗？,易瑞沙简明处方资料 适应症 本品单药适用于表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR TK）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞（NSCLC）患者的一线治疗（见注意事项 ）本品单药适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期
14、或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。 用法用量 本品推荐剂量为250mg（1片），一日1次，口服，空腹或与食物同服。如果漏服本品一次，应在患者记起后尽快服用。如果距离下次服药时间不足12小时，则患者不应再服用漏服的药物。患者不可为了弥补漏服的剂量而服用加倍剂量（一次服用两倍剂量）。 如有吞咽困难，可将片剂分散于半杯饮用水中（非碳酸饮料），无需压碎，搅拌至完全分散（约需15分钟），即刻饮下药液，以半杯水冲洗杯子，饮下洗液；也可以通过鼻-胃管给予该药液。无需因下述情况不同调整给药剂量：年龄、体重、性别、种族、肾功能、因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。 剂量调整：当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良
15、反应时，可通过短期暂停治疗（最多14天）解决，随后恢复每天250mg的剂量（见不良反应）。 不良反应 最常见（发生率20%以上）的药物不良反应（ADRs）为腹泻和皮肤反应（包括皮疹，痤疮，皮肤干燥和瘙痒），一般见于服药后的第一个月内，通常是可逆性的。大约10%的患者出现严重的药物不良反应（CTC标准3或4级）。因ADR停止治疗的患者有约3%。详见产品说明书。 禁忌 己知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者。 注意事项 当考虑本品用于晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗时，推荐对所有患者的肿瘤组织进行EGFR突变检测。在评价患者的突变状态时，需要选择经过良好验证的可靠的方法，以尽量减少
16、假阴性或假阳性结果的可能。本品临床试验（IPASS）中使用DS EGFR29突变检测试剂盒检测。（详见说明书临床试验） 。 非吸烟、组织学类型为腺癌、女性或亚裔更可能从本品的治疗中获益。这些临床特点也和较高的肿瘤EGFR突变阳性率有关。 观察到接受本品治疗的患者发生间质性肺病，可急性发作，有死亡病例报告（见不良反应）。如果患者呼吸道症状恶化，如呼吸困难，咳嗽，发热，应中断本品治疗，立即进行检查。当证实有间质性肺病时，应停止使用本品，并对患者进行相应的治疗。 已观察到肝功能检查异常（包括丙氨酸转氨酶升高，天冬氨酸转氨酶升高，胆红素升高）(见不良反应), 偶见有表现为肝炎。已有肝衰竭的个例报告，其
17、中某些是致死性病例。因此，建议定期检查肝功能。肝转氨酶轻中度升高的患者应慎用本品。如果肝转氨酶升高加重，应考虑停药。 已报道在服用华法林的一些患者中出现INR (International Normalised Ratio, 国际标准化比率)升高及/或出血事件(见不良反应)。服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变。能显著而持续升高胃pH的药物，可能降低吉非替尼的平均血浆浓度从而可能降低吉非替尼疗效（见药物相互作用）。,如向阿斯利康中国报告不良事件，请通过以下方式沟通邮件：China.AZDrugS 或免费热线：400 820 8116 或直线电话：021-5838 5073非工作时间紧急联系电话：021-58385073”,谢 谢 !,
