1、血管性痴呆诊断和治疗 Vascular dementia：diagnosis and treatment,田金洲医学博士(中国)/理学博士(英国)/博士后(英国)J北京中医药大学东直门医院,痴呆(Dementia)是一种以认知功能缺损为核心症状的获得性临床综合征，其认知损害的程度足以影响日常生活、社交或职业功能或与个人以前相比有显著下降。,DSM-痴呆标准包容性最大, ICD-10则最小。 在大量老年人中，13.7%被DSM-IV标准鉴定为痴呆，3.4%被ICD-10标准鉴定为痴呆。,Erkinjuntti et al. 1997.,American Psychiatric Associati
2、on. 1994.,什么是痴呆？,1 概述,痴呆的原因,血管性痴呆人民卫生出版社2003；PP59,发达国家和发展中国家痴呆发生比例,中国是痴呆患病人数最多且增长速度最快的国家,我国痴呆患病率将以336%比例增长，到本世纪中叶，我国老年人口将增加到4亿，痴呆患者也将超过2000万。据ADI预测，到2040年，中国及其西太平洋邻国将有相当于西欧34倍以上的痴呆患者。,亚洲国家痴呆患病率,ADI预测2040年我国痴呆患病率将以336%比例增长，中国的痴呆病人数将等于世界发达国家痴呆数的总和（超过2000万），占世界痴呆人数的1/4。,目前世界上痴呆人数最大的7个国家是：中国(700万)、欧盟(50
3、0万)、美国(290万)、印度(150万)、日本(110万)、俄罗斯(110万)和印度尼西亚(100万)。,Tian J. Dementia in an Asian Context in Cambridge Handbook on Age and Ageing, Cambridge University Press 2005;PP261273. Zhang ZX et al., Dementia Subtypes in China. Arch Neurol. 2005;62:447-453,血管性痴呆(Vascular dementia, VaD)：凡与血管性因素有关的痴呆，统称为血管性痴呆，
4、即由于脑血管疾病和心血管病变的原因，因缺血性脑组织缺氧和出血性脑损害所导致的认知丧失较个人以前有显著性下降，足以影响日常生活或工作能力。,什么是血管性痴呆？,血管性痴呆人民卫生出版社2003；PP59,卒中后血管性痴呆 25%-41% 卒中存活者3个月内发生血管性痴呆,心源性血管性痴呆 40%接受冠状动脉旁路移植术(CABG)的患者5年后有血管性认知损害 26% 住院和接受治疗的充血性心力衰竭 (CHF) 有血管性认知损害,2 危险因素,人数百分比,100%,19.3%,71%,9.7%,64.3%,27.2%,8.4%,Journal of Neurology Neurosurgery an
5、d Psychiatry 2004,4 Died18 Lost,5 Died5 Lost,9.7%,59.0%,31.3%,卒中后一年仍有68.7%的患者存在认知障碍,卒中后认知功能损害发生率明显增高,有或无卒中史的老年人中，痴呆的发生率（%）,Dement Geriatr Cogn Disord. 2007.,卒中使痴呆的发生提早了10年/7930例61岁以上人,有卒中史-痴呆,无卒中史-痴呆,腔隙性脑梗死,1-2个腔隙性梗死灶即可使痴呆风险增加20倍,JAMA. 1997 Mar 12;277(10):813-817,痴呆,OR 20.7,(OR 20.7, 95% CI 1.5-288.
6、0),JAMANun研究,短暂性脑缺血发作(TIA),44%的TIA患者弥散加权成像(DWI)在早期可显示梗死灶,Neurology. 2004 Feb 10;62(3):376-80; 中国全科医学. 2001: 4(3): 185-186,Neurology,国内研究,TIA患者智能障碍的发生率为23%TIA患者记忆障碍的发生率为54%,3 病理特征,MCA易损斑块(狭窄)致脑梗塞,栓塞低血流动力学,这是大脑中动脉（MCA）重度狭窄的影像，临床表现为反复发作的右侧肢体的瘫痪加语言功能障碍 。从影像学检查可以看到有一些散发病灶，在穿支动脉也有高信号改变，这同样提示有栓塞和低血流动力学改变。有
7、这样影像学表现的病人也需要高度重视其血管性认知功能损害。,脑出血,腔隙状态,腔隙性梗死和白质疏松,白质损伤,白质疏松 (Leukoaraiosis),1,2,3,Fazekas评分,在卒中的临床诊治中，我们常常需要借助CT、核磁等影像学检查方法，那么哪些影像学表现是我们需要高度重视其认知功能的呢？白质疏松与血管性痴呆的关系非常密切。这是磁共振成像上，用Fazekas评分来描述白质疏松的程度，1分为轻度，2分为中度，3分为重度。对白质疏松的病人，我们就要高度警惕他们可能有血管性痴呆。,脑动脉粥样硬化,卒中引起认知损害的多重机制,盲人摸象？,4 发病机理,脑血管与神经元,营养供应,唇亡齿寒,Chi
8、n J Stroke. 006;1(10),幕上大血管闭塞时丢失的神经结构,卒中引起认知损害的可能机制,卒中,缺血缺氧,兴奋性神经毒作用,氧自由基损伤,细胞凋亡,脑组织损伤,坏死、软化,慢性缺血致白质损伤,认知障碍,卒中患者认知功能的下降与脑出血、脑梗死引起的脑组织损伤关系密切,组织功能丢失和损伤,轴突运输受损,信息传递损害,大血管疾病,关键部位的皮层梗塞,额叶,角回,失语、失用 去抑制、淡漠,记忆减退,结构能力减退,皮质型痴呆,顶叶,失读、失写,海马、前脑底部,大面积皮质皮质下病变,小血管疾病,关键部位的皮质下梗塞,破坏特异性的额叶皮质下通路或者丘脑与皮质间的非特异性联系,丘脑, 尾状核,
9、内囊,人格改变,注意力减退,淡漠,执行功能障碍,皮质下痴呆,皮质下小血管疾病,痴呆的诊断方法,1 诊断痴呆,3 鉴别原因, 神经精神系统检查, 基本的实验室检查, 神经影像学检查, 神经心理学检查, 病史与临床表现,2 确认程度,4 亚型分类,5 诊断,急性期，阶梯样加重, 有卒中史，症状突然出现，阶梯样加重,无卒中史，症状隐袭起病，逐渐进展,皮质性,皮质下,血管性痴呆, 病史与临床表现,临床症状(ABC),记忆和认知损害 记忆丧失并非总是显著的特征 认知损害是斑片状的,执行功能障碍 执行功能障碍是显著的特征 执行功能障碍与降低的日常生活能力有关, 如处理财务、使用电话、下棋, 常有神经功能缺
10、损体征,常无神经功能缺损体征, 神经精神系统检查,皮质性,皮质下,血管性痴呆, 神经影像学检查,皮质性,皮质下,血管性痴呆,筛选病例,认知功能(简易精神状态检查,MMSE),精神行为(神经精神调查,NPI；AD行为量表,BEHAV-AD),日常生活能力(ADL:工具性,IADL; 躯体性,PSM),判定程度,MMSE；临床痴呆评定,CDR；总体衰退量表,GDS, 神经心理学检查,除外病例,抑郁症量表(哈密顿抑郁量表,HDS),简易精神状态检查(MMSE, 1975),日常生活能力量表(ADL,1969),敏感性：83.5%，特异性：89.1%,神经精神调查量表(NPI,1994),频率/严重度
11、/痛苦指数：12项 总分(频率X严重度)：144分,痴呆诊断标准,诊断痴呆,DSM-IV痴呆诊断标准,确认程度,简易精神状态检查(MMSE,1999),1. 痴呆。认知功能较以往减退，表现为记忆损害和1项及以上认知领域损害（定向、注意力、语言、视空间能力、执行功能、运动控制）。这些功能缺损足以影响日常生活，而不单纯由卒中所致的躯体障碍引起。 除外痴呆的其他原因如AD。 2. 脑血管病。 神经病学检查：有局灶性体征如偏瘫、中枢性面瘫、病理征、感觉缺失、偏盲、构音障碍等，与卒中一致（不管有无卒中史）；脑影像学检查：有相关脑血管病证据，包括多发性大血管卒中或单个的战略性区域内梗塞（角回、丘脑、前脑基
12、底部、前脑动脉和后脑动脉的供血区域等），多发性基底神经节和白质内的腔隙性病灶，以及广泛脑室周围缺血性白质损害；或上述病变共存。3. 两者必须有相关性。至少有下列一项或两项：痴呆发生在明确的卒中后3个月内；突发的认知功能衰退，或波动样、阶梯样进展的认知功能缺损。,血管性痴呆的诊断标准,鉴别原因,很可能的VaD诊断标准,(NINDS-AIREN, 1993),与很可能的VaD一致的临床特征,1. 早期的步态不稳（小步态、共济失调，或帕金森步态）； 2. 有不稳定的、频发的、原因不明的跌倒情况；3. 早期有不能用泌尿系统解释的尿频、尿急和其他尿路症状；4. 假性球麻痹；5. 人格改变、情感淡漠、抑郁
13、、情感失控，其他皮质下缺损如精神运动迟缓和执行功能异常。,排除VaD诊断的特征,1. 早期表现为记忆缺损，渐进加重，同时伴其他认知功能的损害如语言（经皮层的感觉性失玉）、运动技巧（失用）、感知觉（失认）方面的损害，且没有相关的脑影像学检查的局灶性损害； 2. 除认知功能损害外，没有局灶性神经体征；3. 脑CT或MRI上无血管性病灶。,基于NINDS-AIREN标准的临床诊断学分类 (Roman et al., 1993),疾病亚型：(1)多发梗塞性痴呆（MID）(2)战略性部位的单个梗塞（SPSI ）(3)低灌注性痴呆（低氧低缺血性脑病、不完全性白质梗塞, Hypoperfusion deme
14、ntia）(4)出血性痴呆（硬膜下、蛛网膜下腔、大脑,Hemorrhagic dementia）(5)小血管性痴呆（SAE, CADASIL,Lacunar state）(6)其他机制的血管性痴呆（如VaD混合AD,CAA）诊断分级：(1)很可能的血管性痴呆（probable VaD） 痴呆、脑血管病证据、两种疾病诊断具有相关性（痴呆发生在明确的卒中后3个月内；突发的认知功能衰退或波动样、阶梯样进展的认知功能缺损）(2)可能的血管性痴呆（possible VaD） 存在痴呆并有局灶性神经体征，但没有脑影像学检查的脑血管病发现；或痴呆和卒中之间缺乏明显的短暂联系；或虽有脑血管病存在，但缓慢起病，
15、病程特征不符（没有平台期及改善期）(3)肯定的血管性痴呆（definite VaD） 临床上符合很可能的VaD；组织病理学证实VaD；没有超过年龄限数的神经纤维缠结和老年斑；没有引起痴呆的其他临床和病例疾病,亚型分类,Cornell痴呆中的抑郁症量表=8 分,抑郁性假性痴呆与痴呆的鉴别,痴呆与抑郁症的鉴别,6 鉴别诊断,鉴别抑郁症：汉密尔顿抑郁量表(HAMD,1960),诊断分界值：1011分；最高分：52分/17项；12分为抑郁,谵妄与痴呆的鉴别,痴呆与谵妄的鉴别,VaD与AD的临床鉴别,阿尔茨海默病,皮质下动脉硬化性脑病,阿尔茨海默病伴脑血管病,治疗策略,7 治疗,控制危险因素,人口学因素
16、,年龄、性别、家族史等,遗传学因素,载脂蛋白E 4、早老素1、早老素2、tau蛋白、淀粉样肽前体及Notch3基因等,可干预因素,不可干预因素,促智类药物,胆碱酯酶抑制剂: 多奈哌齐(Donepezil-ChEI) 510mg /d 加兰他敏(Galantamine-ChEI) 1545mg/d 利伐斯的明(Rivastigmine-ChEI)612mg/d 石杉碱甲(Huperzine A)0.40.6mg/d谷氨酸受体拮抗剂:美金刚(Memantine) 1020mg/d抗氧化剂: 司来吉兰(Selegiline HCI)510mg/d脑代谢赋活剂： 尼麦角林(Nicergoline) 3
17、060mg/d 吡啦西坦(Piracetam) 12004800mg/d钙拮抗剂： 尼膜地平(Nimodipine) 90120mg/d抗缺氧类： 都可喜( Duxil)12片/d,兴奋性氨基酸拮抗剂,具有循证医学证据,胆碱酯酶抑制剂,钙拮抗剂,临床常用药物（暂无充分循证医学支持）,麦角碱类,抗氧化剂,雌激素替代疗法,多奈哌齐,卡巴拉汀,加兰他敏,美金刚,尼莫地平,他汀类药物,非甾体抗炎药,中药,特异性疗法,非特异性疗法,VaD神经递质失衡与治疗策略,人们已经研究过两种神经递质:乙酰胆碱 乙酰胆碱水平异常降低 这是应用乙酰胆碱酯酶抑制剂的基础谷氨酸 兴奋性神经递质谷氨酸的水平异常升高 这是应用
18、NMDA受体拮抗剂的基础,胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐 (安理申) 1997 重酒石酸卡巴拉汀 (艾斯能) 1998 加兰他敏 (Reminyl) 2000谷氨酸受体拮抗剂美金刚 (Ebixa易倍申) 20062002年、2003年在欧洲、美国陆续上市；迄今已在60个国家上市并使用唯一被批准治疗-中度至重度AD,证据显示：VaD患者有类似于AD的胆碱能损伤 乙酰胆碱合成 脑脊液中乙酰胆碱水平,VaD脑内乙酰胆碱丢失的证据, 胆碱酯酶抑制剂对AD有效 胆碱酯酶抑制剂对VaD同样有效,多奈哌齐治疗VaD患者 IADL积分,多奈哌齐治疗VaD患者 ADAS-cog积分,加兰他敏3个剂量治疗VaD患者5 个
19、月疗效比较,0.0*,-0.1*,2.3,2.0,NPI,-1.5 ,-0.7,-3.2,-3.8,ADCS/ADL,-1.4,-1.4 ,+0.4,+1.7,ADAS-cog,3(1.1),3(1.1),1(0.7),4(1.4),Death,64 ,66 ,53,49,CIBI-plus,Galantamine24mg/d (n=253),Galantamine16mg/d (n=253),Galantamine8mg/d (n=126),Placebo(n=255),*P0.05; p0.01; p0.001 vs placebo, p0.05; p0.01 vs galantamine
20、 8 mg/day group.,谷氨酸的作用,谷氨酸脑中含量最多的兴奋性神经递质 (70%神经元表达谷氨酸受体)，所有细胞都含有谷氨酸快速兴奋性神经递质激活NMDA、AMPA受体突触可塑性长时程增强（LTP）学习记忆形成谷氨酸参与脑的智能活动如记忆和认知但过度激活引起神经毒性:,谷氨酸系统, 尤其是NMDA受体的过度激活,兴奋毒性神经元死亡,突触可塑性受损引起认知功能下降,认知方面的疗效 ADAS-Cog 评分比较,M300/M500疗效总结,美金刚可以显著改善VaD患者的认知功能两个独立的随机试验结果一致美金刚有很好的耐受性,尼莫地平延缓认知功能下降44%,*,MMSE评分恶化至少3分的患
21、者（%）,P0.01,尼莫地平延缓总体衰退评分下降46%,GDS下降患者所占的百分率（%）,*,尼莫地平延缓认知功能下降,P0.01,尼膜地平治疗VaD患者的神经心理、机能、运动和抑郁量表积分 (90mg/day),*ANOVA. ANCOVA. ITT (趋向性分析) and worst rank analyses. ITT indicates intention-to-treat analysis (last observation carried forward). SCAG: Sandoz Clinical Assessment Geriatric scale; ZVT-G: Zahlen-Verbindungs Test; NOSGER: Nurses Observation Scale for Geriatric patients;.,接受12周抗抑郁治疗的卒中后抑郁患者连续9年存活率随访 (氟西汀20mg/day),
