1、老年急性白血病,大头医生,编辑整理,英文名称,senile acute leukemia,别名,senile acute leucemia,类别,肿瘤科/老年肿瘤/老年人急性白血病,ICD号,C95.7,概述,老年白血病的定义不一，一般多指年愈60岁的白血病患者与其他年龄组白血病一样，是一种病因不明的原发于造血干细胞的恶性疾病。成人急性白血病(ALL)随年龄增长发病率逐渐下降,老年人ALL的年发病率约为1/10万；AML则年轻人少见，至40岁后发病呈指数增加，愈趋老年发病率愈高，中位发病年龄约64岁。老年急性白血病的生物学特征主要是大多患者一般情况差，合并心、肝、肾等重要脏器疾病者多见，约30
2、%的患者于白血病发病前有MDS病史，白血病常累及更早阶段的造血干细胞,常伴有预后不良的细胞遗传学异常，且常有MDR1和P-gp的高表达等。,概述,上述特征与老年患者的疗效差、死亡率高有关。老年急性白血病的常规诱导和缓解后治疗方案与年轻患者无明显差异，但多数作者主张适当减少化疗剂量，尤其是应根据患者的全身状况和其他相关因素，重视治疗的个体化。,流行病学,不同作者确定的老年急性白血病的年龄界限不尽统一，通常自5070岁不等，但多数主张以60岁为标准。两型急性白血病的年龄发病率殊不相同，ALL以儿童发病率为最高，至成年后发病率随年龄增长渐次下降，但50岁之后又略呈上升。老年人的ALL年发病率约为1/
3、10万，老年ALL占成人ALL的16%31%；AML则20岁以下患者较少见(仅占全部AML的5%)，一般至40岁后发病呈指数增加，愈趋老年发病率愈高，文献报告AML的中位发病年龄是64岁。,流行病学,近60%的AML患者年龄超过60岁。美国调查资料表明在70岁人群中AML的年发病率为10/10万。丹麦癌症登记处报告20岁和2060岁人群中AML年发病率分别为0.8/10万和4.1/10万，而6080岁人群为14.9/10万。英国医学研究委员会(MRC)显示在8084岁人群中的AML年发病率更高达20.6/10万(30岁人群为1/10万)。其他国家和地区公布的调查结果亦相类似。,病因,人类白血病
4、的确切病因至今未明。许多因素被认为和白血病发生有关。病毒可能是主要因素，此外尚有电离辐射、化学毒物或药物、遗传因素等。 1.病毒 已证实鸡、小鼠、猫、牛和长臂猿等动物的自发性白血病组织中可分离出白血病病毒，为一种反转录病毒，在电镜下大多呈C型。人类白血病的病毒病因研究已有数十年历史，但至今只有成人T细胞白血病肯定是由病毒引起的。1976年日本高月清首先报道成人T细胞白血病或淋巴瘤(ATL)，以后的流行病学调查，发现在日本西南部、加勒比海区域及中部非洲为高发流行区。,病因,1980年在ATL，细胞系中发现ATL相关抗原，并在电镜下发现了病毒颗粒。美国Gallo和日本的日昭赖夫分别从病人培养细胞株
5、中分离出C形反转录RNA病毒，分别命名为HTLV-和ATLV，以后证实二者是一致的。这是对人类白血病病毒病因研究的重大贡献。ATL高发区也是HTLV-感染的高发区。HTLV-具有传染性，可通过乳汁母婴传播，通过性交和输血传播。其他病毒如HTLV-和毛细胞白血病，EB病毒和ALL-L3亚型的关系尚未完全肯定。其他类型白血病尚无法证实其病毒病因，并不具有传染性。,病因,2.电离辐射 电离辐射有致白血病作用，其作用与放射剂量大小和照射部位有关。一次大剂量或多次小剂量照射均有致白血病作用。全身照射，特别是骨髓受到照射，可致骨髓抑制和免疫抑制，照射后数月仍可观察到染色体的断裂和畸变。1945年日本广岛和
6、长崎遭原子弹袭击后幸存者中发生白血病数较未辐射地区高30倍和17倍。放射治疗强直性脊柱炎和32P治疗真性红细胞增多症，白血病发生率均较对照组为高。据我国19501980年调查，临床X线工作者白血病发病率9.61/10万(标化率9.67/10万)，而其他医务人员为2.74/10万(标化率2.77/10万)。,病因,放射可诱发急性非淋巴细胞白血病(ANLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和慢性粒细胞白血病(CML)，并且发病前常有一段骨髓抑制期，其潜伏期为216年。诊断性照射是否会致白血病尚无确切的根据，但孕妇胎内照射可增加出生后婴儿发生白血病的危险性。 3.化学物质 苯致白血病作用比较肯定。苯致
7、急性白血病以急粒和红白血病为主。苯致慢性白血病主要为CML。烷化剂和细胞毒药物可致继发性白血病也较肯定。多数继发性白血病是发生在原有淋巴系统恶性肿瘤和易产生免疫缺陷的恶性肿瘤经长期烷化剂治疗后发生，发病间隔28年。,病因,化疗引起的继发性白血病以ANLL为主，且发病前常有一个全血细胞减少期。近年来国内陆续报道乙双吗啉致继发性白血病近百例，该药用于治疗银屑病，是一种极强的致染色体畸变物质。服乙双吗啉后17年发生白血病。 4.遗传因素 某些白血病发病与遗传因素有关。单卵双胎如一人患白血病，另一人患白血病的机会为20%。家族性白血病占白血病例总数0.7%，偶见先天性白血病。某些遗传性疾病常伴较高的白
8、血病发病率，包括Down、Bloom、Klinefelter、Fanconi和Wiskott-Aldrich综合征等，如Down综合征，急性白血病发生率比一般人群高20倍。,病因,上述多数遗传性疾患具有染色体畸变和断裂，但极大多数白血病不是遗传性疾病。,发病机制,白血病起源于骨髓单个造血祖细胞或干细胞的恶性变，随后恶性的细胞(克隆)进行复制和扩增。此种恶变细胞最显著的特点为成熟障碍，ALL在原幼淋巴细胞后的水平，ANLL在原粒及早幼粒细胞后的水平丧失分化成熟能力。这种过度增殖而不能分化成熟的白血病细胞在骨髓大量堆积，造成骨髓压增加，窦样隙屏障破裂，使不成熟的白血病细胞进入周围血。白血病细胞也可
9、经循环至组织，并保持继续增殖的能力，造成脏器组织的白血病浸润。,发病机制,白血病由一个造血祖细胞或干细胞恶变而来的理由为： 几乎所有ALL的白血病细胞均有免疫球蛋白(Ig)或T细胞受体(TCR)基因重排的克隆表达；同一病人的所有白血病细胞具有同样的细胞遗传学异常、6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G-6PD)同工酶型及免疫表型；多数获完全缓解(CR)的病人复发时，其白血病细胞基因型及表型再现诊断时的克隆。造血细胞发生白血病变的机制仍不清楚，某些染色体的异常与白血病的发生有直接关系，染色体的断裂和易位可使癌基因的位置发生移动和被激活，染色体内基因结构的改变可直接引起细胞发生突变。,发病机制,白血病细胞染色体
10、重排对细胞癌基因结构或调节发生改变，使基因产物发生质和量的改变，后者可能和白血病的发生和维持有一定关系。如APL(M3)伴t(15；17)，使位于17号染色体长臂上的RAR基因与位于15号染色体长臂上的早幼粒细胞白血病基因(PML)发生融合，产生融合受体PML-RAR，这是APL发病和全反式维酸治疗有效的分子基础。t(9；22)产生异常的酪氨酸激酶蛋白，t(8；14)产生生长调节蛋白(myc)的过度表达，t(1；19)形成一个新的DNA结合蛋白，这些都可能与白血病发生有联系。,发病机制,白血病细胞大量增殖和正常造血细胞抑制的确切机制尚未确定，但生长因子、正常和白血病细胞的生长因子受体，以及生长
11、因子受体的反应性对二类细胞的增殖和抑制有重要作用。生长因子受体或从细胞膜传至细胞核的生长因子转录信号，均有白血病细胞表达的癌基因所编码。有人观察到白血病细胞可产生集落刺激因子(CSF)，此可能和白血病细胞无限增殖有关；几种正常的CSF在体外对白血病克隆细胞均有刺激作用；周围血红细胞、血小板减少，骨髓中白血病细胞占绝对优势是急性白血病常见的血液学特征，推测由于正常造血干细胞被白血病细胞排挤所致，但部分病人骨髓增生低下，难以用白血病细胞排挤解释，认为是白血病细胞通过细胞介导或体液机制抑制正常造血细胞。,发病机制,后证实白血病细胞浸出物或培养基中有一种抑制性活性物质，特异性地抑制处于DNA合成期的正
12、常祖细胞集落形成单位(CFU-C)；多种淋巴细胞白血病的白血病细胞表面有大量白细胞介素2受体(IL-2R)，其可能作为封闭因子阻断IL-2与正常活化的淋巴细胞结合，影响正常淋巴细胞的活性及淋巴因子的释放，从而有利于白血病细胞的增殖。,临床表现,老年急性白血病多数缓慢起病，逐步进展，以乏力、面色苍白、食欲不佳、劳动后气急等为主；也可以淋巴结、肝大、脾大或关节疼痛而起病；有的反复出现类似“感冒”症状，有的病人因皮肤紫癜或拔牙后出血难止而就医才发现。由于白血病细胞在全身各系统浸润的程度和先后不同，每个患者的起病方式或首见症状各不相同，主要临床表现可归纳为因正常造血细胞减少引起的症状，包括感染和发热、
13、贫血、出血等以及因白血病细胞浸润全身各系统、各脏器所引起的临床表现，简述如下。,临床表现,1.感染与发热 半数的病人以发热为早期表现，热型不定，少有寒战，出汗较多。虽然白血病本身可以发热，但较高发热往往提示有继发感染，但不少患者感染灶不易发现。感染可发生在各个部位，例如以口腔炎、牙龈炎、咽喉炎最常见，可发生溃疡或坏死。肺部感染、肛周炎、肛旁脓肿亦常见，严重时可致败血症或菌血症。最常见的致病菌为革兰氏阴性杆菌，如肺炎克雷白菌、绿脓杆菌、产气杆菌等，其他有金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪链球菌等。,临床表现,曾长期应用抗生素者，可出现真菌感染，如念珠菌、曲菌、隐球菌等。病人免疫功能缺陷后可致病毒感
14、染，如带状疱疹等，偶见卡氏肺束虫病。 2.出血 是老年急性白血病常见症状之一，以皮肤淤点、淤斑、鼻出血、牙龈出血多见。眼底、视网膜出血致视力障碍也较常见，常与其他部位出血同时发生，可为颅内出血先兆。颅内出血时有头痛、呕吐、瞳孔不对称，甚至昏迷而死亡。耳内出血可有前庭功能紊乱和耳蜗功能障碍，临床表现有眩晕、恶心、耳鸣、重听、行走倾跌等。,临床表现,胃肠道出血时可发生大量呕吐或便血。血小板减少是出血的主要原因，但血小板功能异常，凝血因子减少、白血病细胞浸润和感染毒素对血管的损伤以及老年人的动脉血管硬化变脆，也可能是引起出血的因素。 3.贫血 几乎所有患者早期即有贫血症状，随病情进展而加重。临床所见
15、苍白、乏力、心悸、活动后气促及水肿等均与贫血有关。半数病人就诊时已有重度贫血，主要由于正常红细胞生成减少。此外，无效红细胞生成、溶血及失血等因素也有关系。,临床表现,4.浸润表现 (1)淋巴结肿大： 大多数急淋及约有半数急粒白血病有淋巴结肿大，一般自豌豆至樱桃大小，质地中等坚硬，互不粘连，也无触痛。全身广泛淋巴结肿大也可发生于急淋白血病，但不如慢淋显著，偶有肿大淋巴结累及深部组织，纵隔淋巴结肿大常见于T细胞急淋白血病。 (2)肝脾肿大： 白血病浸润最多发生在肝和脾脏，临床上肝脾肿大以急淋最为显著，但大多不超过肋缘下4cm，个别脾大可达脐下。肝脾质地可中等硬度，表面光滑，触疼不明显，肝浸润虽多见
16、但临床上常无肝功能损害。,临床表现,在病程中脾髓可迅速增大，以致发生梗死和自发性破裂。肝脾肿大均随病情恶化而迅速发展，可用以预测病情演变。 (3)骨骼和关节： 病人常有胸骨下端局部压痛，提示骨髓腔内白血病细胞过度增生，有助于诊断。关节、骨髓疼痛多见于急淋，以隐痛和酸痛为主。由于骨髓腔内白血病细胞大量增生，压迫和破坏附近骨质引起，偶有剧痛。白血病细胞也可浸润关节，引起关节胀痛往往误诊为“风湿病”。 (4)中枢神经系统： 近年来化学治疗使白血病缓解率提高,生存期明显延长。,临床表现,由于一般化疗药物难以通过血-脑脊液屏障，隐藏在中枢神经系统的白血病细胞不能有效被杀灭，此外，脑脊液中叶酸盐较血浆高3
17、倍，也有利于白血病细胞生长，因而引起死中枢神经系统白血病(CNS-L)，并被认为是导致白血病复发的重要因素。CNS-L可发生在疾病各个时期，但多数病人出现症状较晚，常发生在缓解期。急淋多于急粒，白细胞数低于10.0109/L者较超过50.0109/L者为少，早期有肝、脾、淋巴结肿大较无肿大者为多，两者差别显著。,临床表现,临床上轻者表现头痛、头晕，重者有呕吐、颈项强直，甚至抽搐、昏迷，但无发热，脑脊液压力增高，脑神经受损可出现视力障碍及面神经麻痹等。 (5)眼部： 粒细胞白血病形成的粒细胞肉瘤(granulocytic sarcoma)或绿色瘤(chloroma)常累及骨膜，以眼眶部位最常见，
18、可引起眼球突出、复视或失明。白血病可直接浸润视神经、脉络膜、视网膜等而引起相应的症状。 (6)皮肤及黏膜： 特异性皮肤损害在急单较为常见，可表现为弥漫性斑丘疹、局部结节或肿块、全身性脓疱性皮疹和剥脱性皮炎等。,临床表现,非特异性皮肤表现除淤点和淤斑外，尚有荨麻疹、带状疱疹、疱性丘疹、多形性皮肤损害。齿龈肿胀和口腔溃疡在急单为常见；齿龈可极度增生，甚至整个齿部都淹没在肿胀如海绵样齿龈中。 (7)睾丸： 睾丸受浸润，出现无痛性肿大，多为一侧，另一侧虽不肿大，但活检时也往往有白血病细胞浸润，是仅次于CNS-L的白血病髓外复发的根源。 此外，白血病可浸润其他各器官、组织，如肺、心、消化道、泌尿系统等均
19、可受累，但并不一定有临床症状。,临床表现,当白血病细胞增殖过高时，尿酸代谢亢进、排泄增加，可发生肾结石，由尿酸结晶和肾结石梗阻可发生肾功能衰竭。,并发症,与年轻人及儿童白血病相同。,实验室检查,1.外周血 (1)白细胞： 大多数病人白细胞数增多，白血病晚期增高更显著，最高者可超过100109/L，称为高细胞性白血病。也有不少病人的白细胞计数在正常水平或减少，低者可1.0109/L，称为白细胞不增多性白血病。血片分类检查可见原始细胞或幼稚细胞，一般占30%90%，甚至高达95%以上。但白细胞不增多型病例血片上原或幼稚细胞较少，而仔细分类或血液离心浓缩涂片才能找到。 (2)红细胞和血红蛋白：,实验
20、室检查,病人可有不同程度的贫血，老年人贫血进展稍缓和，多为正色素、正常细胞性贫血，少数病人血片红细胞大小不等和畸形，血中可找到少量幼红细胞。 (3)血小板： 大多数降低，约50%的病人血小板低于60109/L。极早期患者血小板数可能正常或轻度减低，晚期血小板往往极度减低，患者往往有出血时间延长及血块退缩不良。 2.骨髓象 骨髓象具有特征性的诊断价值。绝大多数患者骨髓增生呈极度或明显活跃，极少数低增生性白血病骨髓减低。,实验室检查,不论骨髓增生活跃或减低，主要是白血病性的原始(M3型为早幼粒)细胞，一般占非红系细胞的30%90%。细胞都停滞在原始(M3型为早幼粒)细胞阶段，而较成熟中间型细胞缺如
21、，并残留少量成熟粒细胞，形成所谓“裂孔”现象。正常的幼红细胞和巨核细胞减少。白血病性原始细胞形态常有异常改变，例如胞体较大，核浆比例增加，核的形态异常(如切迹、凹陷、分叶等)，染色质粗糙，排列紊乱，核仁明显等。某些急粒白血病的小原粒细胞类似淋巴母细胞。,实验室检查,M6型(红白血病)红系细胞巨幼样改变常与巨幼细胞贫血所见相似。由于细胞形态的不典型，需借助细胞化学才能辨别。Auer小体有助于鉴别急淋和急非淋白血病，急粒白血病细胞浆中较常见Auer小体，急单和急性粒-单核细胞白血病细胞胞质中有时亦可见到，急淋白血病则无Auer小体。由于白血病骨髓细胞数极度增生，骨髓液过度黏稠，可能导致穿刺失败。白
22、血病细胞浸润骨髓程度。各部位并不一致，一次穿刺不一定能获得典型骨髓象，必要时应选择不同部位反复穿刺。,实验室检查,3.细胞化学 主要用于协助形态学、鉴别各类白血病(表1)。一般通过过氧化物酶、苏丹黑脂质、非特异性脂酶及其抑制试验，可将粒、单核、淋巴3种白血病加以区别。糖原染色(PAS)除可用于鉴别上述3种细胞外，尚可用于鉴别红白血病(M6型)与巨幼细胞贫血，前者往往呈强阳性反应，后者反应不明显。急粒白血病中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)反应明显降低，而急淋白血病的中性粒细胞碱性磷酸酶反应则增高。 4.免疫学检查 各种单克隆抗体问世，为白血病免疫学分型奠定了基础，提高了白血病诊断的准确性。,实验室
23、检查,根据白血病细胞免疫学标志，不仅可将急淋与急非淋白血病区别，而且还可将T细胞和B细胞急淋白血病加以分别(表2)。根据MIC分型，单克隆抗体还可将急淋白血病分为若干亚型。 5.染色体改变 应用高分辨染色体分带技术，80%85%白血病可检查出染色体异常。有一些组型异常具有特异性，例如t(15；17)只见于M3；16号染色体的结构异常最多见于M4嗜酸型及M2；t(8；14)出现于B细胞急淋。 6.粒-单核系祖细胞(CFU-GM)培养 急非淋白血病骨髓CFU-GM集落不生成或生成很少，而集簇数目增多；缓解时集落又恢复生长，复发前集落又减少。,实验室检查,因此CFU-GM培养对估计预后，预防复发有一
24、定的意义。 7.血液生化改变 在化疗期间，血清尿酸浓度增高，尿中尿酸排泄量增加，甚至出现尿酸结晶。病人发生DIC时可出现凝血机制障碍。急单白血病血清和尿溶菌酸活性增高，急粒白血病不增高，而急淋白血病常降低。 8.出现中枢神经白血病时，脑脊液白细胞数增多(0.01109/L)，蛋白质增多(450mg/L)，而糖定量减少，脑脊液涂片可找到白血病细胞。,其他辅助检查,根据病情、临床表现、症状、体征选择做心电图B超、X线、CT、MRI等检查。,诊断,根据临床表现，外周血和骨髓象、急性白血病诊断一般不难。由于白血病类型不同，治疗方案及预后亦不尽相同，因此，诊断成立后，应进一步确定类型。,鉴别诊断,1.白
25、细胞不增多性白血病，由于血象中常难找到“幼稚型”细胞，诊断可发生困难，有时易与再生障碍性贫血、原发性血小板减少性紫癜及急性颗粒细胞缺乏症相混淆。此外尚需与骨髓增生异常综合征，某些感染引起的白细胞异常相鉴别。 2.再生障碍性贫血 并发感染不如急性白血病显著，出血倾向可能较轻；肝、脾或淋巴结肿大极少见；反复血液或骨髓检查未找到“幼稚型”细胞可得明显结论。 3.骨髓异常增生综合征 该病的RAEB及RAEB-T型除病态造血外，外周血中有少量原始及幼稚细胞、全血细胞减少和染色体异常，易与白血病相混淆。,鉴别诊断,但骨髓中原始细胞不超过30%，骨髓活检有相对特异性。 4.某些感染引起的白细胞异常 如传染性
26、单核细胞增多症，血象中出现异形淋巴细胞。但形态与原始细胞不同，血清中嗜异性抗体效价逐步上升，病程短，可自愈。百日咳、传染性淋巴细胞增多症、风疹等病毒感染时，血象中淋巴细胞增多，但淋巴细胞形态正常。多可自愈。 5.特发性血小板减少性紫癜 患者有反复发作的出血史，通常不伴发热，贫血程度与出血成正比。周围血中无“幼稚型”白细胞，骨髓象检查可明确诊断。,鉴别诊断,6.急性颗粒细胞缺乏症恢复期 在药物和某些感染引起的粒细胞缺乏症的恢复期，骨髓中原及早幼粒细胞明显增加。但该症多有明确病因，血小板正常，早幼粒细胞中无Auer小体，短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常。,治疗,由于不同临床试验的病例选择标准不尽相同，
27、且往往排除一般情况差和伴有明显不良预后因素的高龄患者，至今涉及老年急性白血病(尤其是老年ALL)治疗的国际文献较少，有关治疗策略观点也存在不少分歧，甚至相互矛盾。然而有一个基本认识是相同的，就是老年患者是否适宜使用强烈化疗，应衡量全身状况加以酌定。有人认为对一般情况差，有重要脏器合并症，骨髓增生低下，原始细胞刚过30%和外周血严重全血细胞减少的老年患者，采用输血和抗生素等支持治疗，同样可以延长生存，而若贸然尝试强化疗，反而可能招致发生严重并发症，促成早期死亡。,治疗,1.老年ALL的治疗 老年ALL的常用化疗方案与年轻患者无异，惟疗效远为逊色，其总体治疗水平目前为CR率35%58%，早期死亡率
28、12%50%，生存期通常6个月，且上述疗效10年来没有长足进步。Hussein等用L-10M方案(长春新碱(VCR)、泼尼松(Pred)、多柔比星(Adr)、甲氨蝶呤(MTX)、环磷酰胺(CTX)等)治疗成人ALL，50和50岁患者组的CR率分别为35%和79%，中位CR期为8.6和22.9个月，生存期为1和17.7个月，而50岁组的治疗相关死亡率达50%。,治疗,Delannoy等使用OPAL方案(长春新碱(VCR)、泼尼松(Pred)、多柔比星(Adr)、门冬酰胺酶 (L-asp)，60岁患者的CR率44%，早期死亡率29.4%。Ferrari等比较VP(长春新碱(VCR)，泼尼松(Pre
29、d)和VDLP(VP柔红霉素(DNR)和门冬酰胺酶（L-asp）方案对老年ALL的疗效，显示VDLP比VP方案的CR率较高(77%53%)，因耐药致治疗失败者较少(0%25%)，复发率较低(50%74%)，但总生存期却相对较短(410个月，P0.05)。鉴于老年患者对化疗和蒽环类药的心脏毒性耐受差，一般认为应适当减少诱导化疗剂量，有人主张可仅用3种而不用4种或以上药物组成的方案，或主张减少皮质激素的用量，缓解后治疗的药物剂量同样需做适当删减。,治疗,Kantarjian等对老年ALL用VAD(长春新碱（VCR），多柔比星（Adr），地塞米松（DXM）3药方案诱导化疗，CR率58%，早期死亡率1
30、2%，缓解后继以传统的6MP、MTX，再加-干扰素维持治疗，间以原诱导方案强化，使缓解患者的3年CR率达22%，但3年总生存率10%。上述近、远期疗效较既往报道为优。作者认为老年ALL采用VAD方案的CR率较高，CR期较长，缓解后使用巯嘌呤（6MP）和甲氨蝶呤（MTX）以及生长因子作温和维持，不予强烈巩固强化，有利于减少治疗毒性死亡，延长生存。,治疗,此外，Wiernik等设计以不含蒽环类的MOAD方案(甲氨蝶呤（MTX）、长春新碱（VCR）、门冬酰胺酶（L-asp）、地塞米松（DXM）诱导，并用与诱导治疗类似，同样不含蒽环类的药物巩固强化，再用巯嘌呤（6MP）和甲氨蝶呤（MTX）维持，使50
31、岁的ALL 14例中，CR11例，其中4例CCR2年。 2.老年AML的治疗 (1)诱导缓解 常规剂量诱导缓解 目前认为对一般情况良好，无重要脏器功能障碍的老年AML，常规剂量的强化疗(通常指柔红霉素（DNR）阿糖胞苷（AraC）标准方案)应作为首选治疗。,治疗,Johnson和Liu综合15个中心年龄60岁的AML 2255例，以常规剂量的蒽(蒽醌)环类和阿糖胞苷（AraC）诱导化疗，平均CR率46(2858)%，CR期10.5(816)个月，生存期3(1.59)个月，治疗相关死亡率30(1148)%。老年患者使用强化疗缓解率较低的原因除对化疗耐药外，主要是骨髓抑制期死亡率较高，故一般主张减
32、少用药剂量。CALGB指出，60岁患者用柔红霉素（DNR ）30mg/m2比45mg/m2 CR率较高(47%31%)，而早期死亡率较低(41%54%)。,治疗,Kahn等认为老年AML采用减量比标准剂量DAT方案(柔红霉素（DNR），阿糖胞苷（AraC），硫鸟嘌呤（6TG）可明显降低诱导期死亡率(25%60%)，而所获CR率相似(30%25%)，但治疗耐药明显增加(45%15%)。然而也有学者持不同观点，认为标准剂量比减量化疗的疗效明显要好。UCLA用标准剂量DAT方案(柔红霉素（DNR ）60mg/m2，阿糖胞苷（AraC ）200mg/m2，6TG 100 mg/m2)，老年和年轻患者组
33、的CR率均为76%,中位CR期分别为14和16个月。EORTC使65岁患者随机接受标准剂量化疗和小剂量细胞毒治疗，CR率分别为58%和0%，2.5年生存率为13%和0%。,治疗,AMLCG采用，IAD9方案，也证明老年AML用柔红霉素（DNR ）60mg/m2比30mg/m2的CR率较高(52%45%)，且不增加早期死亡率(20%31%)。 为提高疗效和降低治疗毒性，过去15年来，伊达比星（4-去甲氧柔红霉柔红霉素）、米托葸醌(MTZ)和安丫啶(m-AMSA)等抗肿瘤新药曾被用于取代柔红霉素（DNR），联合阿糖胞苷（AraC），作为AML的诱导治疗方案。年轻患者的治疗结果已证明伊达比星（Ida
34、）和米托葸醌（MTZ）的疗效优于柔红霉素（DNR），但老年患者使用伊达比星（Ida）或米托葸醌（MTZ）取代柔红霉素（DNR），现在多数作者认为虽然CR率略高(其差异无显著性)，治疗耐药发生率明显降低，但诱导期死亡率却更高，中位DFS和总生存率并不明显延长(表3)。,治疗,在DA方案基础上附加第3种药，如硫鸟嘌呤（6TG)组成DAT方案）或依托泊苷（VP-16）(DAE方案)，也被探索可否提高老年AML的疗效，结果显示在CR率，DFS和生存期方面，DAT和DAE方案与DA方案相比同样无明显差别。然而以上结果仍需进一步深入评价。 大剂量阿糖胞苷（AraC）(HD Ara C)诱导缓解 HD阿糖胞
35、苷（A ra C）(23g/m2)单独和联合柔红霉素（DNR），米托蒽醌（MTZ）和门冬酰胺酶（L-asp）诱导治疗AML，虽然并不比常规剂量DA方案增加CR率，但对年轻患者确可延长DFS对老年AML，HD 阿糖胞苷（Ara-C）的CR率一般为40%左右，而有关血液学和非血液学(皮肤，消化道和CNS)毒性明显严重，早期死亡率更高，DFS和总生存期并不延长。,治疗,有报道50和50岁患者使用HD阿糖胞苷（ Ara C）的CNS毒性发生率分别为5%和19%，因此HD 阿糖胞苷（Ara C）不宜作为多数老年AML的常规治疗方法。HD阿糖胞苷（ Ara C）的治疗毒性是剂量限制性的，且与患者年龄及肝，
36、肾功能有关，肾功能障碍对预示CNS毒性的发生可能比年龄增高更重要。对老年患者若减少剂量，用HD阿糖胞苷（ Ara C）(0.52g/m2)，治疗毒性将显著减轻(CNS毒性发生率可降至2%8%)，有人认为可选择性使用。 小剂量：,治疗,LD阿糖胞苷（Ara C）诱导缓解治疗最初LD阿糖胞苷（Ara C）是作为一类诱导分化剂以治疗AML，但由于大部分患者在接受该治疗后也出现明显骨髓抑制，现认为LD阿糖胞苷（Ara C）发挥的主要还是细胞毒作用。文献报道LD阿糖胞苷（Ara C）治疗老年AML的CR率为16%50%。Tilly等对65岁患者随机使用LD阿糖胞苷（ Ara C ）20mg/m221天或
37、常规剂量RA方案(红比腙和阿糖胞苷（Ara C），CR率分别为32%和52%，PR率为22%和2%，早期死亡率为10%和31%，中位生存期为8.8和12.8个月(差异无显著性)。,治疗,因此与常规化疗相比，LD 阿糖胞苷（Ara C）的治疗特点是缓解率低，治疗相关死亡较少，生存期较短。应当提醒的是LD阿糖胞苷（ Ara C）有累积毒性，患者仍需住院和相应的支持治疗，少数报道老年患者使用LD阿糖胞苷（ Ara C）因全血细胞减少导致发生并发症的死亡率也达20%25%。目前认为本治疗仅适用于一般情况较差，伴多器官衰竭，或病情进展缓慢，骨髓增生低下的患者，而不应作为老年AML的常规治疗方法。其他诱导
38、分化治疗还有小剂量三尖杉碱，小剂量阿克拉霉素，小剂量米托蒽醌，骨化三醇（1，25-(OH)2 VitD3、罗钙全)和维A酸等，惟其疗效都不尽如人意。,治疗,口服化疗诱导缓解 蒽环类是AML诱导缓解的基本药物。伊达比星（Ida）是惟一可经口服给予的蒽环类药。有人认为口服伊达比星（Ida）发挥的细胞毒作用并不亚于静脉给药。随机试验证明，口服伊达比星（Ida） 20mg/m23天与静注多柔比星（Adr ）30mg/m23天；两者各加阿糖胞苷（AraC ）100mg/m2静滴7天，治疗不同年龄原发AML的CR率分别为67%和58%，疗效无显著差别。文献报道老年AML单用口服伊达比星（Ida）(1530
39、mg/m23天)，或口服Ida(2025mg/m23天)联合LD 阿糖胞苷（Ara C）1020mg/m2(710天)诱导治疗的CR率分别为6%40%和40%47%不等。,治疗,还有用口服伊达比星（Ida）依托泊苷（VP16）疗者。1994年Ruutu等采用ETI方案CVP16 80mg/m25天，硫鸟嘌呤（6TG ）200mg/m25天，伊达比星（Ida ）15mg/m23天)，三药均以口服给药，治疗一组老年AML(年龄6587岁，中位73岁)，获CR率60%，早期死亡率4%，缓解后继续予原方案巩固并疏嘌呤（6MP），甲氨碟呤（MTX）维持，中位生存期9.9个月。其结果明显好于接受DAT51
40、方案的同龄对照组(CR率23%，早期死亡率23%，中位生存期3.7个月)。,治疗,不同患者对口服Ida的生物利用度差异甚大，平均约为30%左右，这或可部分解释不同作者报告的疗效高低为何明显不同。应该指出虽然口服伊达比星（Ida）如的髓外毒性可能较少。但仍可产生明显的骨髓抑制和中性粒细胞减少，患者同样要住院接受治疗。 (2)缓解后 老年AML采用常规缓解后治疗(包括原诱导方案巩固，不同药物HD阿糖胞苷（ Ara C）强化以及长期维持治疗)的中位DFS和总生存期一般12个月。限于老年患者对反复强化疗的耐受差，多数作者主张缓解后治疗的方案、剂量应作适当删减。,治疗,目前认为对年轻AML在强烈巩固治疗
41、后加用维持治疗并不进一步改善远期疗效，但对老年AML长期维持可能有益于延长缓解生存。德国急性白血病协作组(GALG)报道，强烈巩固治疗后加或不加维持治疗的3年DFS分别为30%和17%。维持治疗可用疏嘌呤（6MP），甲氨碟呤（MTX）或LD 阿糖胞苷（Ara C），也有加用-干扰素或雄激素等。Bassan等对老年缓解患者用原诱导方案巩固加疏嘌呤（6MP）和阿糖胞苷（Ara C）维持，平均CR期12个月，2年生存率24%，少数患者生存超过5年。,治疗,Montastrue等对已获CR的老年AML使用口服疏嘌呤（6MP），甲氨碟呤（MTX）和雄激素维持，间以减量原诱导方案巩固，每23月一次连用3年
42、，使2年DFS达(33%22%)，明显优于使用多药强烈序贯化疗的对照组(13%16%)。然也有报道老年AML缓解后采取HD阿糖胞苷（ Ara C）治疗可以延长生存。Ferrant等对平均年龄64岁的32例缓解患者使用HD阿糖胞苷（ Ara C ）2g/m2，12 小时1次，连用4天，获中位生存期22个月，3年生存率41%，3年LFS29%，但HD阿糖胞苷（AraC）不应作为老年患者的常规缓解后治疗方法，而应严格依据患者全身状况慎重选择治疗对象。,治疗,(3)造血生长因子的应用： 化疗患者使用莫拉司亭（GM-CSF）或非格司亭（G-CSF）通常有两个目的： 于化疗后使用GM-或 G-CSF可缩短
43、中性粒细胞减少期，降低严重感染的发生和死亡率，由此可提高老年患者的CR率，然而本法也有刺激AML白血病克隆增殖的潜在危险。 于化疗前和化疗期使用GM-或G-CSF可促进白血病细胞进入细胞周期，以增强S期特异细胞毒药物(如阿糖胞苷（AraC）)对白血病细胞的杀灭而提高疗效，但潜在威胁是正常造血干细胞对化疗的敏感性也可能因此增加。,治疗,若干随机对照临床试验已经证明老年AML化疗后使用GM-或G-CSF不降低CR率，不增加复发率，中性粒细胞恢复时间都有不同程度缩短(与对照组相比，一般可提前37天)，然对患者的实际效用未获一致认可。ECOG报道老年患者化疗后用莫拉司亭（GM-CSF）可使感染并发症明
44、显减少，CR率提高(莫拉司亭（GM-CSF）组60%，安慰剂组44%)，总生存期明显延长(分别为10.6和4.8个月)，但不延长DFS。CALGB的观察则与之相反，认为无论严重感染发生率、死亡率、CR率、DFS和总生存期，莫拉司亭（GM-CSF）组并不比对照组有任何明显改善。,治疗,老年AML化疗期和化疗后使用莫拉司亭（GM-CSF）的多中心随机试验目前都未证明可增加CR率。EORTC还认为对老年患者也不延长DFS和总生存期。但法国GOELAM报道可改善老年(主要是65岁患者的DFS(非格司亭（G-CSF）组23个月，安慰剂组11个月)和总生存期(2年生存率分别为39%和27%)。进一步的明确
45、评价尚需等待时日。与年轻患者相比，老年急性白血病的疗效差，死亡率高，这与老年患者的机体内在条件和疾病生物学特征有关。老年患者治疗方案，剂量强度的掌握应权衡患者的一般状况，重要脏器功能状态以及其他相关因素加以确定，并格外重视治疗的个体化。,预后,年龄是急性白血病的一个重要、独立的预后因素。一般粗略估计，老年患者的CR率仅及年轻患者的一半。Hamblin等指出初诊时50岁的AML，年龄与化疗CR率呈线性负相关。英国MRC的AML18方案试验显示50岁成人CR率可70%，5059岁为68%，6069岁52%，7075岁39%，75岁仅为22%。急性白血病的生存率同样随患者年龄增长而下降，ECOG复习19731996年2882例AML的生存资料，中位生存期和5年总生存率55岁组(1938例)分别为14个月和24%，55岁组(944例)分别为6个月和7.6%，差异非常显著，老年白血病预后差的主要原因与老年患者的生物学特征有关。,谢谢大家！,by 大头医生,
