1、癫痫持续状态的诊断处理中医药在癫痫干预中的思路浙江省立同德医院神经内科 张震中,1,一 .癫痫持续状态Status Epilepticus (SE),SE的定义 SE的分类 SE患者的病因评估 惊厥性SE的治疗 非惊厥性SE的处理,2,3,SE的定义 SE的分类 SE患者的病因评估 惊厥性SE的治疗 非惊厥性SE的处理,传统定义 1次癫痫发作持续30min以上，或反复多次发作持续30min，且发作间期意识不恢复至发作前的基线状态 ILAE 2001定义一次癫痫发作持续时间大大超过了该型癫痫发作大多数患者发作的时间，或反复发作，在发作间期患者的意识状态不能恢复到基线状态 时间界定 5min？（从
2、实际临床操作角度） “癫痫持续状态”实为“癫痫发作持续状态”，并非仅限于 癫痫患者,4,癫痫持续状态-定义,癫痫持续状态Status Epilepticus (SE),SE的定义 SE的分类 SE患者的病因评估 惊厥性SE的治疗 非惊厥性SE的处理,5,根据癫痫发作持续时间及治疗反应分类 根据癫痫发作类型分类 根据癫痫发作病因分类,6,癫痫持续状态-分类,根据癫痫发作持续时间及治疗反应早期SE ( Impending SE, Early SE) 5min 确定性SE (Established SE) 30min 难治性SE (Refractory SE,RSE) 对二线治疗无效，需全身麻醉治疗
3、, 通常60min超难治性SE (Super RSE) 全身麻醉治疗24h仍不终止发作，其中包括减停麻醉药过程中复发,7,超难治性SE,癫痫持续状态-分类,根据癫痫发作类型 惊厥性SE Convulsive SE (CSE) 全面性 Generalized CSE 局灶性 Focal CSE 非惊厥性SE Non-convulsive SE (NCSE)需满足明确的和持久的(30min)行为、意识状态或感知觉改变通过临床或神经心理检查证实上述改变EEG持续或接近持续的阵发性放电不伴持续性的惊厥症状如肌肉强直、阵挛等 分类 可以活动的患者 Ambulatory NCS (如:癫痫患者不典型失神持
4、续状态) 危重患者 (如CSE治疗后、脑炎等),8,癫痫持续状态-分类,根据癫痫发作的病因分类,9,癫痫持续状态-分类,癫痫持续状态Status Epilepticus (SE),SE的定义 SE的分类 SE患者的病因评估 惊厥性SE的治疗 非惊厥性SE的处理,10,新发生的SE（既往无癫痫发作病史） 血电解质 V-EEG 头颅影像学 如临床怀疑相关疾病血/尿毒物检测遗传代谢相关检查如伴有发热血常规、CSF,11,癫痫持续状态-病因评估,癫痫患者的SE抗癫痫药血浓度血电解质V-EEG根据情况复查头颅影像学如伴有发热血常规、CSF,12,癫痫持续状态-病因评估,癫痫持续状态Status Epil
5、epticus (SE),SE的定义 SE的分类 SE患者的病因评估 惊厥性SE的治疗 非惊厥性SE的处理,13,治疗原则尽早治疗，遵循SE处理流程，尽快终止发作查找SE病因，如有可能进行对因治疗支持治疗，维持呼吸、循环及水电解质平衡,14,癫痫持续状态-惊厥性SE的治疗,15,癫痫持续状态-惊厥性SE的治疗,院前治疗 Out-of-hospital managements无静脉通路首选苯二氮卓类 地西泮 (DZP) 0.3-0.5mg/kg 直肠咪达唑仑 (MDZ) 0.2mg/kg 肌注、鼻腔粘膜、口腔粘膜 目前国内尚无鼻腔粘膜剂型,16,癫痫持续状态-惊厥性SE的治疗,17,院内治疗 I
6、n-hospital managements,癫痫持续状态-惊厥性SE的治疗,18,癫痫持续状态-惊厥性SE的治疗,院内治疗 In-hospital managements,院内治疗一线药物 苯二氮卓类 IV通路未建立 地西泮 (DZP) 0.3-0.5mg/kg 直肠 咪达唑仑 (MDZ) 0.2mg/kg, 肌注、鼻腔、口腔 IV通路已建立 劳拉西泮 (LZP) 0.1mg/kg(最大5mg) iv 1min（国内尚无） 地西泮(DZP) 0.2-0.3mg/kg (最大10mg) iv 给药后观察5min，如仍发作可重复一次 40%一线治疗可终止发作,19,癫痫持续状态-惊厥性SE的治疗
7、,20,癫痫持续状态-惊厥性SE的治疗,院内治疗 In-hospital managements,院内治疗二线药物苯妥英或磷苯妥英 苯妥英 (PHT) 15-20 mg/kg (1mg/kg/min) (max 50mg/min) 磷苯妥英(FosPHT) 15-18 mg /kg IV (3 mg /kg/min) (max 150 mg /min)注意：心血管不良反应、监测血药浓度,21,癫痫持续状态-惊厥性SE的治疗,院内治疗二线药物苯巴比妥 15-20mg/kg IV at 2 mg/kg/min (max 60mg-100/min) 新生儿作为一线，儿童常用 注意：镇静、低血压、呼吸
8、抑制丙戊酸 （临床经验尚不足） 20-40 mg/kg at 5mg/kg/min (10min以上） 注意：怀疑遗传代谢疾病患者慎用 左乙拉西坦 （临床经验尚少，国内暂无静脉剂型） 40 mg/kg IV at 5mg/kg/min （15min) 小样本前瞻性研究表明有效,22,癫痫持续状态-惊厥性SE的治疗,23,癫痫持续状态-惊厥性SE的治疗,院内治疗 In-hospital managements,难治性SE,院内治疗三线药物 主要药物 咪达唑仑 戊巴比妥 硫喷妥 丙泊酚 发作终止后维持至少24小时（EEG达到暴发抑制状态） 添加口服抗癫痫药物（如：TPM，VPA，LEV）,24,癫
9、痫持续状态-惊厥性SE的治疗,院内治疗三线药物咪达唑仑剂量 0.2mg/kg iv推注，继之0.05-3mg/kg.h维持 优点 抗癫痫效应肯定，起效快 药代动力学优势（适合持续静点，无蓄积） 缺点 低血压、心脏呼吸抑制 耐药风险,25,癫痫持续状态-惊厥性SE的治疗,院内治疗三线药物戊巴比妥 3-5mg/kg 负荷，继之0.3-3 mg/kg/h硫喷妥 2-3mg/kg负荷，继之3-5 mg/kg.h 优点 临床实践经验较长 可导致体温降低 理论上可能具有脑保护作用 缺点 药代动力学特点（0级动力学，蓄积，药物相互作用） 低血压、心脏呼吸抑制、胰腺及肝毒性,26,癫痫持续状态-惊厥性SE的治
10、疗,院内治疗三线药物丙泊酚 1-2mg/kg负荷，5min可重复，最大累积10mg/kg，继之4-10mg/kg.h (如48hr,48hr, 尤其儿童，合用激素及儿茶酚时） 注射部位疼痛 可诱发不自主动作（如肌阵挛）,27,癫痫持续状态-惊厥性SE的治疗,28,癫痫持续状态-惊厥性SE的治疗,院内治疗 In-hospital managements,超难治性SE,院内治疗-其他治疗（针对超难治性RSE) 目前尚缺乏公认是有效手段 积极寻找病因 可以尝试免疫治疗 如：甲泼尼龙、大剂量丙种球蛋白、血浆置换等MgSO4生酮饮食治疗利多卡因低温治疗某些病例尝试外科治疗,29,癫痫持续状态-惊厥性SE
11、的治疗,院外或无IV通道咪达唑仑（肌注） OR 地西泮(直肠）,院内（有IV通道）地西泮 IV推注， 观察5min, 仍发作可重复1次给氧，呼吸道管理，血流动力学监测，血液电解质、血糖，心电图,仍发作苯巴比妥 IV OR 丙戊酸 IV2岁，VitB6 IV,血生化，AEDs浓度，必要时毒物检测，培养，头颅影像学,维持气道，呼吸，血流动力学，体温，血糖病因学检查,处理流程,30,癫痫持续状态-惊厥性SE的治疗,仍发作咪达唑仑 负荷量继之ivgtt如无效或不能耐受戊巴比妥pentobarbital /丙泊酚Propofol考虑加用口服AEDs：如 TPM, VPA, LEV维持至少24小时，达到脑
12、电广泛暴发抑制,如无临床及EEG发作，麻醉药缓慢减量（咪达唑仑每3小时减0.05mg/kg/hr，EEG持续监测至减停后24小时）,如减量中复发或停药后复发（Super RSE)重新使用麻醉药，再至少维持24小时增加口服AEDs,维持气道，呼吸，血流动力学，体温，血糖病因学检查，脑电图,31,处理流程,癫痫持续状态-惊厥性SE的治疗,32,癫痫持续状态-惊厥性SE的治疗,治疗药物用法及注意事项,33,癫痫持续状态-惊厥性SE的治疗,治疗药物用法及注意事项（续）,癫痫持续状态Status Epilepticus (SE),SE的定义 SE的分类 SE患者的病因评估 惊厥性SE的治疗 非惊厥性SE
13、的处理,34,VEEG监测对于NCSE患者的判断及治疗是必需的病因治疗至关重要目前缺乏NCSE处理的统一流程，需个体化治疗 主要处理原则积极寻找病因，进行病因治疗对于癫痫患者的NCSE可临时应用苯二氮卓类药物，并进行口服抗癫痫药的调整对于危重患者CSE后的NCSE，治疗原则同CSE对于缺氧后脑损伤患者NCSE，尤其伴有低血压者，治疗可相对保守,35,癫痫持续状态-非惊厥性SE的处理,二.中医药在癫痫治疗中的干预思路,中医认为癫痫属“痫病”范畴。脑为至清至粹至纯之腑，为真气所聚，维系经络，协调内外，以主元神。脑清则神识清明，主持有度；脑为髓海，水谷精微及肾精所藏。清灵之脏腑喜静谧而恶动扰，易虚易
14、实，是故神伤窍闭为其病理基础。,人类癫痫的治疗率在百分之几的提高上缓慢进展。过去 40 年，尽管有新 AEDs 引进，治疗癫痫的疗效基本上没有提高，仍有新发病的成年人癫痫38% 为耐药性癫痫；国内中医药治疗癫痫仍然针对控制发作进行动物试验、中西药结合的抗痫机制研究，2012 年 CAAE 国际论坛提出了“中药治疗癫痫，路在何方?”的醒目问题。,人类癫痫的四个层次特征,临床发作痫样放电异常灌注灶/代谢灶癫痫网络,发作类型和综合征是癫痫的临床模式；异常放电是癫痫的脑电模式；异常灌注灶/代谢灶是不同程度、脑区和不同范围的致痫灶、损伤灶、抑制区模式；癫痫网络是联系通路。,癫痫异灶类似一个临床发作和亚临
15、床发作的起搏器和发动机，发作间期异灶处于低灌注状态的代偿性保护机制并有发作的易感性；癫痫异常灌注灶是一个双相模式( 发作期与 发作间期) 的动态性特殊病灶；,治疗癫痫的三步战略,第一步：控制临床发作与痫样放电；第二步：修复异常灌注灶；第三步：修饰阻止癫痫网络。,中医药到底能起到什么作用？,理论着眼点,过去现代医学则重于分解，现代网络药理学则重于综合。单药可作用于多靶点( 共同靶标) ，许多中药可作用于一个靶点。“中药有效多靶点群”，具有“多成分、多靶点、低亲和力、低选择性”特征，是否能修复癫痫异灶对于中药十分关键。,证据和思路,冰片促进血脑屏障的开放( 不同于病理性开放，不引起病理性损伤) ，
16、可提高脑内的抗癫痫药物的浓度。乌灵胶囊：针对高灌注灶可提高 AEDs 浓度和具有抑制性介质的中药。银杏蜜环口服液：银杏改善脑血流类似尼莫地平，增强记忆力，蜜环份类似天麻具有抗惊厥、提高免疫功能和抗炎作用。,证据和思路,通心络：具有脑微血管和神经元的双重保护作用。其中全蝎蝎毒有明显的抗癫痫机制; 通心络改善局部脑血流量，调节钙超载; 抗凋亡; 抑制炎性介质与氧自由基的释放; 减轻缺血再灌注损伤和脑水肿，防治癫痫的临床疗效较好。,证据和思路,复方丹参滴丸的机制：抑制痫样放电;抑制 内啡肽异常升高，减少脑损伤，修复脑组织，提高惊厥阀; 抗脑缺血再灌注损伤和膜稳定和钙拮抗作用优于尼莫地平，降低兴奋毒性
17、、降低一氧化氮毒性、抗自由基，减轻脑水肿; 预防远期智力障碍; 肝保护;三七总皂苷降低细胞凋亡及坏死，抑制脑缺血再灌注后半胱氨酸天冬氨酸酶。,改善认知功能、提高生活质量方法：试验组常规治疗加羚羊角胶囊，对照组采用西药常规治疗。指标：对两组治疗前及治疗3个月后的癫痫发作情况、体质量、自觉严重程度、生活质量量表及心理( 焦虑、抑郁) 情况等方面进行量化评价观察。结果：羚羊角胶囊加常规抗癫痫药物治疗癫痫患者有较好的效果，能在一定程度上改善患者的生活质量。,证据和思路,柴胡、人参、芍药、丹参、全蝎 、钩藤、桂枝、胡椒、半夏、银杏叶,单味中药研究,常用辩证分型论治,脑外伤性癫痫多由头颅脑窍受到打击、跌打摔伤等使脉络损伤,瘀滞清窍,扰乱神明而发,日久可致痰瘀互结而缠绵反复难愈,故治疗上应以逐瘀化痰开窍之法为主。桃红四物汤合温胆汤为基本方加减：桃 仁 红 花 赤 芍 鬼箭羽 丹 参天 麻 胆南星 菖 蒲 远 志 全 蝎蜈 蚣 僵 蚕 琥珀粉,我们主张病证结合，辨证论治。 抓住癫痫的主要病理生理机制：痫性放电，脑循环障碍，活血通络，化痰止痫；愈痫灵颗粒。 临床治疗方面要解放思想：单药治疗，联合用药，主药，辅药。“硝酸甘油减停率”，减少抗痫西药的用量，减少毒副反应！不要弄虚作假！,谢谢！,
