1、恶性肿瘤与静脉血栓栓塞症研究现状与指南推荐意见,卫生部北京医院北京呼吸疾病研究所北京市呼吸和肺循环重点实验室王 辰,肿瘤与静脉血栓栓塞症,恶性肿瘤与VTE的发生密切相关恶性肿瘤并发VTE时预后不良恶性肿瘤并发VTE时识别困难恶性肿瘤合并VTE的治疗有其特点肿瘤患者VTE风险评估模型的建立新版指南恶性肿瘤合并VTE的推荐意见,约50%近端DVT并发PTE1,80-90%的PTE存在DVT2,1. Pesavento R, et al. Minerva Cardioangiol 1997;45:3693752. Girard P, et al. Chest 1999;116:903908,Embo
2、lus,Migration,Thrombus,全方位认识VTE观,致残率增加致死率增加VTE复发风险增加并发出血肿瘤治疗延迟增加医疗花费,肿瘤患者并发VTE后果严重,所有VTE患者约 20%发生于肿瘤患者10%特发性VTE的患者2年内发现肿瘤肿瘤患者新发VTE风险高15%的肿瘤患者有症状的VTE肿瘤患者血栓形成的风险增加4.1倍接受化疗的患者风险增加6.5倍肿瘤手术患者VTE发生率高达40,肿瘤与VTE发生密切相关,Hillen Ann Oncol 2000Geerts WH et al. Chest 2004;126(3 Suppl):338S-400S Prandoni P. Blood
3、1992;100:3484-8,恶性肿瘤合并VTE死亡风险高一旦合并VTE，病死率增加2-8倍 9%的恶性肿瘤患者死于VTE肿瘤合并VTE死亡风险增加4倍猝死患者的尸检：PTE 的检出率45-55%,Hillen Ann Oncol 2000Geerts WH et al. Chest 2004;126(3 Suppl):338S-400S Prandoni P. Blood 1992;100:3484-8,肿瘤患者的VTE风险更高,恶性肿瘤合并VTE死亡率大幅升高,Levitan N, et al. Medicine 1999;78:285,合并肿瘤的肺栓塞预后不良我们的观察结果,恶性肿瘤患
4、者VTE复发率高,肿瘤患者 非肿瘤患者VTE初发风险 4-6 (倍) 1VTE复发风险 3(倍) 1 术后VTE风险 2 (倍) 1死亡率(伴有VTE) 4 (倍) 1,Heit et.al. Arch Int Med 2000;160:809-815 Prandoni et.al. Blood 2002;100:3484-3488; White et.al. Thromb Haemost 2003;90:446-455; Sorensen et.al. New Engl J Med 2000;343:1846-1850); Levitan et.al. Medicine 1999;78:28
5、5-291; Khorana et.al. J Thromb Haemost 2007;5:632-4,肿瘤患者自然病程中VTE的发生风险,Average Risk,Time,Relative Risk,Rao MV, et al. In: Khorana and Francis, eds. Cancer-Associated Thrombosis; 2007.,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,Time (months),0,10,20,30,Recurrent VTE, %,Hazard ratio 3.2 1.9-5.4,Cancer 21%,No Cancer
6、7%,Prandoni P et al. Blood 2002; 100: 3484-3488.,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,Time (months),0,10,20,30,Major Bleeding, %,Cancer 12%,No Cancer 5%,Hazard ratio 2.2 1.2-4.1,肿瘤伴VTE患者抗凝期间出血风险及VTE复发风险,VTE风险与肿瘤类型,Stein PD, et al. Am J Med 2006; 119: 60-68,Relative Risk of VTE inCancer Patients,PancreasBrai
7、nMyeloprolStomachLymphomaUterusLungEsophagusProstateRectalKidneyColonOvaryLiverLeukemiaBreastCervixBladder,4.543.532.521.510.5,VTE的相关风险范围 从1.02 到 4.34,Silver In: The Hematologist - modified from Blom et. al. JAMA 2005;293:715,VTE风险与肿瘤类型,0,10,20,30,40,50,Hematological,Lung,Gastrointestinal,Breast,Dis
8、tant,metastases,0 to 3 months,3 to 12 months,1 to 3 years,5 to 10 years, 15 years,Adjusted odds ratio,Type of cancer,Time since cancer diagnosis,28,22.2,20.3,4.9,19.8,53.5,14.3,2.6,1.1,3.6,Population-based case-control(MEGA) studyN=3220 consecutive patients with 1st VTE vs N=2131 control subjects CA
9、 patients=OR 7x VTE risk vs non-CA patients,恶性肿瘤患者处于高凝状态,高凝状态,血小板的黏着和聚集,单核 和内皮细胞产生TF,活化凝血因子VIIa 和 Xa,恶性肿瘤血栓形成发生机制,VTE形成的Virchows理论,Kyrle P A , Eichinger S Blood 2009;114:1138-1139,发生机制：Virchows 三要素,Geerts et al. Chest. 2004;126(suppl):338S-400S.,凝血激活产生促凝血因子雌激素应用家族史肾病综合征输血易栓症肿瘤相关促凝因子细胞因子促凝反应,手术DVT病史肿
10、瘤放疗或化疗肿瘤直接相关直接侵蚀中心静脉置管抗癌损伤内皮C因子损伤内皮,高龄40 years制动肿瘤压迫淋巴血管心肌梗塞心力衰竭瘫痪卧床,血液高凝状态,血管内皮损伤,静脉血流淤滞,危险因素：肿瘤易发VTE的三要素,Geerts et al. Chest. 2004;126(suppl):338S-400S.,高龄、种族并存疾病 肥胖、感染、肺部疾病 肾脏疾病、动脉血栓既往VTE病史遗传致栓基因突变血小板增高,原发肿瘤的部位（消化道、脑、肺、生殖系、肾脏、血液）疾病分期（诊断后的最初36个月肿瘤近期转移）,近期大手术化疗激素治疗靶向治疗促红细胞刺激因子治疗留置中心静脉置管,患者因素,肿瘤因素,干
11、预因素,手术与化疗增加VTE的发生风险,急性损伤血管壁非急性损伤内皮组织 抗凝抑制物减少蛋白S、蛋白C和抗凝血酶 III减少); 血小板活化,19,Falanga A. Ann Oncol 2005; 16: 696701.,肿瘤患者VTE风险评估模型,20,Mandala，M. Annals of Oncology .2011;22 (Supplement 6): vi85vi92.,可活动患者化疗相关VTE预测模型,VTE风险模型评分及VTE发生率,低度风险 (score = 0), 0.5%;中度风险 (score = 12), 2%; 高度风险 (score3), 7%.,21,Man
12、dala，M. Annals of Oncology .2011;22 (Supplement 6): vi85vi92.,PS=performance status; BMI=body mass index; ESA=erythropoiesis-stimulating agents.,Khorana AA et al. Blood. 2008; 111:4902-4907,VTE预测评分有效性检验,VTE预测评分有效性检验,Khorana AA et al. Blood. 2008; 111:4902-4907,24,提高预防意识，有效减少VTE,Francis CW, N Engl J
13、Med 2007;356:1438-44,所有肿瘤住院患者（卧床4天），如无禁忌，应进行预防性抗凝，并应贯穿整个住院期间有VTE既往史的外科肿瘤患者包含下列危险因素麻醉时间2小时，晚期癌症，卧床4天，年龄60岁在开始血栓预防之前，应确认是否有抗凝禁忌：完整病史和体检，血细胞计数（CBC）和血小板计数凝血酶原时间（PT），活化部分凝血活酶时间（aPTT）肾功能监测：肌酐清除率,预防问题,合并肿瘤的VTE患者的抗凝治疗,先给予36月LMWH治疗 续以VKA或LMWH终生治疗或直至肿瘤被清除,Lee AYY et al. N Engl J Med. 2003;349:146-153,复发性 VTE,
14、在肿瘤合并VTE治疗中，低分子肝素比VKA更有效,*Fishers exact test.,Lee AYY et al. N Engl J Med. 2003;349:146-153,在肿瘤合并VTE治疗中，低分子肝素比VKA更安全,ACCP 9版指南对于肿瘤预防VTE的建议,肿瘤患者对于无VTE危险因素（既往血栓栓塞病史、卧床、激素治疗、服用血管再生抑制剂及镇静剂）的患者，不建议常规预防血栓治疗（2B级）。对于有VTE危险因素且出血风险较低的实体肿瘤患者，建议应用LMWH或LDUH预防血栓（2B级）。对于留置中心静脉导管的肿瘤患者，不建议常规预防血栓治疗（2B级）。,29,Holbrook
15、A. Chest, 2012, 141(2 Suppl): e152S-e184S.,ACCP 9版指南对于肿瘤合并VTE的建议,下肢DVT合并恶性肿瘤的患者出血风险为低中度，推荐长期抗凝治疗（1B级）有高度出血风险，建议长期抗凝治疗（2B级）建议应用LMWH，而不是VKA长期抗凝治疗（2B级）；无法应用LMWH治疗的患者，建议使用VKA，而不是达比加群或利伐沙班进行长期治疗（2B级）,30,Holbrook A. Chest, 2012, 141(2 Suppl): e152S-e184S.,ACCP 9版指南对于肿瘤合并VTE的建议,急性PE合并恶性肿瘤患者的患者出血风险为低中度，推荐长期抗凝治疗（1B级）有高度出血风险，建议长期抗凝治疗（2B级）建议应用LMWH，而不是VKA进行长期抗凝治疗（2B级）；无法应用LMWH治疗的患者，建议使用VKA，而不是达比加群或利伐沙班进行长期治疗（2B级）,31,Holbrook A. Chest, 2012, 141(2 Suppl): e152S-e184S.,VTE是医院内非预期死亡的重要原因之一肿瘤患者与VTE关系密切手术时VTE发生率进一步增加是围手术期死亡的重要原因之一预防可显著降低由于VTE所导致的死亡事件VTE防治应作为肿瘤患者综合治疗的重要内容,肿瘤合并VTE的防治至关重要,
