1、糖皮质激素在呼吸内科疾病中的应用,文献阅读报告,宁夏医科大学总医院国家卫计委临床药师培训基地指导教师：张鹏学 员：于鑫2016.4.8,背景与目的,糖皮质激素类药物在临床各科的多种疾病中应用十分广泛。尤其在呼吸内科患者出现喘息症状严重时，糖皮质激素类药物常常被作为迅速改善症状的最佳选择，但目前医生在该类药物的临床应用存在许多不合理现象。为规范糖皮质激素类药物的临床应用，避免或减少不良反应，提高疗效，特查阅文献进行学习，以便为临床制定激素治疗方案时提供合理化建议。,糖皮质激素类药物临床应用指导原则，2011版,3,糖皮质激素的药理作用,一、糖皮质激素的药理作用,（一） 抗炎作用（二） 免疫抑制作
2、用（三） 抗毒作用（四） 抗休克作用（五） 中枢作用（六）对血液成分的影响,稳定溶酶体膜、减少溶酶体内蛋白水解酶的释放；抑制致炎物质白三烯和前列腺素的释放，减少组织损伤；使血管对儿茶酚胺的敏感性提高，血管收缩，减少渗出；抑制成纤维细胞DNA的合成，增强胶原酶的活性，而抑制肉芽组织增生；增加肥大细胞颗粒的稳定性，减少组胺释放，减轻毛细血管扩张和降低其通透性，从而阻碍炎症的发生。,抗炎机制,1.特点：非特异性： 抑制各种原因所致的炎症 炎症早期：改善红肿热痛症状 炎症晚期：防止粘连、疤痕形成 抗炎不抗菌：细菌感染需合用足量有效抗生素 抗炎作用有利有弊： 利：改善红肿热痛症状 ，防止粘连、疤痕形成
3、弊：延缓肉芽形成，刀口、创面不易愈合； 降低机体抵抗 力，导致炎症扩散。,（一）抗炎作用,超生理剂量的糖皮质激素能抑制病理性的免疫反应，它对免疫过程的许多环节均有抑制作用。 干扰巨噬细胞对抗原的吞噬和处理； 阻断免疫母细胞的增殖； 使血中淋巴细胞减少； 抑制B细胞转化为浆细胞，进而使抗体生成减少； 抑制补体的生成，干扰体液免疫反应。,（二）免疫抑制作用,糖皮质激素可提高机体对细菌内毒素的耐受力，减轻其对机体造成的损害，缓解毒血症状。这与它稳定溶酶体膜、减少内热源的释放和降低体温中枢对热源的敏感性有关。 但不能中和、破坏内毒素，对细菌外毒素无效。,(三)抗毒作用,超大剂量的糖皮质激素还有抗休克作
4、用，原因是能加强心肌收缩力，使心输出量增多；降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，使痉挛血管扩张，改善微循环；减少心肌抑制因子所致的心肌收缩无力与内脏血管收缩。,（四）抗休克作用,（五）中枢作用,糖皮质激素能影响情绪、行为，并能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、失眠、激动，少数人可表现焦虑、抑郁，甚至诱发神经失常。,（六）对血液成分的影响,糖皮质激素能使白细胞增多，但却抑制其游走、吞噬及消化功能，因而减弱对炎症区的浸润与吞噬活动。糖皮质激素能使红细胞和血红蛋白含量增加、血小板及纤维蛋白原浓度增加，凝血时间缩短。,二、糖皮质激素的特点,（一）分 类 肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称
5、。 肾上腺皮质的组织结构自外向内分为： 球状带 盐皮质激素 醛固酮 去氧皮皮质酮 束状带 糖皮质激素 可的松 氢化可的松 网状带 性激素 雄激素 雌激素,1.正反馈、负反馈 下丘脑 CRH(促肾上腺皮质激素释放激素) 腺垂体 ACTH(促肾上腺皮质激素) 肾上腺 糖皮质激素、盐皮质激素 2.昼夜节律性 上午610时分泌达高峰 午夜12时分泌达最低峰,分泌与调节,（一）按作用时间分类：可分为短效、中效与长效三类。短效药物 如氢化可的松和可的松，作用时间多在812 小时；中效药物 如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙，作用时间多在1236小时；长效药物 如地塞米松、倍他米松，作用时间多在3654 小时。（
6、二）按给药途径分类：可分为口服、注射、局部外用或吸入。,糖皮质激素的分类,外源性- 泼尼松 Prednisone- 泼尼松龙 Prednisolone- 甲泼尼龙 Methylprednisolone- 倍他米松 Betamethasone- 地塞米松 Dexamethasone,内源性可的松 Cortisone 氢化可的松Hydrocortisone,全身用糖皮质激素常用药物,内源性糖皮质激素,可的松C11位羟化,糖皮质激素活性,内源性糖皮质激素(与内源性糖皮质激素具有等效作用的药物)有哪些？其中具有生理活性的是？其中没有生理活性，是无活性代谢物的是？两者之间的关系是什么？发生代谢转换的部位
7、是？,关联与差异,氢化可的松 vs 可的松,氢化可的松可的松,氢化可的松,可的松,在代谢中相互转化,肝脏,药代动力学吸收差异生物利用度-氢化可的松96%，高于可的松，因此同等疗效，用量小于可的松，代谢差异：氢化可的松适用于肝功能障碍患者肝功能障碍患者，可的松不能有效代谢成为活性产物氢化可的松，应直接使用无需代谢的活性成分急性或严重应激状态下：使用无需代谢的活性成分-氢化可的松，直接发挥作用药效学与内源性皮质激素功能相同，同时具有糖和盐皮质激素活性，因此适用于生理性替代治疗。用于药理作用抗炎治疗时，水钠潴留副作用明显，并具有HPA轴抑制作用,关联与差异,氢化可的松 vs 可的松,外源性糖皮质激素
8、,糖皮质激素活性4盐皮质激素活性 0.8,C1=C2双键结构,无需肝脏代谢活化,糖皮质活性盐皮质活性,亲脂性增加糖皮质活性5盐皮质活性0.5,亲脂性增加糖皮质活性 20盐皮质活性 0,药理学作用改变,药代动力学特征改变,与糖皮质激素受体亲和作用,盐皮质激素作用没有增强略有下降,生物半衰期,抗炎作用,血浆半衰期延长,代谢降低,化学结构变化,水钠潴留,蛋白结合降低游离增加,抗炎作用增强,作用时间延长,C1,2位不饱和双键环A几何形态改变,泼尼松龙泼尼松,抗炎作用强弱和作用时间长短的药物化学基础,其中具有生理活性的是？其中没有生理活性，是无活性代谢物的是？两者之间的关系？发生代谢转换的部位是？,关联
9、与差异,泼尼松龙（强的松龙）,泼尼松（强的松）,在代谢中相互转化,肝脏,药代动力学：代谢差异：肝功能障碍患者适于直接使用活性成分泼尼松龙（强的松龙），泼尼松不能有效代谢成为活性产物。药效学：作用完全相同，可等剂量交换使用,泼尼松龙(强的松龙)vs泼尼松(强的松),药理学作用改变,药代动力学特征改变,与糖皮质激素受体亲和作用,盐皮质激素作用更大幅度继续下降,组织分布生物半衰期,抗炎作用,组织穿透性更好,代谢降低,化学结构变化,水钠潴留,分布体积更大,抗炎作用增强,作用时间延长,C6位-甲基取代C1,2位不饱和双键,甲泼尼龙（甲强龙）,脂溶性增加,生物半衰期延长,蛋白结合降低游离增加,药理学作用改
10、变,药代动力学特征改变,与糖皮质激素受体亲和作用,盐皮质激素作用明显下降,组织分布生物半衰期,抗炎作用,组织穿透性加强,代谢降低,化学结构变化,水钠潴留,分布体积变大,抗炎作用增强,作用时间延长,C9位-氟代基团C16位-甲基取代C1,2位双键,地塞米松,脂溶性增加,抗炎活性增加,受体亲和力增加,蛋白结合降低游离增加,生物半衰期延长,常用糖皮质激素类药物比较,糖皮质激素的使用方法,主要药品,执业药师 药学专业知识二，2015版,糖皮质激素在在呼吸系统疾病中常见的不良反应为:骨质疏松、诱发感染、医源性肾上腺皮质功能亢进。,戴家欢.糖皮质激素在呼吸系统中应用的临床分析.J中国现代药物应用2013
11、,5,7 (10):126-128,1.对糖皮质激素类药物过敏；2.严重精神病史；3.癫痫；,4.活动性消化性溃疡；5.新近胃肠吻合术后；6.骨折；,7.创伤修复期；8.单纯疱疹性角、结膜炎及溃疡性角膜炎、角膜溃疡；9.严重高血压；,10.严重糖尿病；11.未能控制的感染（如水痘、真菌感染）；12.活动性肺结核；,13.较严重的骨质疏松；14.妊娠初期及产褥期；15.寻常型银屑病。,（二）药物相互作用,近期使用巴比妥酸盐、卡马西平、苯妥英、扑米酮或利福平等药物，可能会增强代谢并降低全身性皮质激素的作用； 口服避孕药或利托那韦可以升高皮质激素的血药浓度； 皮质激素与排钾利尿药（如噻嗪类或呋塞类）
12、合用，可以造成过度失钾； 皮质激素和非甾体类消炎药物合用时，消化道出血和溃疡的发生率高。,糖皮质激素类药物临床应用指导原则，2011版,三、糖皮质激素在呼吸内科疾病的应用,-,呼吸系统疾病,主要用于支气管哮喘、外源性过敏性肺泡炎、放射性肺炎、结节病、特发性间质性肺炎、嗜酸粒细胞性支气管炎等。,严重细菌性疾病如中毒型细菌性痢疾、暴发型流行性脑脊髓膜炎、重症肺炎，若伴有休克、脑病或其他与感染有关的器质性损伤等，在有效抗感染的同时，可加用糖皮质激素以缓解中毒症状和器质性损伤；严重病毒性疾病如急性重型肝炎等，也可用糖皮质激素辅助治疗。,严重感染或炎性反应,重症患者(休克）,可用于治疗各种原因所致的休克
13、，但须结合病因治疗和抗休克治疗；急性肺损伤，急性脑水肿等。,当哮喘控制并维持至少3个月后，逐步减量，直至达到吸入糖皮质激素的最小有效剂量,吸入小剂量糖皮质激素（相当于每天使用400g的布地奈德）,可选用吸入糖皮质激素和长效2-受体激动剂的联合制剂,可口服糖皮质激素。泼尼松或泼尼松龙2040mg/d，57 天，症状缓解后逐渐减量至停用,静脉及时给予琥珀氢化可的松（2001000mg/d）或甲泼尼龙（40160mg/d）,1.吸入型糖皮质激素是哮喘长期治疗的首选药物。急性哮喘发作可全身使用糖皮质激素。2、给药途径包括吸入、口服和静脉应用。,雾化吸入布地奈德混悬液24mg/d 治疗,不推荐长期使用地
14、塞米松。,糖皮质激素类药物临床应用指导原则，2011版,陈新,郑妮,郑晶晶,许睿.糖皮质激素不同给药方式对哮喘患者IL-4、IL-5和ECP的影响J当代医学2011年11月第17卷第33期总第260期,（二）、特发性间质性肺炎患者的合理应用,（三）变态反应性支气管肺曲菌病,【治疗原则】1.首选糖皮质激素治疗，辅助抗真菌药物（如伊曲康唑）。2.根据病程分期决定治疗方案。3.应避免暴露于高浓度曲霉菌环境。4.治疗伴随的其他疾病，如变应性鼻炎、胃食管反流性疾病等。【糖皮质激素的应用】1.首选口服糖皮质激素治疗：（1）急性期推荐剂量：一般泼尼松 0.5 mgkg-1d-1， 2 周后改为0.5 mg/
15、kg 隔日口服，一般疗程3个月左右，可根据病情适当调整糖皮质激素剂量和疗程。急性期症状严重者最初2 周泼尼松剂量可提高至4060 mg/d，疗程亦可视病情适当延长。减量应根据症状、胸部影像检查和总IgE 水平酌定。（2）慢性糖皮质激素依赖期和肺纤维化期患者可能需要长期应用糖皮质激素，提倡隔日服药以减少药物不良反应。2.吸入型糖皮质激素可改善哮喘症状，但不影响肺部浸润的吸收。,（四）慢性阻塞性肺疾病,ongoing,1.吸入型糖皮质激素适用于(1)COPD 稳定期1 秒用力呼气容积（FEV1） 50 预计值(级和 级COPD)并且有临床症状者；（2）反复急性加重的COPD 患者。2.吸入型糖皮质
16、激素和长效2-受体激动剂联合制剂比单用吸入型糖皮质激素效果好。部分COPD 急性加重期患者可选用糖皮质激素联合2-受体激动剂雾化吸入。3.全身用糖皮质激素对COPD 急性加重期治疗有益。短效2-受体激动剂较适用于COPD 急性加重期的治疗，可加抗胆碱能药物；较为严重者也可考虑静脉滴注茶碱类药物。COPD 加重期住院患者宜在应用支气管舒张剂基础上，口服或静脉滴注糖皮质激素。要权衡疗效及安全性决定用量。参考剂量：泼尼松或泼尼松龙2040 mg/d，口服，连用510 天后逐渐减量停药。或静脉给予甲泼尼龙40 mg/d，25 天后改为口服，可根据病情适当调整糖皮质激素剂量和疗程。对COPD 患者不推荐
17、长期口服糖皮质激素治疗。4.对于COPD 患者，吸入型糖皮质激素在口咽局部的不良反应包括声音嘶哑、咽部不适和念珠菌定植、感染。吸药后应及时用清水含漱口咽部。,糖皮质激素的应用在慢阻肺疾病中的应用,总结与讨论,周蔚，沈燕，周亚平，李一.糖皮质激素不同给药方式治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期疗效比较J药物研究2015 ,5 ,24 (9):47-48,关于激素泵入和静滴哪个给药方式效果更好？,曾俊，陈志，卢院华，何招辉.微量泵输入小剂量氢化可的松对感染性休克患者的影响J江西医药2015 ,6 ,50 (6):502-505,感染性休克是重症医学科(ICU)内威胁患者生命的常见疾病，免疫功能紊乱在感染
18、性休克的发病机制中占重要地位，糖皮质激素能抑制感染性休克引发的过度炎症反应。对感染性休克患者， 静脉应用小剂量氢化可的松已得到广泛认同，但氢化可的松的具体临床应用亦存在一定问题。有研究表明接受分次静脉补充氢化可的松的感染性休克患者高血糖和高钠血症的发生率亦明显升高， 而高血糖波动幅度是ICU 重症患者死亡的独立危险因素。若采用微量泵的方式补充氢化可的松，有可能使血糖更加稳定，但外源性氢化可的松持续作用于垂体，又有可能持续负反馈抑制会下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）， 而HPA 轴的改变同样会影响感染性休克患者的预后。本研究通过使用微量泵对感染性休克患者输入小剂量氢化可的松，观察对患者血流动力学
19、、血糖波动及预后的影响.,目前认为增加血管平滑肌对内、外源性血管活性药物的敏感性， 可能是糖皮质激素能够逆转休克的潜在机制。微量泵给药虽然能使外源性摄入皮质醇浓度更加稳定，但生理状态下，皮质醇呈“脉冲式”释放，一般皮质醇水平最高在早晨(约6-8 点)，最低点在凌晨(约0-2 点)，若持续静脉外源性泵入糖皮质激素， 作用于垂体的糖皮质激素受体， 有可能会引起下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）持续负反馈抑制。因此，并不推荐对感染性休克患者优先选择长时间抑制HPA轴的长效皮质醇制剂。本研究显示同对照组相比，研究组患者在去甲肾上腺素使用率明显减少的前提下， 心率明显下降，平均动脉压、乳酸清除率亦明显升高
20、。提示对顽固性感染性休克患者微量泵输入氢化可的松能缩短休克逆转时间，减少血管活性药物的使用时间，提高乳酸清除率，能更早改善组织氧供和代谢平衡。综合上述，对顽固性感染性休克患者，采用微量泵输入小剂量氢化可的松能快速稳定患者血流动力学、缩短休克持续时间，并有效避免外源性补充皮质醇发生高血糖的合并症，更稳定患者血糖波动幅度，有利于维护患者机体代谢平衡。但在降低ICU及总住院天数、降低病死率等方面，两组没有显著差异。可能与样本数量少有关，需要更大类型临床随机双盲研究来揭示相关问题。,总结与讨论,糖皮质激素的药理作用:抗炎作用、免疫抑制作用、抗毒作用、抗休克作用、中枢作用、对血液成分的影响 ；临床应用：
21、内分泌系统疾病、风湿性疾病和自身免疫病、呼吸系统疾病、血液系统疾病、肾脏系统疾病、严重感染或炎性反应、重症患者(休克)、异体器官移植、过敏性疾病、神经系统损伤或病变、慢性运动系统损伤、预防治疗某些炎性反应后遗症；糖皮质激素的分类及比较、使用方法：氢化可的松：生物利用度-氢化可的松96%，高于可的松，因此同等疗效，用量小于可的松，代谢差异：氢化可的松适用于肝功能障碍患者。适用于生理性替代治疗。用于药理作用抗炎治疗时，水钠潴留副作用明显，并具有HPA轴抑制作用。强的松龙：代谢差异：肝功能障碍患者适于直接使用活性成分泼尼松龙（强的松龙），泼尼松不能有效代谢成为活性产物。作用完全相同，可等剂量交换使用
22、。不良反应、注意事项：类肾上腺皮质功能亢进症、诱发或加重感染、诱发或加重溃疡、影响创口愈合，引起骨质疏松、影响儿童生长发育，不宜久用；抑制胎儿生长发育并可致畸胎、影响CNS、影响心血管系统、药源性肾上腺皮质功能不全、反跳现象和停药症状 。,参考文献,1糖皮质激素类药物临床应用指导原则，2011版2宁光.糖皮质激素类药物临床应用指导原则解读,上海交通大学医学院附属瑞金医院3陈新,郑妮,郑晶晶,许睿.糖皮质激素不同给药方式对哮喘患者IL-4、IL-5和ECP的影响J当代医学2011年11月第17卷第33期总第260期4周蔚，沈燕，周亚平，李一.糖皮质激素不同给药方式治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期疗效比较J药物研究2015 ,5 ,24 (9):47-485曾俊，陈志，卢院华，何招辉.微量泵输入小剂量氢化可的松对感染性休克患者的影响J江西医药2015 ,6 ,50 (6):502-5056执业药师 药学专业知识二，2015版,谢谢观看,
