1、南京医科大学附属南京儿童医院呼吸科 赵德育,哮喘病理生理,哮喘病理生理,上皮炎症反应连锁循环,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,正常,哮喘,COPD,厚度 (M),Jeffery, 1999,网状基底膜,不同哮喘病程患者的基底膜厚度,0,2,4,6,8,10,12,14,16,哮喘病程 (年),基底膜厚度 (m),对照,0-1,2-5,6-10,10,Chanez et al, 1990,速效吸入型2受体激动剂短效口服2受体激动剂抗胆碱能药物甲基黄嘌呤全身性皮质激素,吸入型糖皮质激素吸入长效2激动剂口服长效2激动剂抗白三烯药物甲基黄嘌呤色甘酸钠/尼多克罗米全身激素减量疗法,哮喘的药物治疗
2、,快速缓解用药,长期控制用药,常见吸入激素药物,干粉剂：普米克都保、舒利迭、信必可都保,气雾剂：普米克气雾剂、辅舒酮气雾剂,雾化剂：普米克令舒,不同年龄儿童吸入装置的选择,雾化吸入糖皮质激素在儿科的应用,主要内容,影响雾化吸入疗效的主要因素 ICS快速起效的分子生物学机制 雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用,影响雾化吸入取得良好疗效的三大因素,药物 须能很快进入局部细胞内；须有局 部强抗炎力雾化装置 能产生足够量达下呼吸道35mm 颗粒能吸入足够的通气量及呼吸模式,药 物,水溶性：不能进入局部细胞膜与皮质激素受体结合细胞膜：脂质双层膜皮质激素受体：在胞浆内脂溶性：无法雾化，须既水溶又一定脂溶性,
3、布地奈德具有中度的亲脂性,吸入药物在气道中的转运,传统的雾化吸入治疗方法,地塞米松是水溶性高，脂溶性小（全身性激素），雾化吸入气道后在气道局部滞留时间短，而气道上皮细胞中含丰富的11羟基类固醇脱氢酶，地塞米松迅速失活.，肺组织摄取极少.地塞米松也可被超声波或加热破坏，结构发生改变，失去药理作用.故地塞米松局部吸入不起作用,传统的雾化吸入治疗方法,庆大霉素（雾化吸入）气道上皮药物浓度过低，不能抗感染.细菌长期处于亚抑菌状态，产生耐药；刺激气道上皮炎症反应.,-糜蛋白酶没有雾化剂型.该药对视网膜毒性较强,雾化时容易接触眼睛造成损伤,现在的雾化药物,糖皮质激素(普米克令舒)2受体激动剂(如博利康尼,
4、沙丁胺醇雾化溶液等)祛痰药,糖皮质激素是治疗气道炎性疾病的基础用药！,糖皮质激素多途径多环节控制气道炎性疾病,普米克令舒是唯一获美国FDA批准的雾化吸入性糖皮质激素,Szefler SJ, Lyzell E, Fitzpatrick S, et al. Safety profile of budesonide inhalation suspension in the pediatric population: worldwide experience. Ann Allergy Asthma Immunol. 2004;93(1):83-90.,FDA批准可用于雾化吸入的糖皮质激素,布地奈德(普
5、米克令舒)二丙酸倍氯米松地塞米松曲安奈德,X,X,X,*以地塞米松的强度为1,局部抗炎强度为地塞米松的980倍,普米克令舒-局部抗炎作用强,普米克令舒-唯一孕期B类吸入性糖皮质激素,Department of Health and Human Services, FDA, CDER, CBER 2002.,FDA孕期用药分类：B：动物生殖实验阴性，无充分的临床研究资料C: 动物生殖实验阳性，无充分的临床研究资料，孕期妇女使用具有 潜在的风险,装置因素 主观人为因素（医生和病人）,影响雾化吸入疗效的主要因素,雾化吸入激素治疗哮喘及相关喘息性疾病的要求,雾滴颗粒大小：2-5m不能加热,压缩雾化的工
6、作原理,气道毛细血管扩张，渗透性增加，腺体分泌增多，气道平滑肌痉挛,装置因素主观人为因素（医生和病人）,影响雾化吸入疗效的主要因素,吸入途径 : 经鼻或口？呼吸方式 气道口径和阻力,儿童经鼻或口吸入布地奈德的体内沉积量,Nikander, 1994,肺内实际沉积率(%),经鼻,5 years,10 years,15 years,30,20,10,0,经口,装置因素 主观人为因素（医生和病人）,影响雾化吸入疗效的主要因素,吸入途径 经鼻或口？呼吸方式 气道口径和阻力,典型呼吸模式,Collis et al, 1990,6004002000200400600,流量 (ml/秒),成人,儿童,婴儿,
7、Air entrainment,吸气,呼气,Ti,Ttot,每次吸气吸入部分,每次呼吸雾化器产出部分,婴儿和幼童的呼吸波形,Nikander, 1997,50,0,-50,30,0,-30,30,0,-40,Time (seconds),12 years,2 years,20 months,crying,sobbing,Flow (l/min),吸入药物肺部沉积模式,0,20,40,60,80,进入到病人剂量的%,成人,儿童,肺,口咽部,肺部沉积率婴儿：1；儿童：56；成人：1015,装置因素 主观人为因素（医生和病人）,影响雾化吸入疗效的主要因素,吸入途径 经鼻或口？呼吸方式 气道口径和阻力
8、,Effect of Bronchial Obstruction on Deposition of Inhaled Aerosol Therapy in Patients with Asthma,Laube BL et al. Am Rev Respir Dis 1986;133:740-743.,No obstruction FEV1 83% predictedUniform distribution of radiolabelshowing well-defined lung margins, indicating small airway deposition,Obstruction F
9、EV1 36% predictedUneven distribution of radiolabelwith predominant hot spots in largeairways,主要内容,影响雾化吸入疗效的主要因素ICS快速起效的分子生物学机制 雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用,ICS作用途径,基因（经典）途径非基因（非经典）途径,ICS快速起效的分子生物学机制,糖皮质激素(GCS)的抗炎作用机制,皮质激素受体,热休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反应靶基因,X,细胞因子诱导型一氧化氮合成酶环氧酶2 (COX-2)磷脂酶 A2NK2-受体内皮素-1,脂皮素 -1-受
10、体内核酶中性肽链内切酶,GCS,GRE糖皮质激素反应分子,Barnes PJ. Am Rev Respir Dis 1990.,非经典途径是糖皮质激素快速改善症状的机理,Song IH, Buttgereit F.Non-genomic glucocorticoid effects to provide the basis for new drug developments. Mol Cell Endocrinol. 2006;246(1-2):142-6Mendes ES, Pereira A, Dantal I, et al. Comparative bronchial vasoncons
11、trictive efficacy of inhales glucocorticosteroids. Eur Respir J.2003;21(6):989-93,“足量”的原因：糖皮质激素膜受体的特点,细胞膜受体的数量和结合力均小于细胞浆受体，故需要足量激素才能有效启动瞙受体而快速起效,Powell,et al,1999 Endocrine,两种糖皮质激素受体特性比较,分 布 成熟细胞 未成熟细胞,定 位 细胞浆 细胞膜,分子量 7097KD 97150KD,数 量 75%90% 10%25%,解离常数* 19.5nM 239nM,*S catchard分析，地塞米松*解离常数(KD)：最大
12、效应一半时的剂量;1/ KD：亲和力,细胞浆激素受体 细胞膜激素受体,主要内容,影响雾化吸入疗效的主要因素 ICS快速起效的分子生物学机制 雾化吸入布地奈德在儿科的应用,临床儿科杂志2011年01期糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识申昆玲李云珠李昌崇刘恩梅陈育智陈志敏俞善昌洪建国赵德育盛锦云鲍一笑【摘要】：吸入型糖皮质激素(以下简称ICS)是目前治疗慢性气道炎症最有效的药物。近30年来,随着ICS在儿科的临床应用和普及,支气管哮喘等疾病的防治获得了极大的成效。目前,ICS的不同剂型,如压力定量气雾剂(pMDI)、干粉剂(DPI)和雾化混悬液,在临床应用中,均已显示出良好【作者单位】：首
13、都医科大学附属北京儿童医院;上海交通大学医学院附属瑞金医院;温州医学院附属育英儿童医院;重庆医科大学附属儿童医院;首都儿科研究所附属儿童医院;浙江大学医学院附属儿童医院;上海交通大学附属第一人民医院;南京医科大学附属南京儿童医院;苏州大学附属儿童医院;上海交通大学医学院附属新华医院;【关键词】：吸入糖皮质激素布地奈德雾化吸入治疗混悬液雾化吸入疗法儿科应用气道炎症急性喉气管支气管炎咳嗽变异性哮喘不良反应,40,布地奈德高气道选择性的吸入糖皮质激素特点：局部抗炎作用强，全身副作用小全身生物利用度低：11半衰期短：2.8小时肝脏首过代谢率高，药物在半小时内迅速灭活,雾化吸入糖皮质激素在儿科应用范围,
14、支气管哮喘咳嗽变异性哮喘感染后咳嗽毛细支气管炎支原体肺炎急性喉气管支气管炎支气管肺发育不良其他,雾化吸入布地奈德治疗哮喘急性发作的疗效,雾化吸入布地奈德（1mg/剂）具有快速平喘作用，且与全身用激素协同作用,随机、双盲试验：n=25,5-15y，急诊就诊，甲基强的松1mg/kg（肌肉注射），沙丁胺醇雾化3次（ 1mg/kg/次），然后随机分组，分别给予雾化吸入布地奈德和安慰剂治疗,J invest Asergol Can immunol,2005,15(3):197-200,雾化吸入布地奈德快速控制哮喘急性发作,*患儿有明显呼吸困难，氧饱和度90,雾化吸入布地奈德混悬液治疗哮喘急性发作的用法,
15、喘息或咳嗽，伴严重呼吸窘迫 不能讲话 衰竭状态/意识模糊 发绀、三凹征 呼吸浅弱、喘鸣音消失 呼吸频率及心率明显增快 SaO2 90% PEF33%正常预计值 对2激动剂无反应,有潜在生命危险急性发作,Peter J Barnes,有潜在生命危险急性发作强调全身使用激素,雾化吸入布地奈德治疗毛细支气管炎,毛细支气管炎,好发于2岁以下婴幼儿临床表现主要为咳嗽、喘憋、缺氧、肺部广泛闻及哮鸣音,对阿根廷四个城市的1278名急性下呼吸道感染住院患儿鼻咽抽吸物进行的病毒流行病学调查,病毒感染患儿中RSV感染最为常见,Carballal G et al. J Med Virol 2001;64:167-1
16、74,RSV-毛细支气管炎是婴幼儿期急性喘息的最常见原因,毛细支气管炎的治疗,支持、改善通气、供氧、抗气道炎症反应、防治并存症及并发症,*如果需要，治疗开始第1h内可给三次。以后按需可4、6或8h再重复&逐渐减量(每13月调整一次治疗方案),寻找其最小有效剂量作为维持量,一般不小于布地奈德混悬液 0.25mg/d #疗程个体化，根据是否为高危患儿和病情稳定情况，因人而异，可酌情给3、6、9或12个月,雾化吸入布地奈德治疗毛细支气管炎的用法,雾化吸入布地奈德治疗毛细支气管炎的疗效,两组主要症状、体征持续时间及住院时间比较（d, s),张丁录. 实用心脑肺血管病杂志. 2007;15(7):521
17、-522,雾化吸入布地奈德及特布他林治疗毛细支气管炎 显著改善患者症状，缩短住院时间,46例毛支患儿（34天至22个月）随机分为两组对照组：抗病毒、吸氧、止咳、化痰、镇静、氨茶碱平喘等综合性治疗观察组：对照组处理+布地奈德（0.5mg）+特布他林溶液（2.5mg）雾化吸入 bid5-7天,两组疗效比较（）,张丁录. 实用心脑肺血管病杂志. 2007;15(7):521-522,雾化吸入布地奈德及特布他林治疗毛细支气管炎疗效显著优于对照组,观察组治愈率91.3%，对照组60.9%，两组疗效有显著统计学差异（P0.05）,雾化组：单次500ug布地奈德雾化吸入；注射组：单剂肌注地塞米松0.6mg/
18、kg（最多8mg）；口服组：单剂口服地塞米松0.6mg/kg（最多8mg）；安慰剂组：维生素+生理盐水,雾化吸入布地奈德显著降低急性Croup患儿症状评分,症状 评分,Roberts GW, Master VV, Staugas RE, et al.Repeated dose inhaled budesonide versus placebo in the treatment of croup.J.Paediatr.Child Health.1999;35:170-174,与安慰剂相比，布地奈德混悬液组更快获得临床改善（症状评分下降2， P=0.013，logrank检验）,雾化吸入布地奈德使
19、中重度Croup患儿更快获得临床改善,Klassen TP, et al. N Engl J Med. 1994;331(5):285-9.,雾化吸入布地奈德显著缩短轻中度Croup患儿留院观察时间,支气管肺发育不良（BPD）,早产儿RDS治疗过程中由于支气管、肺损伤而产生的最为常见的肺部慢性疾病,1.Ramanathan R. Optimal ventilatory strategies and surfactant to protect the preterm lungs. Neonatology. 2008;93(4):302-8,支气管肺发育不良的治疗原则,雾化吸入布地奈德混悬液治疗B
20、PD的用法,Nykanen P, Raivio T, Heinonen K, et al. Circulating glucocorticoid bioactivity and serum cortisol concentrations in premature infants: the influence of exogenous glucocorticoids and clinical factors. Eur J Endocrinol. 2007;156(5):577-83.,雾化吸入剂量为0.52mg/d 疗程为1030d或更久,布地奈德混悬液预防BPD的疗效,Yeh TF, et a
21、l.Early intratracheal instillation of budesonide using surfactant as a vehicle to prevent chronic lung disease in preterm infants: a pilot study. Pediatrics. 2008;121(5):e1310-8.,P=0.001,患儿拔管百分比,（n=60),（n=56),布地奈德+表面活性剂更显著增加拔管患儿百分比,Yeh TF, et al.Early intratracheal instillation of budesonide using s
22、urfactant as a vehicle to prevent chronic lung disease in preterm infants: a pilot study. Pediatrics. 2008;121(5):e1310-8.,布地奈德+表面活性剂更显著减少死亡或发展为慢性肺疾病的患儿比例,Yeh TF, et al.Early intratracheal instillation of budesonide using surfactant as a vehicle to prevent chronic lung disease in preterm infants: a
23、pilot study. Pediatrics. 2008;121(5):e1310-8.,布地奈德+表面活性剂更显著增加无慢性肺疾病的患儿比例,布地奈德+表面活性剂治疗对早产儿的影响,Yeh TF, et al.Early intratracheal instillation of budesonide using surfactant as a vehicle to prevent chronic lung disease in preterm infants: a pilot study. Pediatrics. 2008;121(5):e1310-8.,结论这项先导性研究显示出生后早期
24、以表面活性剂作为载体气管内滴入布地奈德可显著改善早产儿死亡或发展为慢性肺疾病的结果，并且不引起直接不良反应,雾化吸入糖皮质激素预防气管插管引起的喉头水肿,喉头水肿是患儿气管插管的常见并发症1,1.张远清, 何颜霞, 林荣枢. 普米克令舒雾化吸入治疗小儿气管插管导致的喉头水肿. 实用医学杂志. 2006;23:2787-8.2.刘萍.雾化吸入疗法在婴幼儿气管插管后的应用.全国儿科护理学术交流暨专题讲座会议论文汇编 , 2007 .,术后24小时内易发生2发生率为3%-40%2主要表现为术后声音嘶哑，吞咽咽喉部疼痛及咽部紧缩感2,雾化吸入布地奈德是气管插管导致的喉头水肿的主要治疗方法之一1,1.刘
25、萍.雾化吸入疗法在婴幼儿气管插管后的应用.全国儿科护理学术交流暨专题讲座会议论文汇编 , 2007 .2.张远清, 何颜霞, 林荣枢. 普米克令舒雾化吸入治疗小儿气管插管导致的喉头水肿. 实用医学杂志. 2006;23:2787-8.,张远清, 何颜霞, 林荣枢. 普米克令舒雾化吸入治疗小儿气管插管导致的喉头水肿. 实用医学杂志. 2006;23:2787-8.,雾化吸入布地奈德在气管拔管前后的用法,一般气管拔管前后使用ICS 35d,雾化吸入布地奈德治疗气管拔管前后的疗效,张远清, 何颜霞, 林荣枢. 普米克令舒雾化吸入治疗小儿气管插管导致的喉头水肿. 实用医学杂志. 2006;23:278
26、7-8.,雾化吸入布地奈德治疗小儿气管插管导致的喉头水肿症状消退及缓解时间与传统治疗相当,雾化吸入布地奈德在支原体肺炎治疗中作用,致病特点：,肺炎支原体,粘附于气道上皮,粘附装置,细胞毒反应,上皮损伤 坏死,（P1蛋白）,过氧化氢,临床特点：,刺激性干咳，持续数周至数月,一类无细胞壁、可独立生活的最小原核细胞微生物,微生物学特点：,肺炎支原体的特点,在用大环内酯类药物抗支原体感染治疗同时，给予雾化吸入ICS，可1-3：,1.Chu HW, Campbell JA, Harbeck RJ, et al. Effects of inhaled fluticasone on bronchial hy
27、perresponsiveness and airway inflammation in Mycoplasma pneumoniae-infected mice. Chest. 2003;123(3 Suppl): 427S.2.Chu HW, Campbell JA, Rino JG, et al. Inhaled fluticasone propionate reduces concentration of Mycoplasma pneumoniae, inflammation, and bronchial hyperresponsiveness in lungs of mice. J I
28、nfect Dis. 2004;189(6): 1119-27.3.Matsuoka M, Narita M, Okazaki N, et al. Characterization and molecular analysis of macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae clinical isolates obtained in Japan. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48(12): 4624-30.,支原体肺炎的治疗,减轻气道炎症反应,促进纤毛上皮细胞功能的恢复,对减轻气道高反应和非特异性炎症能有较好的疗
29、效,有助于支原体肺炎病原的清除,*对于支原体肺炎有明显咳嗽，喘息，X线胸片肺部有明显炎症反应及肺不张患儿#如支原体感染后患者有气道高反应性或X线胸片有小气道炎症病变,或肺不张未完全恢复,雾化吸入布地奈德混悬液治疗支原体肺炎的用法,糖皮质激素雾化吸入疗法面临的问题和挑战,对糖皮质激素雾化吸入疗法的优势认识不足不同疾病的治疗疗程和使用剂量不规范对如何选择雾化设备存在困扰雾化吸入疗法不能很好地普及如何宣传推广规范、足量、足疗程的合理治疗理念在Croup、BPD等儿科疾病治疗中，需进一步完善和规范布地奈德雾化吸入的剂量、次数和疗程,普米克令舒用法与用量,哮喘长期控制治疗用量： 起始剂量 中重度哮喘或减少口服糖皮质激素时的剂量 成人：一次 1-2mg，一天二次 儿童：一次0.5-1mg，一天二次 维持剂量 维持剂量应个体化，应是使病人保持无症状的最低剂量。建议剂量：成人：一次 0.5-1 mg，一天二次 儿童：一次0.25-0.5mg，一天二次,* 详细内容参见药品说明书,如果发生哮喘急性加重，布地奈德每天用药次数和（或）总量需要增加,谢谢！,
