1、支 气 管 哮 喘Bronchial Asthma,刘春涛 MD四川大学华西医院呼吸内科,哮喘降级治疗的临床证据与实践,刘春涛 MD四川大学华西医院呼吸内科,Asthma is a heterogeneous disease, usually characterized by chronic airway inflammation. It is defined by the history of respiratory symptoms such as wheeze, shortness of breath, chest tightness and cough that vary over t
2、ime and in intensity, together with variable expiratory airflow limitation.,1. Busse ww. Lemanske RF. N Engl J Med 2001,244:350-362. 2. Lushin AT. J Allergy Clin immunol 2005, 115 s539-s545,2014GINA强调哮喘是一种异质性疾病,1211109876,1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49 53,Schreurs JM et al. ERS 2003
3、,周,哮喘具有变异性和波动性特征,哮喘是一种异质性和变异性疾病1994GINA提出阶梯式（Stepwise）/升降级治疗模式2006年GINA提出基于哮喘控制水平的治疗策略GINA始终强调采用最低有效治疗级别维持哮喘控制,Whatever the explanation,in all patients the minimum controlling dose of treatment must be sought through a process of regular follow-up and staged dose reductions. GINA 2008,哮喘为什么要降级治疗？,更好
4、的安全性更好的效价比更好的依从性,降级治疗的必要性,部分慢性疾病如COPD一般不需要考虑降级治疗部分慢性疾病如高血压、糖尿病剂量调整有明确指标哮喘控制水平和未来风险评估的复杂性哮喘治疗当中大多数医生重视、熟悉升级治疗和维持治疗，忽视、不熟悉降级治疗GINA2014：目前的降级治疗推荐意见是基于现有的研究证据，仍需更多循证医学证据支持，且儿童相关研究较少。关于降级的最佳时机、顺序、剂量等方面的研究甚少，降级方法则因人而异，主要依据患者目前治疗情况、风险因素、个人偏好等。,上山不易 下山更难维持治疗是对哮喘患者的考验降级治疗是对呼吸医生的考验,降级治疗的困难与困惑,降级治疗的临床意义,降级治疗的临
5、床证据,目的：明确慢性哮喘在降级治疗过程中能否维持哮喘控制1年随机、平行对照临床试验259个接受大剂量ICS（二丙酸倍氯米松，平均1430 g ）的成年哮喘患者，一组维持剂量不变，另一组在达到控制标准后减量50。结果：降级治疗组ICS平均减少348 g /d。急性发作频率、就诊次数和健康状况两组无显著差异（降级治疗 31%，对照 26% ）。结论：阶梯式降级治疗可减少激素用量而不影响哮喘控制水平。,Hawikins G,et al.Stepping down inhaled corticosteroids in asthma: randomised controlled trial BMJ.
6、2003 May 24;326(7399):1115.,降级治疗能否维持哮喘控制,一项回顾性研究检索了2000-2012年美国OLDW健康数据库中所有明确诊断为哮喘且哮喘药物逐渐减量的患者。降级治疗的定义为：4个月中哮喘药物的使用减少为原有剂量的50%或以上，包括遵医嘱减量的患者以及自行减药和因长期使用药物依从性下降而减量的患者。一共纳入26292名哮喘患者，所有患者随访至少24个月。主要研究终点为哮喘药物减量后，首次出现急性发作的时间。32%的患者在降级后出现一次急性发作，7%有急诊就医。降级治疗前哮喘稳定时间长短与急性发作风险强烈相关。,Matthew A. Rank,et al.Ches
7、t 2015; 148 ( 3 ): 630 - 639,真实世界的哮喘降级治疗研究,哮喘药物减量前哮喘稳定期的时长与后续随访24个月中哮喘急性加重风险密切相关：哮喘稳定期4个月，急性加重率44%哮喘稳定期4-7个月，急性加重率34%哮喘稳定期8-11个月，急性加重率30%哮喘稳定期12个月，急性加重率21%,真实世界研究的哮喘降级治疗,Matthew A. Rank,et al.Chest 2015; 148 ( 3 ): 630 - 639,当哮喘症状得到控制并维持至少3个月，且肺功能恢复并维持平稳状态，可考虑降级治疗。如存在急性发作的危险因素，如SABA用量每月支（200喷/支）、依从性
8、或吸入技术差、FEV160%预计值、吸烟或暴露于变应原、痰或血嗜酸粒细胞高、存在合并症（鼻窦炎、肥胖）或有重大心理或社会经济问题，或存在固定性气流受限等，一般不推荐降级治疗。确需降级也应在严密的监督和管理下进行；降级治疗应选择适当时机，需避开患者呼吸道感染、妊娠、旅行期等；,Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2015,2014GINA：降级治疗的一般原则,降级过度或过快，即使症状控制良好的患者，其发生哮喘急性发作的风险增加，完全停用ICS有可能增加急
9、性发作的风险；应将每次降阶看作治疗试验。让患者充分参与，记录哮喘控制状况（症状控制、肺功能和危险因子），提供详细的说明，提供书面哮喘行动计划，保证患者接受足量的药物治疗，并可在必须时及时恢复原治疗剂量，检测症状和/或PEF，记录随访。,Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2015,2014GINA：降级治疗的一般原则,GINA2015关于降级治疗的推荐意见,BTS 20121：在哮喘实现控制后推荐降阶治疗，避免患者过度治疗；哮喘的严重程度、治疗药物的不
10、良反应、当前用药剂量、患者的治疗获益以及患者偏好都会影响降阶治疗方案选择；患者应当接受实现有效治疗的最小激素剂量。每3个月评估一次减量，每次约减少剂量的25-50%。我国2008支气管哮喘防治指南建议2：单独使用中至高剂量吸入激素的患者，将吸人激素剂量减少50；单独使用低剂量激素的患者，可改为每日1次用药；联合吸入激素和LABA的患者，将吸入激素剂量减少约50，仍继续使用LABA联合治疗。当达到低剂量联合治疗时，可选择改为每日1次联合用药或停用LABA，单用吸人激素治疗。,1. From British Guideline on the Management of Asthma, BTS As
11、thma Guidline 2012.2.中华结核和呼吸杂志2008，31（3）,其他指南推荐意见基本一致,ICS,ICS,ICS,3,9,6,0,每天一次,单用ICS的降级治疗,ICS,LABA,0 3 6 9,0 3 6 9,LABA,ICS,ICS/LABA的降级治疗,降级治疗期间如何维持哮喘控制？联合治疗达到哮喘控制后的减量方案选择,一项为期24周，多中心、随机、双盲（1224周）、平行组对照研究入选病例641例，1280岁；诊断哮喘6个月；在以往6个月仅接受ICS治疗；基线平均FEV1为预计值的70.4；导入期最后7天中 4天哮喘症状评分2分，提示哮喘控制不佳研究分为2个阶段，第一阶
12、段为开放期（即通过联合治疗达到哮喘控制），第二阶段为双盲期（即减量阶段）,Bateman ED et al. Allergy Clin Immunol 2006;117:563-70,降级治疗：联合治疗比单用ICS使更多患者维持哮喘控制（良好控制）,14,16,18,20,22,24,氟替卡松 250 bid,沙美特罗/氟替卡松 50/100 bid,0,20,40,60,80,100,2,4,6,8,10,12,哮喘得到良好控制的受试者百分比(）,4周哮喘控制评价,周,开放期,沙美特罗/氟替卡松 50/250,导入,双盲期,Bateman ED et al. Allergy Clin Imm
13、unol 2006;117:563-70,14,16,18,20,22,24,氟替卡松 250 bid,沙美特罗/氟替卡松 50/100 bid,0,20,40,60,80,100,2,4,6,8,10,12,哮喘得到完全控制的受试者百分比（）,4周哮喘控制评价,周,开放期,沙美特罗/氟替卡松 50/250,入选,双盲期,降级治疗：联合治疗比单用ICS使更多患者维持哮喘控制（完全控制）,Bateman ED et al. Allergy Clin Immunol 2006;117:563-70,检索1492篇文献，5篇符合纳入标准降级治疗中首先撤除LABA，AQLA降低0.32，ACQ增0.2
14、4 ，无症状天数减少9.15%，由于哮喘失控而退出试验的风险比3.27因例数太少、随访时间太短无法反映急性发作风险结论：使用ICS/LABA治疗的成人哮喘过早停用LABA可导致哮喘控制不佳。,Jan L. Brozek,et al. Arch Intern Med.2012;172(18):1365-1375.,过早停用LABA影响哮喘控制：Meta分析,减量前间接AHR测定阳性是ICS减量失败的预测因子,ICS减量前以甘露醇测定AHR值的KM生存曲线,虚线：AHR(-)实线：AHR（+）,Am J Respir Crit Care Med 2001;163:406-12,降级治疗失败的预测因
15、子：AHR,对26例曾有一次ICS降级成功和降级失败的受试者进行分析发现，后者降级治疗之前AHR值（甘露醇）和诱导痰嗜酸性粒细胞比例更高。,Am J Respir Crit Care Med 2001;163:406-12,高EOS和AHR预测降级治疗失败,轻度哮喘是“沉默的大多数”治疗不足的问题非常普遍每日一次ICS的疗效和安全性得到大多数临床研究的证实OPTIMA 研究 1年 ICS 降低急性发作从 0.77/年到 0.26 /年；控制不良天数 14% 到 7%, 夜间症状 7% 到 2%START研究 3年 ， ICS 降低急性发作从 34% 到 20% ，急诊降低从4% 到 2%,OB
16、yrne：轻度持续性哮喘仍需要每日吸入ICS,OByrne PM. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:410-416,成人哮喘能否停用ICS来自轻度哮喘的启示,复习172个RCT，7项符合纳入标准。结果显示停用ICS的患者急性发作的RR为 2.35（平均随访27周），FEV1 降低130 mL ，晨间PEF降低18L/m，症状积分增加0.43 SDs。,Matthew A. Rank,et al.J Allergy Clin Immunol 2013;131:724-9,停用ICS后急性发作分析增加：Meta分析,2015GINA：在成人，因为恶化风险的增加
17、，不建议完全停用ICS,研究对象：（1）仅使用吸入型短效支气管扩张剂（SABA和/或短效抗胆碱药）“按需”治疗后哮喘未控制；（2）经低剂量ICS或LTRA类药物+短效支气管扩张剂“按需”治疗哮喘已控制的患者研究目的：验证信必可都保160/4.5 g “按需”治疗优效于特布他林都保0.4 mg “按需”治疗,降级治疗失败怎么办？,降级治疗的临床探索,降级治疗的临床意义,帮助降级治疗的策略,降级治疗的前提是控制危险因素,GINA关于减少危险因素的推荐意见,J Investig Allergol Clin Immunol 2008; Vol. 18(4): 233-238,哮喘患者普遍合并过敏性鼻炎
18、,合并症：过敏性鼻炎,Achieving asthma control in practice:Understanding the reasons for poor control. Respiratory Medicine (2008) 102, 1681e1693,孟鲁司特布地奈德,哮喘合并过敏性鼻炎患者孟鲁司特疗效优于ICS,哮喘患者的吸烟比例和普通的人群相似(25%35%1-7 vs. 20.6%8)哮喘并不能使青少年减少吸烟，他们吸烟的可能性和非哮喘青少年是相似的9,10哮喘恶化需急诊治疗的有35%吸烟患者11美国统计每年超过40%急诊哮喘患儿处于二手烟暴露高达90%的哮喘患者可在血
19、液中检测到烟草暴露的生化指标12,1. Higenbottam TW, Feyeraband C, Clark TJ. Br J Dis Chest 1980;74:279284.2. Fitzmaurice DA, Bradley CP. Br J Gen Pract 1994;44:533.3. Wakefield M, Runnin R, Campbell D, Roberts L, Wilson D. Aust N Z J Med 1995;25:1217.4. Cunningham J, OConnor GT, Dockery DW, Speizer FE. Am J Respir
20、Crit Care Med 1996;153:218224.5. Ben-Noun L. J Int Med Res 1999;27:1521.6. Peters JM, Avol E, Navidi W, London SJ, Gauderman WJ, Lurmann F, Linn WS, Margolis H, Rappaport E, Gong H, et al. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:760767.7. Althuis MD, Sexton M, Prybylski D. J Asthma 1999;36:257264.8. Cent
21、ers for Disease Control and Prevention. State-specific prevalence of current cigarette smoking among adults and secondhand smoke rules and policies in homes and workplaces: United States, 2005. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2006;55:11481151.9. Kaplan BA, Mascie-Taylor CGN. J Asthma 1997; 34: 21926.10. S
22、iroux V, Pin I, Oryszczyn MP, le Moual N, Kauffmann F. Eur Respir J 2000; 15: 4707.11. Silverman RA, Boudreaux ED, Woodruff PG, Clark S, Camargo CA. Chest 2003;123:14721479.12. Pirkle JL, Fleagal KM, Bernert JT, Brody DJ, Etzel RA, Maurer KR, 19881991. JAMA 1996;275:12331240.,哮喘患者烟草暴露非常普遍,a All P va
23、lues reflect difference in pulmonary function within groups before and after beclomethasone therapy. b AM PEF= AM peak expiratory flow; cPC20 Mch=PC20 methacholine,Lazarus et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(8):783-790.,15,10,5,0,Change in AM PEFb (L/M),P=.0006a,P=.03a,11.74,8.30,倍氯米松,34,吸烟影响
24、哮喘患者对ICS的反应性,本研究纳入了1019例吸烟哮喘患者（18-55岁）进行随机双盲研究，对比孟鲁司特、氟替卡松和安慰剂治疗6个月后的哮喘控制天数，孟鲁司特45%(P0.05 vs 安慰剂), 氟替卡松49% (P11包年对孟鲁司特疗效应答较好,Adapted from: Price D, et al. J Allergy Clin Immunol, 2013.,吸烟量预测ICS和LTRA反应性,对于使用ICS的老年患者，新近发表的Meta分析显示：在COPD和哮喘患者，ICS 增加患者患肺炎的风险，氟替卡松风险更高ICS也会增加骨折风险，呈剂量相关性同时也发现一些证据显示ICS增加白内障
25、风险，且这些白内障确定与新诊断的糖尿病无关,Meta-Review: Adverse Effects of Inhaled Corticosteroids Relevant to Older Patients. Drugs (2014) 74:539547,ICS副作用与剂量相关,在中高剂量ICS维持哮喘控制的患者中，联用孟鲁司特显著降低ICS剂量47%,*与安慰剂组降幅(30%)相比，P=0.046。,Lfdahl CG, et al. BMJ. 1999;319(7202):87-90.,n=113,一项纳入226名哮喘患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行分组12周研究显示：,每隔2
26、周增加25%、维持或降低25%的剂量,12周治疗期间每4周ICS减量50%，联用孟鲁司特仍有效维持FEV1,Riccioni G, et al. Ann Clin Lab Sci. 2005;35(3):285-289.,一项纳入40名哮喘患者的随机、单盲研究显示：,P0.005,4Wk,8Wk,12Wk,用什么指标指导降级治疗？,为期18个月的随机研究，探讨AHR指标对评估病情和调整治疗方案的意义,A组(n =22)舒利迭 50/100或50/250初始治疗3月，3个月后维持原来固定剂量不变,B组(n =22)舒利迭50/100或50/250初始治疗3月，3个月后根据症状积分和肺功能进行降级
27、治疗或停药,C组(n =21)舒利迭 50/100或50/250初始治疗3月，3个月后根据症状积分，肺功能和气道高反应性进行降级治疗或停药,R,65例新诊断或治疗不规范的轻中度哮喘患者,月,0,15,12,1,3,6,9,18,刘春涛, 中华呼吸结核杂志,2007,30(7):498-503,气道反应性监测指导哮喘升降级治疗,PC35sGaw在12 mg/ml，降级治疗；PC35sGaw在23mg/ml，改为单用ICS治疗；PC35sGaw 6.00mg/ml，停药观察。,以气道反应性为目标的降级治疗,刘春涛, 中华呼吸结核杂志,2007,30(7):498-503,-3.0,-2.5,-2.
28、0,-1.5,-1.0,-0.5,0.0,0.5,1.0,1.5,治疗前,3,6,9,12,15,18,随访时间（月）,A组,B组,C组,Ln(PC35sGaw)的动态变化,Ln(PC35sGaw),PC35sGaw是比气道传导率下降35%的乙酰甲胆碱浓度，代表气道反应性。PC35sGaw8g/L为气道反应性增高。,气道反应性的动态变化,控制率,哮喘临床指标达到完全控制的时间早于气道反应性达到理想水平的时间，单纯依据临床指标调整治疗方案，有可能降级或停药时间过早，导致哮喘复发,不同降级治疗方式哮喘控制率的差异,目的：比较以减少嗜酸粒细胞炎症为目标的治疗策略与标准治疗在减少急性发作方面的差异。方
29、法：74例患者，随机接受标准治疗（按照 BTS指南）或在症状控制基础上使诱导痰嗜酸粒细胞降低至正常。,Green RH,Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet. 2003 ，12;361(9365):1302-3;.,以减少EOS为目标的降级治疗策略,结果：12月诱导痰组急性发作次数显著少于BTS组 (35比 109) ，住院病人分别为 1例和6例（ p=0.047）。每日ICS量无显著差别。结论：以嗜酸粒细胞正常化为目标的策略能够更有效地减少哮喘急性发作。
30、,严重急性发作,120100806040200,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12,时间（月）,诱导痰治疗组,BTS治疗组,Managing asthma in pregnancy (MAP) study,FeNO策略管理孕妇哮喘患者的双盲、随机、对照研究,Powell et al. Lancet. 2011;378(9795):983-990.,基于FeNO的哮喘降级治疗策略,FeNO,16-29ppb,ICS1 step,29ppb,No change,No change,ICS1 step,ICS1 step,ACQ1.5,1.5ACQ,1.5ACQ,ACQ1.5,
31、No change,LABA 1 step,LABA 1 step,No change,LABA剂量调整,No change,ACQNA,FeNO策略组调整方案 -依据FeNO和ACQ评分,对照组调整方案- 依据ACQ评分,ACQ评分,1.5,Dose changes based on clinical assessment for the clinical algorithm(control),7550150,Time, weeks,Exacerbations, n,Powell et al. Lancet. 2011;378(9795):983-990.,Control group (n=
32、109)FeNO group,0,5,10,15,20,25,900800700600500,Visit,Mean ICS dose, g/d,Control group (n=109)FeNO group (n=111),1,2,3,4,5,6,P=0.043,FeNO组急性发作率为25%，对照组急性加重率为 41% (P=0.011) NNT=6; 每6个基于FeNO策略治疗的患者，有1名哮喘未急性发作与对照组(17%)相比，新生儿住院时间显著减少(8%; P=0.046),更少的激素吸入量,减少急性加重,FeNO策略管理妊娠哮喘患者更有效降低急性发作率减少吸入激素用量,RR,0.1 0.
33、2 0.5 1.0 2 5 10,Favors FeNO Favors Control,恶化率降低47%,Donohue, J.F. and N. Jain. Exhaled nitric oxide to predict corticosteroid responsiveness and reduce asthma exacerbation rates. Respiratory Medicine, 2013. 107(7): p.943-952,综合3个研究，显示与传统临床管理方法相比，FeNO指导的管理组哮喘急性发作率降低47%ICS剂量在FeNO管理组和对照组基本相同，或者倾向于FeNO
34、策略组更低,降低成人哮喘急性发作：Meta分析,Mean Difference,-0.5 -0.25 0 0.25 0.5,Favors FeNO Favors Control,发作率降低30%,Mahr, T.A, J,Malka, and J.D.Spahn. Inflammometry in pediatric asthma: A review of fractional exhaled nitric oxide in clinical practice. Allergy Asthma Proc., 2013.34(3):210-219,综合3个儿童研究，显示与传统临床管理方法相比，FeNO指导的管理组哮喘急性发作率降低30%ICS 剂量在FeNO和对照组中基本相同,降低儿童哮喘急性发作：Meta分析,哮喘降阶治疗需要综合考量患者当前治疗方案、合并疾病、危险因子及偏好等相关因素进行个体化决策；降级治疗是对医生和患者的双重挑战，必须循序渐进、谨慎行事；基于AHR和炎性指标的降级治疗策略有可能维持更好的哮喘控制，降低急性发作和哮喘失控的风险；联合孟鲁司特治疗可以有效帮助ICS减量，实现平稳的降级治疗。,总 结,谢谢聆听,
