1、IPF 和 IIP,第三届中国医师论坛北京 朱元珏2003 4 21,IPF概貌（一）,特发性间质性肺炎（IIP）中，IPF为一独立临床疾患原因不明，一种特殊类型的慢性纤维性间质性肺炎主要局限于肺中国的患病率和流行情况尚不详，有渐增多趋势,IPF概貌（二）,临床特点进行性呼吸困难干咳少痰或无痰听诊时吸气末高调湿性啰音胸部X光平片及HRCT异常发现限制性通气功能障碍，弥散功能下降,IPF诊断标准（一）,主要指标排除其它已知原因的间质性肺疾病异常肺功能结果HRCT显象示：双肺基底部网状异常改变经支气管肺活检（TBLB）或支气管肺泡灌洗液结果，均无组织学或细胞学改变支持其它疾病诊断Am Resp C
2、rit Care Med. 2000; 161:646-664,IPF诊断标准（二）,次要指标年龄 50岁缓慢起病病程3月双侧基底部吸气末Velcro啰音,说明：（1）肺活检显示UIP的组织病理学改变（2）排除其它间质性肺病，如药物所致，环境接触，胶原结缔组织病等（3）肺功能异常改变（4）影像学异常（5）当无肺活检时需有4条主要标准和至少3条次要标准,IPF 临床特征,慢性进行性呼吸困难干咳，少痰双肺底吸气末连续性罗音（Velcro rales)杵状指晚期出现右心负荷加重或心功能衰竭和呼吸功能衰竭的表现,IPF的诊断方法（一）,病史：职业，环境，药物，系统性疾病症状，体征影像学检查CXR/CT
3、/HRCT HRCT可显示细微病变，全面了解肺内病 变分布，帮助确定活检部位。病理诊断 需与临床影像学结果综合考虑。,IPF胸部X线表现,磨砂玻璃样弥漫性细网状结节样改变广泛间质纤维变常伴多数小空腔（蜂窝肺）病变部位多从双下肺和周边开始,IPF 影像学,CXR, HRCT的诊断率,DPLD 敏感性 特异性 CXR 80% 82% HRCT 94% 100%,IPF 诊断方法（二）,肺功能： 以限制性通气功能障碍和弥散功能障碍为主纤支镜检查: BALF（细胞学，免疫学等）肺活检： TBLB 开胸肺活检 VATS,BALF正常型,non-smoker smokerMacrophage(%) 78-
4、98 89-100Lymphocyte(%) 1-20 0-9Neutrophils (%) 0-1.5 0-1.4Eosinophils (%) 0-0.6 0-0.7CD4/CD8 1.0-3.8 0.0-2.6,BALF: UIP型,特点 中性或嗜酸细胞增多 缺少淋巴细胞 CD4，CD8结果不一见于 UIP，石棉肺， 系统性硬化症相关的UIP,IPF诊断方法(二),肺活检 开胸肺活检(OLB), VATS 经皮穿刺肺活检测 经支气管肺活检(TBLB),Slide courtesy of KO Leslie, MD.,HISTOPATHOLOGIC ELEMENTS OF UIP,Slid
5、e courtesy of KO Leslie, MD.,TEMPORAL HETEROGENEITY OF UIP,INFLAMMATION AND FIBROSIS IN UIP,Slide courtesy of KO Leslie, MD.,CHRONIC INTERSTITIAL INFLAMMATION IN UIP,Slide courtesy of KO Leslie, MD.,Slide courtesy of KO Leslie, MD.,FIBROBLASTIC FOCI IN UIP,UIP的病理改变,病变的不均一性 （炎症，纤维化，蜂窝肺，正常）成纤维细胞灶炎症反应轻
6、,特发性肺纤维化的病理学分类,IPF 鉴别诊断,结缔组织病的肺部表现肉芽肿性病变其他DPLDIIP的鉴别 IPF 非IPF,IPF vs NSIP,IIP的鉴别IPF 和 NSIP 的鉴别,NSIP 临床表现,协和医院11例 年龄稍轻 平均46岁（24-59岁） 病程稍短 平均4.4个月（1.5-7个月） 症状：咳嗽、气短、啰音等 与UIP相仿,影像学表现-1,X线平片 中下肺野浸润性阴影 较均匀分布 可见间质纤维化影像,NSIP影像学表现 -2,HRCT 磨玻璃样阴影 80% 网状阴影和浸润性阴影并存 52% 实变 27% 蜂窝状改变 仅4%,NSIP 影像学,UIP和NSIP的临床特征的比
7、较,NSIP病理形态学特点,病变均匀一致 肺泡间隔中炎症细胞（淋巴、浆细胞）浸润， 伴有不同程度胶原蛋白沉积和肺组织纤维化。 再可分为细胞型、纤维化型和混合型。,UIP vs COP,病程较短 3个月咳嗽,气短咯痰ESR, C-反应蛋白 升高起病年龄 平均 55岁肺功能显示轻至中度限制性功能碍, DLco降低, 仅少数患者表现气流受限可合并或不合并BO,COP 影像学,COP病理表现,UIP和其他IIP的鉴别,AIP,DIP,RBILD以及LIP 的 鉴别 请求参考 AJRCCM 2002; 165:277-304,FeatureUIPDIP/RBILDAIPNSIPTemporal appe
8、aranceVariegatedUniformUniformUniformInterstitial inflammationScantScantScantUsually prominentCollagen fibrosisPatchyVariable, diffuse NoVariable, diffuse in DIP; focal, mild in RBILDFibroblast proliferationFibroblastic foci No DiffuseOccasional, diffuse, or rare fibroblastic fociOrganizing pneumoni
9、aNoNoNoOccasional, focalHoneycomb changesYesNoNoRareIntraalveolar macrophageOccasional, focal Diffuse in DIP; No Occasional, patchyaccumulationperibronchiolar in RBILDHyaline membranesNoNoOccasional, Nofocal,CONTRASTING PATHOLOGIC FEATURES OF IIP,弥漫性肺实质病变（DPLD）的分类（ATSERS，2002）,IPF 的治疗,ATS/ERS. Am J
10、Respir Crit Care Med. 2000;161:646,THERAPEUTIC APPROACHES TO IPF,CorticosteroidsOther immunosuppressivesAzathioprineCyclophosphamideAntifibrotic agentsColchicineD-PenicillamineIFN-IFN-Pirfenidone,Antioxidant agentsGlutathioneN-acetylcysteineOthersAgents that block neutrophil adhesion moleculesInhibi
11、tors of specific fibrogenic cytokines and growth factors,LIMITATIONS OF CLINICAL TRIALS IN IPF,Small number of patients enrolledVariable natural history and clinical course of diseaseVariable diagnostic criteria leading to heterogeneous patient groupsVariable and nonvalidated assessment criteriaVari
12、able duration of studiesLack of placebo controls,AZATHIOPRINE PLUS PREDNISONE VS PREDNISONE ALONE IN IPF,Survival Probability,Years,Raghu G et al. Am Rev Respir Dis. 1991;144:291.,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,Azathioprine + Prednisone,Prednisone,EFFECT OF THERAPY ON SURVIVAL IN IPF,100,
13、80,60,40,20,0,0,10,20,30,40,50,60,70,Months,Survival (%),Prednisone,Prednisone + Colchicine,Prednisone + D-Penicillamine,Prednisone + Colchicine+ D-Penicillamine,Selman M et al. Chest. 1998;114:507.,CLINICAL RESPONSE TO THERAPY IN IPF,Johnson MA et al. Thorax. 1989;44:280.,50,Stable or Improved (%),
14、100,0,Months,1,3,12,24,36,Prednisolone + CyclophosphamidePrednisolone,NEW TARGETS FOR THERAPEUTIC INTERVENTION,Greater insight into pathogenesis of IPF using molecular biological approachesWide range of potential mediators identifiedTargets might includeInitial injurious agentEarliest pathogenetic e
15、ventFinal common pathway leading to fibrosis,UIP 治疗,UIP不能自行缓解皮质激素有效率很差（12%）强的松0.5mg/kg与免疫抑制剂合用 疗程一般达一年但2-3月宜对疗效进行评价，注意药物副作用,其他治疗途径,抗纤维化药物的研究 NAC Perfinadone 他订类药物的探索,其他治疗途径,肺移植 指征 年龄60岁，无其他系统性疾病 治疗反应不佳 全球肺移植病例中IPF占20% 移植后1年存活66%，3年生存51%,小结,（1）基本概念 肺间质、间质病、间质性肺炎、 特发性肺纤维化（2）发病学与治疗学均在进展之中（3）纤维化和抗纤维化是目前研究的热点 之一,
