1、ARDS的诊治最新进展,广东省人民医院急危重医学部 邓医宇,主要内容,兰州军区兰州总医院,五、ARDS药物治疗,四、ARDS呼吸支持治疗,三、ARDS柏林定义,二、ARDS定义的变迁,一、概述,全世界ARDS的发生率,ALI/ARDS发病率分别在每年79/10万和59/10万院内死亡率 = 38.5%，美国每年死亡191,000人严重感染时ALI/ARDS患病率可高达25%-50%大量输血可达40%多发性创伤达到11%-25%严重误吸时，患病率可达9%-26%,Rubenfeld et al NEJM 2005; 353:1685-93,严重肺部感染胃内容物吸入肺挫伤脂肪栓塞吸入有毒气体淹溺氧
2、中毒肺移植再灌注损伤,严重脓毒症或脓毒性休克严重的非胸部创伤急性重症胰腺炎大量输血体外循环弥漫性血管内凝血药物毒性输血相关的肺损伤,ARDS的原因,直接肺损伤因素,间接肺损伤因素,Diffuse alveolar damage,炎症、水肿、透明膜形成和出血,Am J Respir Cell Mol Biol Vol 33. pp 319327, 2005,ARDS发病机制,N Engl J Med 2000;342:13341349Am J Respir Cell Mol Biol Vol, 2005, 33: 319327,ARDS患者肺泡内蛋白含量增加,ARDS时胸部X线改变,ARDS肺部
3、CT改变,ARDS病理分期,ARDS病理生理变化过程及转归,主要内容,兰州军区兰州总医院,五、ARDS药物治疗,四、ARDS呼吸支持治疗,三、ARDS柏林定义,二、ARDS定义的变迁,一、概述,ARDS定义的变迁,1960s后期和1970s早期“Da Nang Lung” and “Shock Lung”Ashbaugh：1967，成人呼吸窘迫综合征（ARDS）Murray：1988， Murray Lung Injury Score (MLIS)AECC definition：1994Berlin definition: 2011,1967年关于ARDS首次报道,1967年Ashbaugh第
4、一次提出了成人呼吸窘迫综合征（ARDS）12例 1.呼吸频率增快2.低氧血症3.肺顺应性下降4.弥漫性肺泡浸润4.常规呼吸支持治疗效果较差,Acute respiratory distress in adults. Lancet. 1967; 2(7511):319-323,兰州军区兰州总医院,Curr Opin Crit Care，2011, 17:1317,Crit Care Med 2008; 36:29122921,Lung Injury Score,0分代表无肺损伤，1-2.5分代表轻至中度肺损伤，大于2.5分代表重度肺损伤或者ARDS。,优点： 考虑到PEEP和肺顺应性的因素，将损
5、伤程度予以区别，同时，影像学变化更具特征性。,Murray肺损伤评分的优缺点,缺点：未排除心源性肺水肿导致的低氧，未涉及危险因素，以及预后能力差等。,AECC关于ARDS定义,1994年欧美会议共识（AECC）ARDS诊断标准1.病程：急性起病2.低氧血症：PaO2/FiO2 200 mmHg3.胸片：双肺弥漫性浸润4.没有左心房高压的证据，PAWP 18 mmHg,兰州军区兰州总医院,ALI诊断标准: PaO2/FiO2 300 mmHg,The American-European Consensus Conference on ARDS. Definitions, mechanisms,
6、relevant outcomes, and clinical trial coordination. Am J Respir Crit Care Med. 1994,没有体现ARDS的本质（肺通透性增加、血管外肺水增多，肺炎症反应）,AECC诊断标准的局限,氧合指数（PaO2/FiO2）一定是这样吗？,受肺内分流、AVD、PaCO2、呼吸商、血红蛋白等影响。,AECC诊断标准的局限,Intensive Care Med.2006 Oct;32(10):1494-7,肺内分流（S）、动静脉氧含量的差值（AVD）,胸片判断ARDS准确吗,Interobserver variation in in
7、terpreting chest radiographs for the diagnosis of acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:8590,观察者对胸片的判定具有较大的个体差异,841张胸片来自99个临床病人：24小时内插管，气道峰压30，氧合指数10 L/min（PaCO2（40 mm Hg）校正的分 钟呼气量（VECORR=分钟通气量PaCO2/40 mm Hg） 可能作为重度ARDS诊断的附加标准,Berlin标准的有效性,Berlin：1. ARDS严重程度越高，死亡率越
8、高 2. ARDS严重程度越高，脱离呼吸机时间越短 3. ARDS严重程度越高，呼吸机使用时间越长比较AECC标准，Berlin能更有效、细化ARDS的严重程度，为ARDS的诊断及预后划定标准。,ARDS新定义的变化,兰州军区兰州总医院,The Berlin Definition,ARDS柏林定义优点,兰州军区兰州总医院,有助于学术研究,ARDS柏林定义,提高临床医生对ARDS的认识,Limitations,柏林定义和AECC定义本身并不是一个预后模型CPAP/PEEP？生物学指标？进一步修订？,主要内容,兰州军区兰州总医院,五、ARDS药物治疗,三、ARDS柏林定义,二、ARDS定义的变迁,
9、四、ARDS呼吸支持治疗,一、概述,ARDS的治疗策略,Postgrad Med J 2011;87:612-622.,Pharmacological therapies：Neuromuscular agents, Inhaled nitric oxide, Prostacyclins, Anti-inflammatory agents, Exogenous surfactants, Immunonutrition,氧疗：常规的氧疗常常难以奏效，机械通气仍然是最主要的呼吸支持手段。无创机械通气：1）预计病情能够短期缓解的早期ARDS患者可考虑应用无创机械通气；2）合并免疫功能低下的ARDS患者
10、早期可首先试用无创机械通气；3）应用无创机械通气治疗ARDS应严密监测患者的生命体征及治疗反应。神志不清、休克、气道自洁能力障碍的ARDS患者不宜应用无创机械通气。,ARDS呼吸支持治疗,ARDS患者应积极进行机械通气治疗。采取肺保护性通气策略：气道平台压不应超过30-35cmH2O，小潮气量通气(6ml/kg），中度PEEP。允许性高碳酸血症。采用肺复张手法促进ARDS患者塌陷肺泡复张，改善氧合。应使用能防止肺泡塌陷的最低PEEP。尽量保留自主呼吸。半卧位、俯卧位通气。镇静镇痛与肌松体外膜氧合技术(ECMO),ARDS有创机械通气,主要内容,兰州军区兰州总医院,五、ARDS药物治疗,四、AR
11、DS呼吸支持治疗,三、ARDS柏林定义,二、ARDS定义的变迁,一、概述,1.液体管理2.糖皮质激素3.一氧化氮(NO)吸入4.肺泡表面活性物质5.前列腺素E16.抗氧化剂：沐舒坦7.环氧化酶抑制剂8.细胞因子单克隆抗体或拮抗剂9.己酮可可碱10.重组人活化蛋白11.酮康唑12.鱼油,ARDS的药物治疗,液体管理,N Engl J Med. 2006 Jun 15;354(24):2564-75. Epub 2006 May 21,在保证组织器官灌注前提下，应实施限制性的液体管理，有助于改善ALI/ARDS患者的氧合和肺损伤。存在低蛋白血症的ARDS患者，可通过补充白蛋白等胶体溶液和应用利尿剂
12、，有助于实现液体负平衡，并改善氧合。,不推荐常规应用糖皮质激素预防和治疗ARDS.对于过敏原因导致的ARDS患者，早期应用糖皮质激素经验性治疗可能有效。感染性休克并发ARDS的患者，如合并有肾上腺皮质功能不全，可考虑应用替代剂量的糖皮质激素。,糖皮质激素,尽管早期补充肺表面活性物质，有助于改善氧合，但还不能将其作为ARDS的常规治疗手段。目前肺泡表面活性物质的应用仍存在许多尚未解决的问题，如最佳用药剂量、具体给药时间、给药间隔和药物来源等。,肺泡表面活性物质,沐舒坦独有五大机制，实现从肺泡到气管的全面保护,II型肺泡细胞分泌表面活性物质（扫描电镜8300）,沐舒坦，直接针对ARDS药物治疗的2
13、大作用靶点,Hohlfeld J, et al. Eur Respir J 1997;10:482491.Wauer RR, et al. Eur J Pediatr 1992;151:357-363.Winsel K. Pneumologie 1992;46(9); 461-475 German Fraschini F, et al. Curr Ther Res 1988;43:734-742.,乙酰转移酶,花生四 烯 酸,磷脂酶 A2,O2,NADPH,NADPH氧化酶,O2,H2O2,. OH,OCl -,白三烯,前 列 腺 素,血栓素,沐舒坦抗炎抗氧化,减少细胞因子及花生四烯酸代谢物的
14、生成.,乙 酰 转 移 酶,NADPH,血 栓 素,沐舒坦,抑制磷脂酶A2活化乙酰转移酶,直接清除氧自由基 抑制脂质过氧化,抗氧化,抗炎,沐舒坦抗炎及抗氧化特性,研究目的：验证沐舒坦清除活性氧如过氧化氢（H2O2）、次氯酸（HCIO）、氢氧自由基（OH）和超氧自由基（O2-），以及抑制自由基诱导的亚油酸过氧化反应的作用，证明其抗氧化特性。,研究显示，沐舒坦具有广泛的抗氧化活性，能够有效清除次氯酸和降低氢氧自由基的产生，并能够分解过氧化氢，防止脂质过氧化。这对于临床保护肺组织防止其氧化损伤具有重要意义。,Nowak D-Free Radical Biology Medicine 1994;16;
15、517-522,沐舒坦有效清除活性氧，抑制脂质过氧化,沐舒坦促进PS合成和分泌,沐舒坦促进表面活性物质的合成与释放,提高胆碱-磷脂酰转移酶活性,赵云平，蒋耀光. 创伤外科杂志. 2001;3(2):145-7.,抑制巨噬细胞内磷脂酶A的活性,沐舒坦,PS合成,PS降解,表面活性物质,沐舒坦对肺泡II型上皮细胞的修复作用肺组织电镜观察结果,高习文等. 中国抗感染化疗杂志 2004;4(3):172-174,氨溴索治疗组见肺泡II型上皮细胞内的板层体空泡化较感染组减轻。肺泡表面的PS层分布较均匀，未见明显断裂。（400 000）,感染组可见肺泡II型上皮细胞内的板层体空泡化，肺泡腔表面的PS层发生
16、断裂或粗糙不平，肺泡腔内可见脱落的晶格状的管髓体。（200 000）,对照组可观察到肺泡II型上皮细胞内正常的板层小体结构和即将向肺泡腔释放的管状髓磷脂结构（70 000）,溴己新（Na 872）活性产物VIII（即沐舒坦）对肺泡II型上皮的作用,Cerutti P, Kapanci Y.,方法：这项研究中，50只Wistar大鼠被分为5组，分别接受：A和B组：沐舒坦100mg，治疗3-6天。C和D组：沐舒坦200mg，治疗3-6天。T组：安慰剂。 观察项目：治疗结束后1天处死实验鼠，将肺灌洗原位固定后，分别用光学和电子显微镜进行形态学检测分析。,Cerutti P, et al. Respi
17、ration 1979;37:241-251.,沐舒坦增加肺泡II型细胞及板层小体比率，促进表面活性物质生成,研究显示，沐舒坦显著增加肺泡II型上皮细胞/肺泡组织的体积比率（Vep2/VT），并显著增加板层小体/肺泡组织（VLB/VT）和板层小体/肺泡II型上皮细胞比率（VLB/Vep2），促进表面活性物质的生成。,Vep2/VT VLB/Vep2 VLB/VT,Cerutti P, et al. Respiration 1979;37:241-251.,沐舒坦200mg治疗3天（C组）或6天（D组）与对照组（T组）的比较,沐舒坦对ALI肺保护作用的研究,方法：75例急性肺损伤病人随机分为常规
18、治疗组(37例)和沐舒坦治疗组(38例)，沐舒坦治疗组在常规治疗基础上加用沐舒坦1g/d，静滴3d。监测指标：血液中的IL-6，IL-8和TNF-a水平动脉血气分析SIRS评分两组患者ARDS的发病率和死亡率,赵中江，等。中国现代医学杂志2004；14（22):106-108,治疗后的炎症介质浓度（ng/mL）,赵中江，等。中国现代医学杂志2004；14（22):106-108,沐舒坦显著抑制炎症介质释放,大剂量沐舒坦改善ARDS呼吸功能的研究,目的 观察大剂量沐舒坦对ARDS患者呼吸功能方面的影响及其临床疗效方法42例确诊ARDS患者对照组：生理盐水500ml，缓慢静脉滴注3小时沐舒坦组：沐
19、舒坦20mg/kg+生理盐水500ml， 缓慢静脉滴注3小时，观察持续7天。检测指标：沐舒坦治疗前、治疗5天及治疗7天抽取动脉肝素钠抗凝血2ml测血气抽取静脉血1ml采用黄嘌呤氧化酶法检测血清总SOD活性根据患者的临床症状、体征、实验室检查于抽血当日进行肺损伤评分呼吸功能监护仪记录各项呼吸力学指标，包括肺顺应性 （CL）、气道峰压（PIP）、气道阻力（PAW）,张清, 等. 华中医学杂志. 2003;27(4):174-6.,沐舒坦有效提高SOD活性,血清SOD活力(NU/ml),P0.05,P100mg）时才有一定的促进作用,张国清，等. 国外医学呼吸系统分册. 2003;23(2):76-
20、8.,沐舒坦可降低ARDS发病率和死亡率,沐舒坦治疗组的ARDS发病率和死亡率均明显低于常规治疗组，具有显著统计学差异（P0.05）,赵中江，等。中国现代医学杂志2004；14（22):106-108,沐舒坦有效改善氧合氧合指数,氧合指数（ PaO2/FIO2 ）均值 (mmHg),P0.05,P0.05,P0.01,P0.01,P0.01,P0.01,P0.01,P0.01,张清, 等. 华中医学杂志. 2003;27(4):174-6.,沐舒坦提高肺部顺应性肺顺应性,张清, 等. 华中医学杂志. 2003;27(4):174-6.,沐舒坦有效降低肺损伤,肺损伤评分,P0.05,P60 mm
21、Hg,且不需血管加压药支持B: 根据ARDSnet.org 选择PEEP直至平台压30mmHgC：转运至三级医院,沐舒坦抗炎抗氧化,谢谢!,60 day mortality from ARDS network clinical trials from 1997 to 2009,DEFINITIONS OF ARDS,Murray et al, ARRD 1988,附加标准诊断重度ARDS有效性,注：1.所有患者有胸部影像学改变，最终标准仍然需要PPEP 5cmH2O下评定 2.a P0.001新标准评定的分级，随着ARDS程度加重，死亡率明显增加。 3.b P=0.97 草案（附加标准）与最终
22、标准评定出的重度ARDS死亡率无差异结论：重度ARDS诊断_PPEP 5cmH2O时，PaO2/FiO2100mmHg,An early PEEP/FIO2 trial identifies different degrees of lung injury in patients with acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med.2007, 15;176(8): 795-804.,对象：170例符合AECC诊断标准的ARDS患者 PaO2/FiO2=128.6 33.3方法：分别在研究开始（day0）及研究24h（day1）时间点 给予不同的机械通气条件30min，重新评价是否符合 ARDS 1. FiO20.5 PEEP 5 2. FiO2 0.5 PEEP 10 3. FiO2 =1 PEEP 5 4. FiO2 =1 PEEP 10,氧合指数（PaO2/FiO2）的判定,氧合指数（PaO2/FiO2）的判定,Am J Respir Crit Care Med Vol 176. pp 795804, 2007,
