1、抗体治疗发展介绍,抗体,ADCC,靶向结合,特异性结合,CDC,鼠源抗体,CONTENTS,鼠源抗体人源化,药物嵌合抗体,免疫检查点,CAR-T,目录,PPT模板下载： 行业PPT模板： 节日PPT模板： PPT素材下载： PPT图表下载： 优秀PPT下载： PPT教程： Word教程： Excel教程： 资料下载： PPT课件下载： 范文下载： 试卷下载： 教案下载： PPT论坛：,鼠源抗体,杂交瘤技术,抗淋巴瘤单抗,莫罗单抗-CD,单抗17-1A,抗体治疗早期抗体血清：追溯至19世纪末，已有用动物来源的抗血清用于白喉等传染病的早期治疗。1975：杂交瘤技术问世，重新开启抗体治疗的时代。
2、大量生产单克隆抗体。1982：第一次利用单抗治疗肿瘤，制备出一个独特的抗淋巴瘤单抗，使患者瘤体消失，使人们开始热衷于肿瘤的抗体治疗研发。随后：1986年，美国FDA批准抗CD3单抗-莫罗单抗-CD3，OKT3进入市场，用于器官移植时的抗排异反应。1995年，欧洲批准单抗17-1A上市， 这是一个针对17-1A抗原的鼠源 IgG2a单抗，主要治疗结直肠癌，但疗效不明显。,鼠源抗体,鼠源抗体作为异源蛋白进入人体，会诱发HAMA反应。激发人体产生HAMA，清除鼠源抗体，导致其在人体内半衰期短。大部分的鼠源抗体的Fc段不能激活人体的效应系统，即ADCC和CDC。严重的HAMA反应甚至可能导致过敏性休克
3、。导致很长一段时间内没有新的单抗药物上市。,鼠源抗体,单抗人源化,嵌合抗体,CDR移植抗体,表面氨基酸残基人源化,人源抗体,单抗人源化,1997年第一个抗CD20的嵌合抗体利妥昔单抗（美罗华），用于治疗非霍奇金淋巴瘤,1998年第一个人源化抗Her2单抗曲妥珠单抗（赫赛汀），用于治疗乳腺癌,2000年8月成立的百泰生物是我国唯一一家实现人源化单克隆抗体产业化的企业，研发并成功产业化我国首个人源化单抗药物泰欣生，用于抗肿瘤治疗,人源化思路,随着分子生物学技术的发展，人们可以对抗体和抗体片段的编码基因进行操作，人们开始对单克隆抗体进行人源化改造。,人-鼠嵌合抗体,将异源单抗的轻、重链可变区基因插入
4、含有人抗体恒定区的表达载体中，转化哺乳动物细胞表达出嵌合抗体,单抗人源化,CDR移植抗体,改进方法,存在问题,可变区中主要起作用的为3个CDR，6个CDR形成的平面结构为抗原抗体特异性结合的关键部位。,由于骨架区的相对保守性，将鼠单抗的CDR区移植到人单抗（去CDR）的骨架上，可以最大限度的消除异源性。,骨架区的氨基酸可能与CDR区形成某些构象，因而对抗体亲和力有影响。,单抗人源化,选择适当的骨架,在抗体数据库中选择与要改造的鼠单抗同源性最高的序列。,人工构建合适的骨架,确定氨基酸残基,骨架表达,利用分子生物学的方法人工构建一个符合氨基酸残基要求的可变区骨架。,利用计算机软件分析抗体可变区的三
5、维构象，分析其中起关键作用的氨基酸残基。,如果已有相应的cDNA，则可用基因编辑技术直接组成新的抗体基因进行表达，如果没有，则人工合成完整的可变区基因,单抗人源化,表面重塑抗体,表面重塑抗体是指对异源抗体表面氨基酸残基进行人源化改造。该方法的原则是仅替换与人抗体SAR差别明显的区域，在维持抗体活性并兼顾减少异源性基础上选用与人抗体表面残基相似的氨基酸替换；另外，所替换的区段不应过多，对于影响侧链大小、电荷、疏水性，或可能形成氢键从而影响到抗体互补决定区（CDR）构象的残基尽量不替换。,单抗人源化,人源抗体,基于抗体库技术的开发,人源抗体,不是人源化抗体,无免疫原性,利用抗原即可直接从非免疫动物
6、抗体库中筛选出特异性抗体，并能筛选到针对该物种自身抗原的抗体,克隆出人抗体全套可变区基因,与有关载体连接,导入受体菌系统,受体菌蛋白合成分泌,抗体表达在细菌、噬菌体等表面,筛选与扩增，得到特定的人源抗体,2006年第一个抗表皮生长因子的人源抗体帕尼莫单抗被批准治疗结直肠癌,单抗人源化,ADC抗体药物偶联物,ADC,何为ADC？将抗体与细胞毒性药物连接起来，通过抗体的靶向作用将细胞毒药物靶向肿瘤，进而降低化疗中常见的药物非特异性的全身毒性。,首例ADC药物2000年被FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病的Mylotarg，但由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳定，导致致
7、死性毒性的产生，于2010年撤市,再次热门2011年被FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤的SGN-35，2013年被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌的T-DM1的研制成功,ADC,抗体,连接,药物,放射免疫偶联物 免疫毒素 化学免疫偶联物 抗体导向酶-前药治疗,ADC,1,2,3,4,理想的靶点抗原，应在在肿瘤细胞表面过量表达，但是在正常组织中无表达或者极少表达。其次当ADC药物中抗体和靶点结合后，可以有效内化，进入细胞内释放药物，对靶细胞进行杀伤。,选择靶点,抗体,偶联子,药物选择,抗体和靶抗原的高亲和力是ADC有效起到靶向杀伤的核心所在，一般认为亲和力指数KD2的效果。,高瞻远瞩,制胜未来,治疗性抗体作为一种具有独特优势的靶向药物，现已经成为全球生物药研发的热点。开发新靶点和新适应证，研究和设计更为安全有效的抗体分子及抗体组合疗法,寻找能指导抗体治疗的生物标志物等，是当前和今后一段时期内该领域发展的主要方向。,汇报完毕 感谢聆听,
