1、全国基层医疗机构抗菌药物合理应用,培训项目2009. 4. 成都,中性粒细胞缺乏患者感染的诊疗,刘 霆四川大学华西医院,概述,定义白细胞减少症：外周血白细胞计数持续低于正常水平 (成人4X109L)粒细胞减少症：中性粒细胞绝对计数低于2X109L粒细胞缺乏症：中性粒细胞绝对计数低于0.5X109L,病 因,中性粒细胞计数与感染风险,中性粒细胞 感染风险 1X109L 不大 0.5X109L 很大 0.1109/L 极大 严重感染及血液感染风险大,粒细胞下降速度与粒缺持续时间对感染风险有重要影响,感染流行病学,细菌感染常见致病菌 革兰阴性（G ）菌 革兰阳性（G ）菌 大肠埃希菌 金黄色葡萄球菌
2、 肺炎克雷伯菌 表皮葡萄球菌 铜绿假单胞菌 溶血性链球菌 不动杆菌属 肠球菌,中国细菌耐药性监测(2006年)- 菌种分布,卫生部全国细菌耐药监测-革兰阴性杆菌菌种分布2006-2007年度报告,革兰阴性菌中分离量前4位分别是大肠埃希菌（28.0%）、铜绿假单胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鲍曼不动杆菌（10.2%）,74859株革兰阴性菌分布,感染流行病学,近年G菌的感染率及死亡率下降，而G菌的感染率上升侵袭性真菌感染率及死亡率上升，包括念珠菌、曲霉菌及其它真菌病毒感染常见有疱疹病毒、巨细胞病毒等，合并免疫缺陷者常见其它病原微生物感染如结核等在粒缺患者中发病率亦高于普通人群,
3、症状及体征,白细胞减少症 粒细胞缺乏症起病 缓慢 迅速乏力 轻或无 明显发热 少见 常见咽痛 少见 常见严重感染 少见 常见,影像学检查,粒缺患者常见肺部感染怀疑感染但未发现明确感染灶的粒缺患者应常规早期进行并定期复查胸部CT早期肺部感染者高分辨CT对检出微小病灶很重要对怀疑鼻窦感染的患者应进行鼻窦CT检查。,实验室诊断,病原学检查抗感染治疗前及病程中应反复采集血液、痰液、咽拭子、中段尿、大便及静脉插管伤口部位的标本进行培养血培养标本应每日至少2次，连续23天，成人每次10ml20ml，以提高培养阳性率有静脉导管者需同时从外周静脉和静脉导管分别采集血样送检，并在拟导管源感染者拔管后采集导管尖端
4、及表面粘附物送检肺部感染患者支气管肺泡灌洗及经皮穿刺肺活检有助于明确诊断,实验室诊断,血常规 -白细胞计数减少 -中性粒细胞绝对计数减少 -分类：淋巴细胞相对增多，粒细胞胞浆中可见 核固缩、空泡及毒性颗粒,实验室诊断,骨髓检查 -各阶段粒细胞明显减少 -单纯粒细胞减少缺乏者红系及巨核系正常 -其它造血系统疾病或恶性肿瘤骨髓转移表现为 相应的骨髓像,鉴别诊断,粒细胞减少缺乏的鉴别诊断 -详细询问病史及体检 -血常规及分类 -骨髓检查 -其它相关检查 -综合以上结果进行鉴别诊断,鉴别诊断,感染的鉴别诊断 临床表现 影像学检查 病原学检查 对前期治疗的反应 注意鉴别发热是否由于非感染因素所致， 尤其
5、在经验性抗感染治疗无效时,鉴别诊断,细菌感染 -最常见 -口腔、肛周及中心静脉导管插管处最易成为入侵 门户 -感染初起时多数仅表现为寒颤发热 -影像学检查有助于肺部或鼻窦感染的早期诊断 -应警惕无发热的特殊患者（应用皮质类固醇激素 后，局灶性感染，全身状况极差者）,鉴别诊断,真菌感染 -常见于持续粒缺及长期广谱抗生素治疗者 -念珠菌属感染最常见，其次为曲霉菌属 -粒缺患者不明原因发热，广谱抗生素治疗无效者 应高度警惕真菌感染,鉴别诊断,病毒感染 -粒缺合并免疫缺陷者常见 -常见病毒感染有单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒 和巨细胞病毒等其它 -结核杆菌感染的发生率近年来有所上升,治疗,去除病因 -停用
6、可引起粒细胞减少的药物 -积极治疗原发病 -控制感染刺激粒细胞恢复 -重组人粒系粒-单系集落刺激因子（G-CSFGM-CSF ）支持治疗 -大剂量丙种球蛋白 -成分输血及营养支持 *危及生命的、其他治疗无效的、无严重肺部病变的重度粒缺的可考虑输单采白细胞（供体G-CSF/GM-CSF动员）,治疗,抗感染治疗 （一）经验性治疗 1.首次发热的治疗 -寻找发热原因 -经验性抗生素治疗,治疗,经验性治疗的抗生素选择原则 -根据本地区近年院内感染常见细菌及其药 敏情况 -最好选择最近一月内未曾使用过的抗生素 -选择具有抗假单胞菌活性的-内酰胺类抗生素作 为核心药物,2006-2007年度卫生部全国细菌
7、耐药监测结果,全国革兰阴性杆菌耐药情况报告,20987株大肠埃希菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,10533株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,13720株铜绿假单胞菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,7613株鲍曼不动杆菌对常用抗菌
8、药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,中性粒细胞减少患者发热的处理,IDSA Guideline. WT Hughes et al. Clin Infect Dis 34:730,2002,治疗,头孢他啶 头孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/他唑巴坦 头孢吡肟 亚胺培南 美罗培南,氨基糖甙,万古霉素,联合治疗,亚胺培南 美罗培南 头孢吡肟 头孢他啶 头孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/他唑巴坦,单药治疗,经验性治疗的可选药物,起始恰当经验治疗使用的抗生素必须有足够宽广的抗菌谱以保证覆盖所有可能的致病菌。尤其在治疗呼吸机相关性肺炎时为
9、避免不充分的抗生素治疗，最安全可靠的方法是应用“重锤猛击”原则，即早期应用强有力广谱抗生素，然后在得到药敏结果后缩窄抗菌谱.,重锤猛击! (Hitting Hard),粒缺经验治疗的方法,降阶梯治疗(De-escalation Therapy),第1阶段 应用广谱抗生素改善预后(降低死亡率，预防器官功能障碍，缩短住院时间)第2阶段注重降级治疗，减少耐药发生、提高成本效益比,粒缺经验治疗的方法,治疗,首次治疗选择万古霉素？选择万古霉素？ -近年MRSA （耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）感 染率上升 -提高治疗成功率 -减少死亡率不选择万古霉素？ -G菌感染进展相对缓慢 -减少万古霉素耐药 -节省治疗
10、费用,治疗,区别对待法 -临床高度怀疑G菌感染 -导管源性感染 -病情危重者(有血液动力学障碍) -MRSA感染率较高的单位 以上情况初始治疗即联合万古霉素，其他患者初 始治疗48小时无效后或培养结果阳性时再加用 万古霉素,治疗,耐万古霉素菌株感染的治疗利奈唑胺：一种合成、全新类别的噁唑烷酮类抗菌药物对绝大多数万古霉素耐药/敏感阳性菌株显示出抗菌活性为减少细菌耐药的发生，建议利奈唑胺应仅用于确诊或高度怀疑其敏感菌所致感染的治疗或预防,治疗,是,继续使用,好转,经验性治疗48小时,否,检测,+,病原学依据,有,再分析,更广谱的联合或针对之前方案未涉及的可疑病原菌,针对性治疗,无,治疗,停用抗生素
11、指征 1.中性粒细胞高于0.5109/L,无发热 -优点：减少感染复发 -缺点：对粒细胞恢复缓慢者增加治疗费用、诱导 耐药菌产生 2.退热5天以上、一般情况良好、未发现明确感染 灶（中性粒细胞低于0.5109/L） -停药后密切观察，如有感染复发征象重新治疗,治疗,抗生素应用原则 -足量 -严格按照药代动力学/药效学特性使用 -时间依赖性抗生素分次给药，间隔68小时 -浓度依赖性抗生素每日一次性给药 -根据最新研究-内酰胺类、碳青霉烯类抗生素持续给药的疗效优于快速滴注给药,治疗,2.中心静脉导管感染的治疗 -处理伤口局部 -包括万古霉素的联合抗生素治疗 -感染迅速控制，保留导管 -感染控制不佳
12、，拔除导管 -需重新留置导管者，拔除导管并抗生素治 疗24小时后，于其他部位重新插管,治疗,3持续发热退热后再次发热的治疗 -调整抗生素后再治疗4872小时发热仍持续 未退 -退热后尚未停用抗生素又再次发热者 以上情况高度怀疑真菌感染，应即进行相关检 查并经验性抗真菌治疗,侵袭性真菌感染的高危人群,急性白血病/MDS亚型急性髓性白血病(复发)高危ALL造血干细胞移植(HSCT)清髓和非清髓(包括低强度预处理)慢性白血病CML急变期晚期CLL(单克隆抗体治疗)淋巴瘤和骨髓瘤：多次复发重症再生障碍性贫血,癌症患者念珠菌血症：血液系统恶性肿瘤 VS. 实体瘤,血液系统恶性肿瘤（n=281）,实体肿瘤
13、（n=354）,白色念珠菌,光滑念珠菌,近平滑念珠菌,克柔念珠菌,热带念珠菌,氟康唑预防性治疗,抗真菌治疗反应率,Hanna H et al. ICAAC 2005; abstract # M-989,血液/肿瘤疾病侵袭性真菌感染的主要菌种变化趋势,0.60.40.20.0,1981 1986 1991 1996,Year,Rate per 100. 000 population,念珠菌,其他真菌,曲霉菌,- Clinical Infectious Diseases 2001:33,血液/肿瘤疾病侵袭性真菌感染的预防和治疗原则,真菌定植 （无疾病）,发热、抗生素治疗无效,确诊治疗,微生物/组织
14、学确诊,经验性治疗,抢先治疗,预防治疗,HRCT/GM,E J C S U P P L E M E NT S 5 . 2 0 0 7 :3 2 4 2,2007ECIL指南调查中性粒细胞减少伴发热患者的经验性抗真菌治疗,中性粒细胞患者伴持续性发热患者经验性抗真菌药物的选择a：根据患者接受治疗的情况；b：根据患者临床症状和情况,E J C S U P P L E M E NT S 5 . 2 0 0 7 :3 2 4 2,2007ECIL指南推荐中性粒细胞减少伴发热患者的经验性抗真菌治疗,抗真菌活性的比较,两性霉素B,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,PCZ,RCZ,卡泊芬净,MF,AF,真菌,白色念
15、珠菌,热带念珠菌,近平滑念珠菌,克柔念珠菌,光滑念珠菌,新型隐球菌,组织胞浆菌,芽生菌性皮肤炎,Coccidiodes immitis,Paracocci brasiliensis,卡氏肺囊虫,烟曲霉菌,毛霉菌 spp,酒曲霉菌spp,镰孢子菌spp,感染预防,一般措施 -严密消毒隔离 -高效空气层流病房 -工作人员应严格清洗消毒双手，戴手套和口罩 -皮肤、口腔、肛周护理定时漱口及坐浴，进食后 漱口及排便后坐浴 -每日检查中心静脉导管、消毒伤口并更换敷料 -食物新鲜、洁净，微波炉消毒后食用,感染预防,预防性抗生素使用 -可减少发热率及感染率， -未减少感染相关死亡率及生存率 -有可能诱使耐药菌的感染增加 -仅用于具有高感染风险者 -多选用新一代氟喹诺酮类（左旋氧氟沙星、加替 沙星等），可兼顾G及G菌，保留肠道厌氧菌 群，胃肠道副作用小、耐受性好,谢谢,
