1、,大肠癌内科治疗最新进展,发病情况（万）,美国 1974年 9.9 1984年 13.0 10年增加 31.3% 法国 每5年发病数增加 10%. 日本 1947-1978年死亡数增加 1.53倍.,我国大肠癌 发病率占恶性肿瘤第4 - 6位. 经济发达地区呈上升趋势,城市多于农村. “大城市多于小城市” 其中： 直肠癌 占 56-70% 乙状結肠癌 - 12-14% 降結肠癌 - 3-4 % 脾曲 - 0.6-3 % 横結肠癌 - 3 % 肝曲 - 0.7-2.7% 确诊时约 50% 已属晚期.,我国上海： 据1963年统计：大肠癌死亡率低于胃，肝，肺，食管等癌居第 5-6 位. 发病率80
2、年代比60年代增加 3 倍,90年代发病率呈迅速.,临床各期大肠5年生存率,TM AJCC Dukes 5 Y(%) T1,T2 A1,B1 85-95 N0 M0 T3,T4 B2,B3 60-80 N0,M0 AnyT C 30-60 N1-3,M0 AnyT C 5 AnyN,M1,影响予后因素,年龄： 1988年 Domergue 报道大肠癌中80%年龄30的病人确诊时病期已为 Dukes C 或 D.症状常不明显. 病理类型：粘液腺癌易外侵或向远处转移.（30岁病例约占46.4%) 病灶4cm，全环状生长或腔道狭窄外侵固定，累及周围脂肪,N 及微血管,微淋巴管癌栓(+)., 肿瘤部位
3、：结肠癌比直肠癌予 后好. 但直肠下段1/3 Dukes C期 病人的5年生存率较低. 术前Dukes B.C期病人 CEA异倍体予后差. 正倍体5 年生存率43%. 异倍体5年生存率19%.,大肠癌治疗策略 局部可切除肿瘤 晩 期 (50-70%) (30-50%),术前辅助治疗 手术 局部晚 转移 （5%） （25%） 治 愈 术后辅助化疗 术前辅助化疗 全身化疗 (45%） 或局部放疗 复 发 手 术 进 展 术后辅助化疗 线化疗 复 发 线化疗,大肠癌单纯手术治疗5年生存率 徘徊在50%左右，尤其是直肠癌局部复发率高,需强调综合治疗,局部放疗为研究热点.术前放疗 (1)凡肿瘤侵犯直肠旁
4、及前(组织)，腹腔淋巴结，膀胱，尿道，耻骨N支等. （2)可使肿瘤缩小,侵潤减轻提高切除率. Stevens(1976);Dilepich(1978); 上海医大肿瘤医院报道(1988）: “均提示术前放疗可提高切除率25%” Mendehuil(1983)报道术前放疗可使盆腔L.N.M率降低50%.,Mohiuddin(1984)随访研究：,远处转移发生率（%） 单纯手术组 57 术前放疗组 24 上海医大肿瘤医院随访研究： Dukes A(%) 远处M率(%) 5年生(%) 手术组 22.1 20.3 41 术前放 36.8 5.2 71,术后放疗减少局部复发,提高生存率.,Gunders
5、on(1987)对术后放疗复发率的研究： 组 别 复发率（%） Dukes C 单纯手术 45-65 术后放疗 9-10 Dukes B LN(-) 单纯手术 25-30 术后放疗 5-6,Hoskins(1989)术后放疗5年生存率%研究,分 组 5年生存率% Dukes B 单纯手术 44 术前放疗 76 Dukes C 单纯手术 23 术前放疗程 52,Tepper报道术后放疗5年生存率研究结果,分 期 单纯手术 术后放疗(%） Dukes B2 47 76 Dukes B3 27 69 DuKes C1 25 69 Dukes C2 27 34 Dukes C3 0 13,术前放疗+手
6、术+术后放疗 （三明治式方案）,(1)术前1次5Gy放疗+手术+术后放疗45Gy/5周.（术后病期系Dukes A.不再放疗) (2)术前5Gy/5次+手术+术后放疗45Gy/5周. Mohiuddin(1985)报道 Dukes C 患者经三明式治疗,5年生存率可达 78%.对Dukes B 病人未见改善.,晚期大肠癌化学治疗,转移性大肠癌的化疗评价 与最佳支持治疗相比有望延长生存约6月. 可能会提高生活质量，宜尽早治疗会有益.,结直肠癌单药化疗的效果（Moertel,1976）,药 物 例 数 客观有效率 % 5FU 359 17FUDR IVB 14722MMC 6912BCNU 75
7、9CCNU 6910Chlorozotocin 66 8Me-CCNU 3818FT-207 3614ICRF-159 25 12Triaznate 2917,5FU各种用法治疗结直肠癌的结果,用 法 例数 客观有效率(%） IV. SLD 1355 19 IV. SLD +QW 13439 IV. QW 19721 Modified SLD 22730 8-24h infusion 10617 Oral 8819 Total210721,结直肠癌联合化疗的结果,方 案 例 数 客观有效率% 5FU, MMC 136 185FU, Me-CCNU 133 165FU, Me-CCNU, VCR
8、 137 275FU, Me-CCNU, DTIC 101 155FU, DDP 138 19,5FU类药治疗结直肠癌的结果,药物 例 数 客观有效率（%）5FU 2301 21FT-207 8411UFT -27HCFU 3043Furtulon 76 9.2FUDR -14,5FU治疗的重大发展：生化调节,生化代谢调节：以靶细胞内正常代谢物（如叶酸）使细胞毒性药物（如5FU）的代谢发生明显变化，并影响两者组合的作用.联合化疗：在靶细胞内各种细胞毒性药物之间相互协同或毒性救援，没有出现影响组合作用的明显的代谢变化.,IVLV/5FU vs 5FU:meta分析（JCO 1992.10:896
9、-903）,例数：1381例来源：9项随机对照临床试验 （GITSG，NCOG，GOIRC，GISCAD，Genova,Toronto, City of Hope, RPCI,Bologna）结果： OR M.S.(m) IVLV/5FU 23%(181/803) 11.5 5FU alone 11%(64/578) 11.0,结直肠癌：LV生化调节,Meta分析：疗效提高1倍，生存无改善.晚期肠癌或术后辅助治疗均可使用.最佳方案（LV/5FU）未定.NCCTG/Mayo方案美国最常用，可作比较.De Gramont(双周）方案欧洲广泛使用.,Mayo (NCCTG) regimen(据Poo
10、n等，1989),Leucovorin20mg/m2IV Bolus5FU425mg/m2Qd 5（每4-5周重复）,De Gramont regimen（据De Gramont等，1995）,Leucovorin 200mg/m2 IV over 2h5FU 400mg/m2 IV bolus5FU 600mg/m2 IV infusion(22h) d1-d2,每2周重复,5FU 400mg/m2 IV bolus,Leucovorin 400mg/m2 2h,5FU CI2.4g-3.6g/m2/48hGERCOD试验：简化每月2次,2,0,48h,De Gramont方案与Mayo方案
11、比较（III期随机临床试验）,项 目 LV5FU2NCCTG/MAYO P值例 数 217 216 - 有效率（%） 32.6 14.4 0.0004 中数PFS（周） 27.6 22.0 0.0012中数OS（周） 62.0 56.8 0.06730-40毒性（%） 11.1 23.8 0.0004主要毒性 手足征口炎、腹泻 -,长期持续静脉灌注（PVI）5Fu,5Fu为时间依赖性药物，小剂量长期持续灌注（Protractive Venous Infusion)PVI毒性低,可用至很高剂量.Lokich(1989)报告用300mg/m2/日，可连用68周,有效率30%.Meta分析：1219
12、例肠癌随机比较PVI5Fu（300mg/m2/日3-5W）与IVB5Fu（400-600mg/m2/日3-5W ）, 有效率:分别为22%（3%，19%）：14%（2%，12%）. 中数缓解: 7.1:6.7月, 毒性: 3/4G, 血液 4%:31%, 手足征为 34%:13%.,治疗结直肠癌的新药,叶酸类的胸苷酸合成酶抑制剂 （Tomudex, Nolatrexed,MTA, ZD9331)口服氟嘧啶类药（UFT+LV，S-1，Capecitabine, BOF-A2,Eniluracil+5FU)草酸铂（Oxaliplatin,L-OHP,Eloxatin)拓朴异构酶I抑制剂：CPT-1
13、1（Irinotecan, Campto),叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂,特点: 1.不需要代谢活化. 2.不易迅速分解. 3.不能插入核酸（RNA，DNA）中. 4.竞争物（5, 10-CH2FH4）为维生素,无蓄积毒. 5.直接抑制靶酶.,叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂,Raltitrexed (Tomudex, ZD 1694).MTA (LY 231514多靶抗叶酸).Nolatrexed (Thymitaq, AG 337). ZD 9331.,Raltitrexed (Tomudex, ZD 1694),期毒性：BM、肝功异常、乏力，推荐3mg/m2 ，每3周1次.期：172例中有效26%，
14、其中CR 4例.期：与FU/FA疗效相近 (19.3%:16.7%).与放射、化疗药协同： 提高5FU峰浓度，AVC (先R.后F). 与CPT-11有序贯协同作用, 亦可与Oxal合用 增加直肠癌对放射敏感性.,Nolatrexed (Thymitaq, AG-337),亲脂性, 可被动进入细胞.5天灌注毒性与5FU相似.对结肠癌的疗效不高(仅个别达 - PR),5F与Raltitrexed无交叉抗药.,LY231514 （MTA）,除抑制TMPS外，可抑制DHFR（二氢叶酸还原酶）和GARFT（糖胺粒核糖核苷酸甲基转移酶）期推荐剂量：600mg/m210分钟注射，每3周一次，毒性为口炎、皮
15、疹、转氨酶升高。期：39例中CR 1，PR 5，SD 18， 有效16%,ZD 9331,期：主要毒性为骨髓抑制和短暂肝功能异常与CPT-11（180mg/m2）合用时，推荐用90mg/m2i.v.30分钟，每2周1次.二线治疗16例肠癌，14例SD.用于治疗胃癌，胰腺癌、肺癌部分有效.,新型口服氟嘧啶类药,优福啶（UFT）+LVS-1希罗达（Xeloda,Capecitabine)Emitefur(BOF-A2)Eniluracil(776C85),UFT+LV,UFT FT207 / Uridin = .UFT+LV:连续性双重生化调节.LV-稳定三重复合物（FdUMP,TMPS,CH2F
16、H4).Uridin-抑制DPD，阻止5FU降解.I期： 口服28天，每35天重复.限量毒性：腹泻.II期：UFT300-350mg/m2/d，LV 150mg/d（分5次）， 有效42.2%(45例中CR1例,PR18例).III期:正在与 iv 5FU/LV比较及用于辅助化疗.,S-1,FT207/CDHP/OXO = 1：0.4：1（克分子体积）CDHP抑制DPD酶比Uridin强200倍.OXD（乳清酸钾）选择性抑制乳清酸磷酸核糖转移酶，阻止胃肠道组织5FU磷酸化.I期MTD为45mg/m2，Bid共4周.毒性：腹泻II期：8例乳癌有效率42%， 肠癌（62例）有效35.5%.,Emi
17、tefur（BOF-A2，依米替氟）,EM-FU/CNDP=1：1（克分子浓度）EM-FU为5FU的隐蔽形式，体内相对抗分解CNDP抑制DPD酶比尿嘧啶强2000倍，且对5FU活化必需的磷酸化有弱抑制作用.I期： 100-400mg/m2/d，每4周一疗程（用2周） 毒性：食欲不振、腹泻、BM、恶心、呕吐.II期： NSCLC 62例，有效18%，胰腺癌34例，有效 20.6%.,Eniluracil ( 776C85 ),为DPD的潜在不可逆灭活剂（使内源DPD 99%灭活）与5FU同服，令5FU生物利用度和半衰期增加，动物实验令5FU治疗指数提高3-6倍.I期：10-40mg/d对DPD产
18、生最大灭活. 毒性：乏力、腹泻、恶心、呕吐、口炎.II期：5FU 1mg/m2, Eniluracil 10mg/m2,每日服 2次，共28天，每5周一疗程， 45例肠癌有效24%，对前列腺癌也有效.,Xeloda:结直肠癌II期临床试验,观察项目 持续疗法 间歇疗法 + Leucovorin (n=39) (n=34) (n=35)客观有效率（%） 21 24 23（95%可信区间） 9-36 11-41 10-40 CR（%） 5 3 6 *PR（%） 15 21 17 SD（%） 51 62 63 PD（%） 21 9 9 TTP（m) 4.2 7.5 5.4 (95% CI) 2.8-
19、7.0 4.0-9.0 2.9-5.7 *为确认后的疗效,希罗达 ：肿瘤有效率,希罗达,(n=603),5,-,FU/LV,(n=604),PR + CR (%),25.7,16.7,p0.0002,病情稳定 (%),47.8,52.2,IRC*,PR + CR (%),22.4,p0.0001,病情稳定 (%),52.9,57.6,*IRC =独立审查委员会,Integrated CRC,研究者,13.2,希罗达 ：总生存率,Integrated CRC,希罗达 (n=603)5-FU/LV (n=604),中位生存期 (CI)希罗达: 13.1 (12.014.1)5-FU/LV: 13.
20、1 (11.914.2),13.1,13.1,051015202530,时间 (月),估计可能性,1.00.80.60.40.20,Irinotecan (CPT-11,Campto.开普拓),喜树碱半合成衍生物，水溶性，抑制跖朴异构酶，体内活化成代谢物SN38，活性为喜树碱的10倍.期临床，推荐剂量350mg/m2，每3周1次，限量毒性为：粒细胞减少，延迟性腹泻，后者可用易蒙仃（Loperamide 2mg Q2h）控制.期临床（7项研究）对肠癌疗效，一线：18.8% (15-32%)，二线17.7% (17-27%).与支持疗法(BSC)比, 一年生存率36.2%:13.8% 与5FU比较
21、，中数TTP(6.5:5.1月), MS(8.9:7.4月).,CPT-11、5FU/LY VS 5FU/LY VS CPT-11（Saltz et al, ASCO 1999# 898）,草酸铂(Oxaliplatin, Eloxatin, 奥沙利铂),双氨环已铂的复合物(第三代铂化合物)与DDP比较: 水溶性高，抗瘤谱广，肾毒，BM抑制较轻,神经毒较明显.实验研究：对DDP耐药的肠癌细胞株有效.期：推荐剂量130-135mg/m2每3周，外周神经毒为蓄积性.单药对肠癌疗效10% (二线) 与FU/LY合用：28%(0-53%).时辰给药Eloxatin(4Pm),FU/LY(4AM)疗效为
22、53%,(对照组)仅32%.,草酸铂联合化疗的其他经验,与Raltitrexed治廖FU/LV抗药的肠癌，有效率16%. 与UFT+LV治晚期肠癌有效率为35%. 与L-OHP 合用（XELOX），正探索不同剂量方案. 正在探索L-OHP、CPT-11和FU/LV三者联合应用的合适剂量方案、疗效和毒性.,Eloxatin and Irinotecan in ACC,毒性不会重迭.胸苷酸合成酶非依赖性治疗.临床前研究：两者有协同作用.先用E后用 I 是最好的安排.已有多项临床/期研究作为第二线方案，疗效从25%42%.,FOLFOXFOLFIRI VS FOLFIRIFOLFOX法国期最后结果(
23、Tournigand等，ASCO 2001# 494)Oxaliplatin (100mg/m2)or CPT-11(180mg/m2+de Gramond),N9741：Oxal or CPT-11+5Fu/LY or Oxal+CPT-11 in ACC(Goldberg 等， ASCO 2002， #511),Oxal(Wasserman): 6个协作组(Mayo clinic，NCCTG，CALGB，ECOG，SWOG，NCIC)共795例晚期结直肠癌(ACC)入组，随机分： IFL(Saltz方案)： CPT-11 125mg+LV20mg/5Fu 500 mg d1.8.15.22
24、 Q6w FOLFOx4(de Gramont)： Oxal 85mg d1+LV 200mg/Fu400mg.i.v.b+600mg 22hCI d1，2. Q2W IR.+Oxal 85mg+CPT-11 200mg d1 Q3W,随机(795例),N9741：疗效分析（Goldberg等，ASCO 2002#511）,注:疗效及生存均以FOLFOX 4较佳,N9741：毒性死亡分析（goldberg等，ASCO 2002#511）,注: 毒性死亡以IFL方案最明显.,N9741：WHO 3级以上毒性（ASCO 2002，#511）,注: 总体毒性以FOLFOX4最轻。,小 结(1),5F
25、u/LV是晚期肠癌最基本的治疗方案, 5Fu为时间依赖性药物，长时间灌注(PVI)，de Gramont 方案粘膜毒性比Mayo方案轻，疗效较好.其它有效新药包括: Oxaliplatin, CPT-11， ZD-1694 MTA口服UFT/LV，Xeloda等.经初步临床比较，联合方案以CPT-11，Oxal与Fu/LV(Mayo，de Gramont)或xeloda合用较有效，但Oxal+Fu/LV(或Xeloda)毒性较轻.,小 结 (2),目前正在测试有效药物及联合方案在辅助化疗上的价值.进一步研究的新药，尤其是分子靶药物：环氧化酶（COX-2）抑制剂epothilones， 金属蛋白酶抑制marimastat，单克隆抗体（抗HER2/Neu, 抗EGFR，抗VEGF, 抗TGF-2，C-225，Iressa）等.,
