1、,糖尿病de临床思维,一. 糖尿病的诊断,1.1985年WHO的诊断标准：,有糖尿病症状，随机血糖11.1mmol/L和/或FPG 7.8mmol/L。无糖尿病症状， FPG 7.8mmol/L 需另一天重复检查证实。或OGTT-2h血糖 11.1mmol/L的同时还需要OGTT-1h血糖 11.1mmol/L。OGTT-2h血糖 7.8-11.1mmol/L为糖耐量低减(IGT)。,2.1996年ADA建议: FPG7.8mmol/L下调至7.0mmol/L,FPG7.8mmol/L与OGTT-2h血糖11.1mmol/L在实际 应用中缺乏良好的一致性： 当FPG7.8mmol/L时，80-
2、99.5%OGTT-2h血糖11.1mmol/L； 当OGTT-2h血糖11.1mmol/L时，61-69%FPG7.8mmol/L； 提示FPG7.8mmol/L作为诊断点敏感性太差！FPG 7.0mmol/L时，大血管和微血管并发症危险已 增加,1996年ADA提出空腹血糖受损(即FPG6.1-7.0mmol/L，OGTT-2h 7.8mmol/L )的诊断概念,糖耐量低减更多地反映了介于正常人和糖尿病之间的餐后高血糖状态IFG弥补了IGT诊断标准中对空腹血糖强调不足的缺陷流行病学和实验室研究均证实IFG 和IGT一样是糖尿病和心血管疾病发病的危险因素IGT和IFG在发病机制上具有异质性，
3、前者以餐后胰岛素抵抗为主，后者以空腹胰岛素抵抗为主,3.1999年新诊断标准：,糖尿病 血糖(mmol/L) 空腹 7.0mmol/L 和/或OGTT-2h/或随机 11.1mmol/L IGT 空腹 7.0mmol/L 和OGTT-2h 7.8-11.1mmol/L空腹血糖受损(IFG) 空腹 ( 5.6?)6.1-7.0mmol/L OGTT-2h 7.8mmol/L,二.糖尿病常见分型,1型糖尿病的病变过程:,遗传易感性。携带HLA-DR3、DR4等易感基因。某些环境因素启动了自身免疫反应如病毒感染、药物等。免疫性胰岛炎，造成胰岛B细胞功能破坏，发生糖尿病。,1.急性起病的1型糖尿病：,
4、多见于儿童、青少年。部分是成年人。研究发现女性第 2个发病高峰是在更年期。 起病急，症状重，自发酮症倾向。胰岛素分泌极低甚至等于0IAA、ICA和GAD-Ab阳性。,2.缓慢进展的1型糖尿病：,又称成人晚发自家免疫性糖尿病 (Latent autoimmune diabetes in adults, LADA) 从模糊的LADA现象 较清楚的认识其本质约10年时间。,LADA的临床特征：,年龄：成年发病，75%在20-48岁，平均为35.9岁。少有肥胖(75%)，发病时的BMI平均为21.2。迅速的体重和FPG ，药物治疗失效，自发酮症 倾向，从起病到无诱因出现酮症/酮症酸中毒的时间平均为2.
5、7年，75%在3年以内，而依赖胰岛素治疗。 *有人建议：6个月以内未出现酮症的是LADA，出现 酮症的是急性起病的1型糖尿病。,FPG水平13.9mmol/L，75% 16 .5mmol/L胰岛功能迅速下降，到出现酮症时的C肽水平： 空腹、1h、2h分别为0.4、0.8、0.85)及/或BMI30kg/m2微量白蛋白尿20g/min或白蛋白/肌肝30mg/g,NCEP-ATPIII诊断代谢综合征的标准,具备下列3个或更多指标空腹血糖110mg/dl 血压130/85mmHg甘油三酯150mg/dlHDL-C 男性102cm，女性88cm,3.1 以INS抵抗为主糖尿病的临床特点,多发于中老年。
6、目前发病有提前趋势起病常常隐匿，患者常因合并症就诊而发现糖尿病多超重或肥胖，尤其是腹型肥胖。或者既往有超重或肥胖史。女性患者既往可能有妊娠糖尿病史或巨大胎儿史有INS抵抗的临床表现如高血压、高甘油三酯血症、CHD、高尿酸血症等等二甲双胍或胰岛素增敏剂有良好的效果,3.2 以INS分泌不足为主糖尿病的临 床特点,病因：胰岛B细胞发育及分泌存在着缺陷。特点：不胖或者消瘦INS抵抗表现不明显或者轻微磺酰脲类药物效果较好较早需要胰岛素治疗,胰岛素抵抗并不是2型糖尿病的专利,研究发现1型糖尿病患者也可以具备胰岛素抵抗：具备胰岛素抵抗的临床表现如：肥胖、血脂紊乱、高血压等胰岛素+二甲双胍或胰岛素增敏剂治疗
7、有良好的效果有的文献将此类患者称为“1+2型糖尿病”,三. 鉴别诊断,1型和2型糖尿病的鉴别,年龄： 1型DM多见于儿童、青少年。LADA平均年龄为35.9岁。2型DM多发于中老年，但不是绝对的起病的方式： 1型DM起病急，症状比较重，患者常常能准确描述出什么时间出现的症状。2型DM发病缓，症状轻，常因别的病就诊发现DM,1型和2型糖尿病的鉴别,酮症倾向： 1型DM无明显诱因出现酮症，2型DM一般不出现酮症，在应激状态下出现酮症症状： 2型DM患者肥胖、INS抵抗表现比较重。而1型DM少肥胖、常伴有其它一些自家免疫性疾病如Graves病，桥本氏病，白 癜风等。但不是绝对的,1型和2型糖尿病的鉴
8、别,胰岛功能： 1型DM胰岛素及C肽分泌低下，甚至为0。2型DM胰岛素释放曲线可以高峰后移，可以空腹、1、2小时偏高，但随着病程延长曲线低平治疗效果： 1型DM依赖胰岛素，2型DM尤其是INS抵抗比较重时，用胰岛素往往效果不好,1型和2型糖尿病的鉴别,ICA： 1型DM早期阳性率80%，2型DM阳性率2-10%家族史： 2型DM多见,四.糖尿病的治疗,治疗原则,1.饮食治疗2.运动治疗3.药物治疗：要根据病情、年龄、肝肾功能、胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能状况，体重，有无并发症等选择,抗糖尿病药物的分类,降血糖药 胰岛素 胰岛素促泌剂（SU ,格列奈）抗高血糖药 改善胰岛素敏感性药物 格列酮，二甲
9、双胍 ，减肥药（赛尼可）？ 减轻细胞负荷药物 -葡萄糖酶抑制剂,常用磺脲类降糖药,- 药名 剂量 剂量范围 达峰时间 半衰期 作用时间 次数/d (mg) (mg) (小时) (小时) - 优降糖 2.5 1.25-15 2-6 10-16 16-24 1-3 达美康 80 40-320 10-12 24 1-2 美吡达 5 2.5-30 1-2 2-4 10 1-3 糖适平 30 15-180 1-2 8 1-3 瑞易宁 5 5-20 6-12 7 24 1格列美脲 2 1-8 5-9 16-24 1 -,磺脲类降糖药作用机制之一：胰内作用,药物 胰岛B细胞受体 抑制ATP敏感K +通道K
10、+通道关闭 细胞内K+, 正电荷, 细胞膜去极化 电压依赖的Ca+通道开放 细胞外Ca+进入到细胞内 刺激胰岛素分泌,磺脲类降糖药作用机制之二：胰外作用,药物 肝脏及外周组织 提高它们对胰岛素的敏感性减少肝糖原分解和肝糖输出，增加外周组织靶细胞胰岛素受体数目 改善胰岛素抵抗,磺脲类药物的选药原则,老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类(格列吡嗪、糖适平 ),轻-中度肾功能不全患者可选用糖适平,病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病人可选用中-长效类药物(格列吡嗪控释片、格列美脲、达美康 ）,可作为非肥胖2型糖尿病人一线用药，其作用基 础是有一定量胰岛素分泌,磺脲类降糖药的不良反应,低血糖：最常
11、见。以优降糖最重，持续时间最长(3.4%)。达美康为3.1%。糖适平为1.0%。美吡达为0.59%。 体重增加胃肠道反应：恶心、上腹部胀(少见)肝功损害：少见皮疹：少见血液系统损害：白血球、血小板减少(少见),磺脲类降糖药服用注意事项,小量开始，先半片 2-3次/日，效果不满意者逐渐加量 为保证控制好餐后2小时血糖，提倡餐前半小时服药轻、中度肾功能不全糖适平(仅5%经肾脏排泄),非磺脲类胰岛素促分泌药物 瑞格列奈的药理特点,作用位点同磺脲类药物，但属于氨基酸衍生物作用强度呈剂量依赖性起效快：0-30分钟作用时间短：1小时达峰代谢快：半衰期仅1小时，4小时基本代谢清除8%通过肾排泄，92%通过肠
12、道排泄。,瑞格列奈的作用机制餐时血糖调节剂,达峰时间 = 进餐后高血糖阶段 血糖下降 = 药物作用 模拟生理胰岛素分泌，降低了餐后血糖，随着葡萄糖毒性作用减轻，胰岛素敏感性增强，空腹血糖下降。 低血糖发生少，不影响体重,瑞格列奈的适应症,以餐后血糖增高为主的病人。特别是那种上餐后血糖高，而下餐前低血糖的病人生活不规律的病人服用磺脲类药物频发低血糖的病人糖尿病肾病,瑞格列奈的不良反应,副反应少： 偶见恶心、呕吐、腹泻、皮疹或便秘,常用双胍类药物,降糖灵(苯乙双胍): 毒性大，国外已淘汰。二甲双胍：格华止 500mg / 片 二甲双胍 250 mg / 片作用高峰时间：1-2小时，半衰期：2-4小
13、时,格华止：,真正原厂家产品 全球第一个研制开发的二甲双胍（法国里昂 公司）唯一获美国FDA批准的二甲双胍品牌 1995年唯一拥有两种剂型，二重选择500mg、850mg 高品质的工艺多重保护作用的片剂外包膜、每片独立包装、GMP认证,格华止：通过减轻胰岛素抵抗 彻底改善糖尿病基本生理、病理紊乱,高血糖,胰岛素分泌缺陷,增加肝糖产生,DeFronzo. Diabetes 1988; 37: 667-687,格华止抑制肝糖产生,减少糖摄取,格华止 延缓 肠道对葡萄糖的吸收,格华止分解游离脂肪酸,格华止增加葡萄糖利用,格华止：在体内、外改善肌肉胰岛素敏感性, 胰岛素受体数目 胰岛素受体的亲和力 胰
14、岛素受体络氨酸激酶的活性 葡萄糖转运: 转运因子4 (GLUT-4)的基因表达 转运因子4 (GLUT-4)的活性 肌肉糖原合成,Cusi & DeFronzoDiabetes Reviews, 6: 89-131, 1998,格华止：卓越而全面的降糖疗效,FPG,HbA1C,59-78,60-70,20-30,1.5-2.0,1.5-2.0,0.5-1.0,PPG,83,90-105,40-50,二甲双胍2000mg/天,磺脲类/瑞格列奈,阿卡波糖300mg/天,Adapted from Defronzo,自基线改变的数值mg/dl,格华止：对心血管病危险因素的有益作用,高血糖 50-70
15、mg/dl胰岛素抵抗 15-30%甘油三酯 20%胆固醇 5-8%体重 下降或不增加纤溶系统异常 改善血管作用 有益,Cusi & DeFronzo, Diabetes Reviews, 6: 89, 1998,格华止对血管的保护机理可能是：,增加小动脉的血管收缩性，灌注性和血管扩张性对血管平滑肌细胞的增殖有直接的抑制作用通过预防高胰岛素血症和抑制平滑肌细胞的增殖来改善内皮功能,如何选择双胍类药物?,是体重正常、超重或肥胖伴有胰岛素抵抗的2型糖尿病人的首选。 配合胰岛素治疗，有助于降糖、减少胰岛素用量。 与磺脲类、胰岛素增敏剂、拜糖平有协同作用,双胍类药物的不良反应,乳酸性酸中毒：降糖灵严重，
16、淘汰 二甲双胍轻，8.4/10万 (只在有肝肾功能损害、缺氧性疾病时发生)胃肠道反应恶心、腹泻、厌食、口中金属味 肝功损害,双胍类药物的禁忌症,急性并发症，应激状态，严重肝、肾功能损害，妊娠 缺氧性疾病如心衰、慢性肺部疾患，嗜酒胃肠疾病,双胍类药物服用注意事项,缓慢加量，开始0.25 3次/日，最大有效剂量1.5-2.0g/日为避免胃肠道反应，提倡餐中服药定期查肾功能： 男 Cr =1.4mg/dl 不用 女 Cr =1.5mg/dl 不用,胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物 (Thiazolidinediones,TZDs),罗格列酮：文迪亚 吡格列酮：艾丁,噻唑烷二酮类药物作用机制,过氧化物酶增
17、殖因子激活受体(PPAR)是核受体超家族成员之一，主要分布在脂肪组织、骨骼肌、肝脏中。噻唑烷二酮类药物是PPAR特异、高亲和力的配体。 PPAR激活后可以调控PI3K基因、GLUT-4基因和有关脂肪代谢基因的表达，参与脂肪、蛋白质、葡萄糖代谢，提高动物及人对胰岛素的敏感性，降低胰岛素抵抗,文迪雅作用机理示意图,在非糖尿病患者，胰岛素与受体的结合可以使葡萄糖转运至细胞内,存在胰岛素抵抗时，由于GLUT-4（葡萄糖转运子）数量的减少，细胞对葡萄糖摄取减少,文迪雅在细胞核中结合并激活PPAR受体，增强了胰岛素在细胞内的信号传导，使GLUT-4的数量增加导致葡萄糖摄取增加，循环中的血糖和胰岛素水平降低
18、,噻唑烷二酮类药物作用机制,降低血游离脂肪酸水平，减少TG在肝脏、骨骼肌的异位沉积，增强这些组织对葡萄糖的利用，减少肝糖的生成降低血胰岛素水平，保护胰岛B细胞功能降低血脂、降低PAI-1水平和C反应蛋白、改善血管内皮功能等，预防糖尿病大血管病变有效治疗微量蛋白尿 有效治疗多囊卵巢综合征,罗格列酮的循证研究,B-细胞功能改善 60%胰岛素敏感性提高 91%HbA1c 1.5%血压 3-6mmHg纤溶系统异常 改善血管作用 有益微量蛋白尿 54%,胰岛素增敏剂应用,有胰岛素抵抗的2型糖尿病类固醇糖尿病多囊卵巢综合征与胰岛素合用，可以使胰岛素用量减少30%与磺脲类、双胍类、拜糖平有协同作用,胰岛素增
19、敏剂服用注意事项,禁忌症： 反复水肿的病人 心功能损害3级以上 肝功能损害副作用： 水肿、体重增加、肝功受损、LDL-C升高服用剂量： 罗格列酮： 2 - 4mg 1-2次/日 吡格列酮：15 - 45mg 1次/日,拜糖平的作用机制,抑制小肠各种葡萄糖苷酶如麦芽糖酶、葡萄糖淀粉酶等。使淀粉麦芽糖葡萄糖的速度减慢。进而葡萄糖吸收减慢，缓解餐后高血糖。,拜唐苹抑制糖的分解 延缓糖的吸收,拜唐苹,寡糖,小肠细胞,竞争性抑制糖苷酶减缓葡萄糖吸收入血,餐后血糖峰值降低,拜糖平的作用机制,抑制糖苷酶具有可逆性 - 不影响葡萄糖总体吸收 - 不影响能量供给和营养物质吸收 降低餐后胰岛素高峰，无低血糖发生
20、胃肠道副作用的产生与消失与药物作用机制有关,如何应用拜糖平？,病情较轻，以餐后血糖升高为主的体重正常、超重或肥胖的病人。特别是那种上餐后血糖高，而下餐前低血糖的病人 肝、肾功能受损的病人 配合胰岛素治疗，有助于降糖、减少胰岛素用量。与磺脲类、双胍类、罗格列酮有协同作用,拜糖平的不良反应,该药口服后吸收很少，主要原形从肠道排出。副作用发生频率与剂量成正比，随时间推移减轻。 副作用：胃胀气50% 腹痛8% 腹泻15% 便秘5% 几乎无肝肾功能损害,拜糖平的禁忌症,感染，恶性肿瘤，胃肠疾病如溃疡病、吸收不良、疝气 严重肝肾功能损害(如Cr =3.0mg/dl)妊娠、哺乳期妇女贫血(用拜糖平后粪铁、铬
21、排出增多)服用促消化剂时，降低该药疗效,拜糖平服用注意事项,缓慢加量，从25-50mg 1-2次/日开始，如无反应，渐加量为50mg 3次/日，最大剂量300 mg /日。第一口饭后嚼碎服下。与磺脲类或胰岛素合用可引起低血糖，因糖苷酶已被抑制，进食纠正缓慢，可服葡萄糖。,-细胞功能随糖尿病进展而减退: UKPDS,Adapted from Lebovitz H. Diabetes Rev. 1999;7(3):139-153. UKPDS 16. Diabetes. 1995;44:1249-1258.,虚线表示根据UKPDS的HOMA资料0-6年向前和向后的外推趋势,餐后高血糖,IGT,2型
22、糖尿病 I期,2型糖尿病 II期,2型糖尿病III期,诊断后的年数,25,100,75,0,50,-12,-10,-6,-2,0,2,6,10,14,-细胞功能 (%),诊断时50% -细胞仍有功能,UKDPS的研究,无论是传统的饮食和运动治疗，还是一种磺脲类药物、一种双胍类药物或胰岛素治疗都不能阻止HbA1c进行性升高。 时间 HbA1c8%比例 3年 50% 6年 35% - 38% 9年 16% - 21%,2002年亚太地区2型糖尿病防治指南 治疗药物的选择,超重或肥胖病人：首选双胍、TZD或拜糖平 如失败：双胍+TZD 双胍+拜糖平 双胍+TZD+磺脲类/格列奈类 双胍+拜糖平+磺脲类/格列奈类 如失败：加用或改为胰岛素,2002年亚太地区2型糖尿病防治指南 治疗药物的选择,非肥胖者：首选磺脲类、格列奈类 如失败： 磺脲类或格列奈类+双胍 磺脲类或格列奈类+拜糖平 磺脲类或格列奈类+ TZD 磺脲类或格列奈类+双胍+拜糖平 磺脲类或格列奈类+双胍+TZD 如失败：加用或改为胰岛素,谢谢！,
