1、植入给药制剂,植入给药制剂,一：概述二：类型三：处方与工艺设计四：质量控制与评价,概述,植入给药制剂又称植入给药系统（IDDS），是经手术植入皮下或经针头导入或无针头喷射导入皮下的控制释药制剂，又称皮下植入控释剂型。,优点,与经皮给药相比，植入给药不受表皮角质层的吸收屏障限制不像口服给药会由于胃肠道吸收和肝脏的首关效应而造成生物利用度的降低不像静脉给药会由于作用时间短而需要频繁注射,自身优点,用植入方式给药，药物容易到达体循环，而其生物活性高；释药剂量较低且速率均匀，释放为吸收的限速过程，故血药浓度较平稳，又可持续数月甚至数年；皮下神经分布较广，对外来异物反应小，植入后的刺激和疼痛较低；一旦将
2、植入物取出，机体即可恢复。这种给药系统常用于避孕、治疗癌症或慢性关节炎等。,植入给药的特点,作用时间长释放药物经皮下吸收直接进入血液循环起全身作用避开首关效应生物利用度高,植入给药的缺点,需要医生进行手术，给使用的病人带来痛苦植入剂可能移动以致不可能取出植入剂还有可能产生多聚毒性反应,植入给药制剂的类型,生物降解性植入剂非生物降解性植入剂眼用药物植入剂其他部位植入剂,生物降解性植入剂,缓控释注射剂用生物降解聚合物作为药物载体，是目前国际药学领域研究的热点。这类制剂既可以注射给药，也可以植入给药。药物在体内可以控制释放，最后载体可为机体所吸收，避免了采用手术取出的麻烦与不便。,缓控释注射剂,又称
3、为可注射的埋植剂。近年来，控释制剂已经由固体控释制剂向凝胶或液体控释制剂发展，由口服控释制剂、透皮控释制剂向注射型长效控释制剂发展。 注射控释制剂具有长效、避免受食物和同服药物及肝首关效应影响等特点，从而使一些在胃肠道内不稳定的药物，需长期服用的药物开发成非胃肠道给药制剂，同时也可为半衰期较短的、易水解等药物提供适合的给药途径。,缓控释注射剂,已经上市的以生物降解材料为载体的注射性植入剂有左旋炔诺酮、卡莫斯汀等。第一个用生物降解聚合物制成的微球注射剂是麻醉药拮抗剂，随后一些药物，如抗精神病、抗肿瘤、抗生素、抗炎药物的微球注射剂也有不少研究报道。,埋植型缓控释植入剂,可生物降解埋植剂用生物降解聚
4、合物做成不同形状的剂型，如柱、棒、小丸或片剂，经外科手术植入体内，药物在体内可以缓慢释放，药物释完后，骨架可自动吸收。,非生物降解型植入剂,除了生物可降解型植入剂外，临床上广泛使用的皮下埋植剂为生物相容、生物不讲解型植入剂。常用硅橡胶、聚酰胺等材料。在药物基本释放完全后，必须经手术取出。这类植入剂开始释药略快，部分释药以后，在不降解材料内形成空区，余下的药物需经更长的途径才能扩散释放，释药速率不断缓慢降低。,非生物降解型植入剂,左炔诺孕酮硅橡胶管植入剂抗炎药硅橡胶植入剂,眼用药物植入剂,眼用药物植入剂指将药物与高分子材料混合制备成一定制剂或装入微型装置中，手术植入到眼部，从而使得药物缓慢、持续
5、的释放。对于眼后段疾病治疗，如增值性玻璃体视网膜炎、巨细胞毒性视网膜炎等，常规制剂难以有效地穿透角膜进入病变部位而达到治疗效果。,眼用药物植入剂,植入膜剂植入小片蚀解型植入剂玻璃体内植入微球,其他部位植入剂,牙周植入剂骨近端植入剂颅内植入剂放射粒子植入剂化疗药物粒子植入剂中药皮下植入剂,植入剂处方与工艺设计及实例,生物降解型植入剂处方与工艺设计非生物降解性植入剂处方与工艺设计,生物降解型植入剂处方与工艺设计及实例,缓控释注射剂： 研究最早也最成功的多肽缓释微球注射剂是黄体激素释放激素类似物，这类长效注射剂用于治疗子宫内膜异位、子宫肌瘤、性早熟及前列腺癌、乳腺癌等激素依赖性疾病。常规注射剂需要每
6、日给药，一个治疗周期为3-6个月；而微球注射剂在体内可缓释药物达1个月，甚至1年时间。,缓控释注射剂,英国Zenica公司采用丙交酯-乙交酯共聚物将激素类似物、高舍瑞林共熔，经挤出-剪切法制成微小圆柱体，含药量3.6mg，直接装入一种特殊的针筒中部，使用时经针筒活塞可直接将该含药的微球推注入病人腹部皮下埋植。药物在体内可缓释28天，用于前列腺癌及某些妇科疾病的治疗,缓控释注射液,化疗药物植入剂也是人们关注的热点。植入剂提供了一种新的治疗方法，在提高肿瘤部位有效药物浓度和延长药物与癌细胞作用时间的同时，使临床化疗总用药量大幅度下降，基本消除了现行化疗方法的全身性毒副作用。下面以5-氟尿嘧啶聚乳酸
7、植入型微球为例，介绍植入型注射剂的处方设计、工艺及其影响因素。,临床情况,临床发现，实体瘤的血管结构完全不同于正常组织，肿瘤里静压中心高、外围低，形成了所谓的Jains屏障，可阻止各种抗癌药物进入实体瘤内，使瘤细胞内药物打不到有效治疗浓度，治疗效果远低于液态瘤甚至完全无效。因此，临床提出制备植入型抗癌制剂的要求。,药物,5-氟尿嘧啶化学名为5-氟-2,4-嘧啶二酮，是略溶于水的时间效应性抗代谢的肿瘤药物，已广泛用于癌症治疗，其局部浓度维持时间与疗效呈正相关，但5-Fu血浆半衰期短，需要频繁给药，毒副作用大，病人顺应性差。,材料,以生物相容、生物降解的聚合物聚乳酸为材料，该材料在体内降解时间较长
8、，美国FDA已批准其可用作缓释微球材料。我国正在审批中。,方法,对亲水性药物，制备微球的方法有溶剂-非溶剂法、喷雾干燥法和液中干燥法等，结合材料考虑，可选用液中干燥法，制成导向瘤体内的植入型氟尿嘧啶微球。液中干燥法常用二氯甲烷为有机溶剂，将脂溶性药物制备微球的工艺简便易行，但对水溶性或略溶于水的药物不宜采用。因二氯甲烷对5-Fu的溶解度较小，考虑改用低毒的有机溶剂乙酸乙酯，虽然其沸点较高，挥发较慢，但对5-Fu溶解度大，利于提高载药量,微球制备工艺的预试,根据5-Fu溶于水的特点，先采用液中干燥法制备，预试验发现，5-Fu在内外油相中均不溶，而仅以微晶形式吸附于微球外部，载药量也仅为1.41%
9、，球内几乎未载入药物。因此采用改进的O/W型乳化挥发法，即用5-Fu饱和的水溶液作外水相以防止药物进入水相，提高载药量和包封率。,微球制备工艺的预试,称取适量PLA，超声溶于挥发性溶剂醋酸乙酯，加入一定比例的5-Fu微晶，超声混匀作油相，用16号针头缓缓注入到均匀搅拌的5-Fu饱和的1%PVA水相中使其乳化，降低转速至有机溶剂挥尽微球固化完全，用0.45um微孔滤膜减压过滤，去离子水洗涤3次，真空干燥48h。结果载药量仅6.65%，包封率41.4%，未达到满意要求。,单因素试验制备工艺优化,A：相体积比。 当油相与水相的比分别为1/10,1/20,1/40时，获得的载药量分别为3.44%，9.
10、44%，7.08%，包封率分别为22.65%，65.83%，47.48%，产率分别为44.77%、75.87%、76.83%，综上，相体积比在1/20为佳。,温度,当乳化温度分别为10-30、0-4，而挥发温度固定为10-30时，分别得载药量为6.32%，10.63%，包封率40.67%、71.73%，故以10以下乳化、室温挥发为好。,搅拌方式和挥发速率,乳化用电动机械搅拌时，PLA黏附于搅拌桨上，成球率低，用磁力搅拌时在固化过程中有球破裂的现象，故将二者结合，先用磁力搅拌乳化，再用机械搅拌使微球逐渐固化；当改变机械搅拌的速率来控制挥发的速率时，用第三和第六挡时，载药量分别为8.21%和4.3
11、1%，包封率分别为55.10%和28.64%。,乳化剂的浓度,当外相未加5-Fu饱和时，PVA用量0.5%、10%时，包封率分别为42.88%、16.27%，载药量分别为6.56%和2.46%。,成球材料聚乳酸的浓度,当PLA为3%、10%浓度时，载药量分别为7.13%，10.33%、包封率分别为51.00%和78.92%，产率分别为46.39%和85.00%。,投药量,投药量为5.30%、10.04%、19.88%、29.68%时载药量分别为4.92%、9.50%、13.37%、8.33%，包封率分别为92.8%、94.62%、67.25%、28.07%。,球面设计优选制备工艺优化,进一步采
12、用球面设计寻求最优因素值。以投药量、乳化剂用量及水相/油相的体积比为三个因素，确定其可行的水平范围，通过球面设计综合考察各因素对微球各指标的影响，确定了最优工艺条件： 5-Fu 10%-17% ,PVA 0.5%-1.0%。,处方与工艺,将5-氟尿嘧啶加入10%聚乳酸醋酸乙酯溶液中，超声混悬均匀，用16号针头缓慢注入预冷至10以下5-Fu饱和的1%PVA水溶液中，搅拌乳化10min后改用四叶搅拌桨以300r/min速率搅拌5h，静置24h，过滤，纯化水洗3次，抽干后真空干燥48h，既得类白色粉末状植入型微球，平均粒径为48.22um，跨距0.45，三批载药量10.25%，包封率约为68.31%
13、。,体外释放与动物试验,由于肿瘤部位PH较正常组织低0.2-0.4个PH单位，因此，选用PH为7.2的缓冲盐溶液作体外释放介质。微球体外释药半衰期比原药延长约168倍，释放时间比原药延长近20倍。植入Lewis肺癌小鼠，抑瘤率可达60.6%。原药为37.7%。,埋入型控缓释植入剂,聚酸酐埋植型缓控释植入剂。聚酸酐作为一类生物降解聚合物，在药物控释领域应用的主要是聚1，3双丙烷-癸二酸、聚富马酸-癸二酸等少数几种。1996年，FDA已批准用聚酸酐为骨架材料与抗肿瘤药物制成商品名为Gliedel的片剂用于恶性胶质瘤术后复发的预防与治疗。该制剂已获欧美十多个国家批准用于临床。聚酸酐作为埋植剂，较成功
14、的范例还有以下几种。,卡氮芥-聚酸酐埋植控释片,恶性胶质瘤是浸润速度很快的脑部肿瘤，绝大多数病人经手术放疗等传统方法治疗后，很容易复发，一般存活期为1年。用化疗方法治疗，由于存在血脑屏障，药物很难进入脑内。将卡氮芥与聚酸酐做成直径为14mm、厚度为1mm的薄片，病人切除脑部肿瘤后，在手术部位植入6-8片，控释片在颅内可持续给药达3周，植入部位周围药物浓度为静脉给药的4-2000倍。经临床试验，治疗复发性脑胶质瘤有较好的疗效。,庆大霉素-聚酸酐埋植剂,慢性骨髓炎是骨科棘手的顽症，复发率高，抗生素静注难以到达骨髓部位。将庆大霉素与聚酸酐P经模压法制成3mm*12mm的棒剂，植入局部后，药物可缓释进
15、入病灶，疗效显著。由于骨架材料可自动吸收，药物释放完后无需二次手术。该新剂型在美国已进入二期临床研究阶段。,聚乳酸羟基乙酸埋植型缓控释植入剂,阿片类戒毒者最大的难关是复吸，据各国统计，戒毒后半年内的复吸率高达95%。纳曲酮属麻醉药受体拮抗剂，它一方面可以消除服用海洛因的快感，避免正性强化作用；另一方面可以预防病人再次对海洛因产生身体依赖，避免负性强化作用。用药一段时间后，能够逐渐消除病人对海洛因的渴求。但目前此药口服无效，需要每天注射给药一次，或数次，才能维持有效地血药水平，而且需要连续用药数月或更长,聚乳酸羟基乙酸埋植型缓控释植入剂,将纳曲酮溶入PLGA的二氯甲烷溶液中，采用液中干燥法制成直
16、径1.5mm的小球，内含标记药物，在37的缓冲盐溶液中进行体外释药试验。另外，将小球植入猴子和小鼠皮下，测定尿和粪的放射活性，发现其累计释放百分率与时间的关系体内外很相似，仅开始释放时，两种动物体内释放均稍慢。,纳曲酮,此小球PLA/PGA比值为90/10，载药量为70%，在动物体内释放80%的麻醉药拮抗活性达30天以上。若将纳曲酮改为其双羟水杨酸酯，并将小球改为涂有聚乳酸膜的小棒，作用更加持久，80%拮抗作用从30天延长到140天。,非降解性植入剂处方工艺设计,膜-扩散控释植入剂溶解扩散控释植入剂溶蚀扩散控释植入剂骨架扩散控释植入剂微型泵植入剂,膜-扩散控释植入剂,给药系统释放全过程受膜支配
17、为膜控释型。由于植入剂周围附有一层紧密的纤维组织，阻滞药物的扩散，这种作用甚至可起植入剂释放的主导作用。,甲地孕酮,取一外径为2.4mm、内径为1.57mm、长3mm的硅橡胶管，一端用硅橡胶粘合剂封口，装入甲地孕酮结晶至满，再用同样的粘合剂将另一端封口，得形状如细长胶囊的甲地孕酮，用环氧乙烷灭菌既得。,甲地孕酮IDDS,硅橡胶为无毒、无刺激、生物相容好的载体材料，用于甾体激素植入给药，可提高生物活性。甲地孕酮皮下植入的生物活性是相同剂量甲地孕酮皮下注射的7-13倍，口服的11-27倍。皮下植入较皮下注射还可以避免在组织中产生严重的蓄积作用。硅橡胶植入避孕体系还用于其他孕激素给药，他们的释放速率
18、不同。,四环素IDDS,取甲基丙烯酸羟乙酯与甲基丙烯酸甲酯，摩尔比为2:98或22:78，溶解于丙酮-二氧六环中，取5ml涂布于清洁玻璃板上，加盖，室温干燥15-30min，再涂布，至膜达所需求的厚度，得共聚物膜为底膜。将四环素与共聚物的溶液涂布于底膜上，干燥后成为心膜。随后，在心膜上按底膜方法涂布顶膜，最终得复合膜。,四环素IDDS,37摄氏度干燥后，喷95%乙醇，使膜膨胀后用15min圆冲冲切成圆片，其边缘用底膜共聚物溶液刷2-3层包封，干燥，灭菌既得。植入膜直径15mm，平均外膜为0.055mm，含四环素20%。其体内外释放一致，能维持四个月以上恒定速率释药。外膜共聚物比为2:98，释药速率为123ug/天，外膜共聚物比为22:78，释药速率为158ug/天。四环素为广谱抗生素，制成IDDS，埋植于邻近靶位皮下，可达到控速，靶向给药的目的。,
