1、糖尿病的胰岛素治疗,主要内容,胰岛素分泌与血糖的关系胰岛素治疗的适应证胰岛素治疗的方法胰岛素替代治疗注意点诺和锐临床应用状况,胰岛素分泌与血糖的关系,胰岛素分泌与血糖的关系,早餐,午餐,晚餐,胰岛素分泌和代谢,基础分泌：24 单位/天餐后分泌：2426 单位/天低血糖时 (血糖30mg/dl ):停止分泌内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍半衰期:内源胰岛素5分钟, 静脉注射外源胰岛素20分钟C肽 :5%在肝脏代谢;C肽半寿期:11.1 分钟; C肽外周血浓度是胰岛素的5倍,胰岛素治疗的适应证,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2型糖尿病发
2、病机理,细胞功能衰竭,细胞功能(%),UKPDS: 2型糖尿病单一药物疗效,单用格列本脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例3年 半数6年 35-38%9年 16-21%结论： 单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要,2型糖尿病合理治疗方法,Matthaei S, et al. Endocr Rev 21:585,2000,胰岛素使用适应证（1）,1型糖尿病 2型糖尿病口服药无效者急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)严重疾病 (如结核病)肝肾功能衰竭 妊娠糖尿病 各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质
3、激素 增多症,慢性钙化性胰腺炎等等,胰岛素治疗的适应证（2）,对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者口服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗对难以分型的消瘦患者（BMI18.5kg/m2)，考虑使用胰岛素治疗,胰岛素治疗的方法,胰岛素补充治疗,补充治疗的适应证补充治疗的方法,在2型糖尿病治疗中使用睡前中效胰岛素的理论依据,能减少夜间肝糖异生,降低空腹血糖中效胰岛素的最大活性是在睡前（10pm）用药后的8小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象）最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7am），易于自我监测血糖，避免出现低血糖依从性好，操作简单、快捷,胰岛
4、素补充治疗的建议,继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0.2 IU/kg监测血糖3日后调整剂量，每次调整量在2-4 IU空腹血糖控制在4-6 mmol/L(个体化),睡前注射中效胰岛素治疗2型糖尿病住院期间24小时血糖情况,血糖的曲线下面积降低50%(P8 mmol/l(144mg/dl)3次，+4 IUFPG6mmol/l(108mg/dl)3次，+ 2 IU,Yki-Jarvinen, Ann Int Med 1999,4种方案比较,基础Ins 基础Ins 基础Ins 基础Ins 格列本脲 二甲双胍 格列、双胍 晨InsHbA1c(%) -1.8 -2.5 -2.1
5、 -1.9体重(kg) 3.90.7 0.91.2 3.60.8 4.61.0低血糖平均次数/例年 3.41.0 1.80.4 3.31.6 3.91.6Ins年终剂量 IU/晚* 243 369 203 243,*用格列本脲及2次Ins者，基础Ins剂量较小与低血糖较多的限制性有关,胰岛素补充治疗,口服降糖药为基础，联合胰岛素一般睡前NPH FPG控制满意后白天餐后血糖可以明显改善为改善晚餐后血糖，考虑早餐前 NPH 联合口服降糖药每日2次胰岛素注射, 可考虑停用胰岛素促分泌剂,糖尿病的胰岛素,替代治疗,胰岛素补充治疗转换至替代治疗,外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗先停用口服药改为I
6、NS 替代治疗INS替代后，日剂量需求大（IR 状态）再联合口服药治疗：如增敏剂，a糖苷酶抑制剂,2型糖尿病早期基础及餐后血糖升高,Riddle. Diabetes Care. 1990;13:676-686.,血糖 (mg/dL),200,100,0,1200,时间,1800,2400,2型糖尿病,正常人,0600,150,250,50,基础血糖水平升高,餐后高血糖,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,Breakfast,Lunch,Dinner,Plasma Insulin U/ml),基础餐前强化胰岛素给药吸收模式,8:00,12:00,8:00,T
7、ime,胰岛素替代治疗的注意点（1）,替代治疗：内生胰岛功能很差或存在口服药治疗禁忌证多使用基础胰岛素给药及针对餐后高血糖的胰岛素给药联合 基础胰岛素设定：NPH:起效时间3小时，达峰时间68小时，持续时间1416小时。NPH睡前剂量设定要个体化，逐渐调至满意剂量。基础量设置过小：餐前血糖下降不满意基础量设置过大：可能造成夜间低血糖,胰岛素替代治疗的注意点（2）,替代治疗要求：餐前设定基础铺垫好，餐前R不应过大替代治疗的胰岛素日剂量：应在生理剂量范围。过低，不利于血糖控制过高，外源性高胰岛素血症，易发生低血糖及体重增加,替代治疗方案（1）,两次注射/日两次预混胰岛素或自己混合短效中长效胰岛素
8、优点：简单注意点：1）早餐后2h血糖满意时11Am左右可能发生低血糖 2）午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药，如a糖 苷酶抑制剂或二甲双胍， 3）晚餐前NPH用量过大，可能导致前半夜低血糖 4）晚餐前NPH用量不足，可导致FPG控制不满意,替代治疗方案（2）,三次注射 早餐前 午餐前 晚餐前 R R R + NPH接近生理状态 注意点： 量大时 12Am-3Am低血糖 NPH晚餐前 量小时 FBG控制不好,替代治疗方案（3）,四次注射 R R R NPH 睡前目前临床上常使用的方案符合大部分替代治疗,替代治疗方案（4）,五次注射 R R R 三餐前 NPH 8Am左右 NPH睡前两次NP
9、H占3050日剂量，三次R占其余部分是皮下注射给药方式中非常符合生理模式的给药方式,替代治疗方案（5）,胰岛素泵治疗采用连续皮下胰岛素输注方式符合生理需要适用于胰岛素敏感，容易发生低血糖的患者多用于1型糖尿病患者费用昂贵,胰岛素强化治疗适应证,1型糖尿病妊娠期糖尿病在理解力和自觉性高的2型糖尿病病人（当用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗）妊娠合并糖尿病,胰岛素强化治疗的禁忌证,1.有严重低血糖危险增加的病人 例如: 最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、 Addison氏病、 b阻滞剂治疗者、 垂体功能低下者2.幼年和高年龄患者3.有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外
10、)4.有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况5.酒精中毒和有药物成瘾者6.精神病或精神迟缓者,DCCT强化治疗的结果,美国DCCT对1441例1型DM6.5年研究,INS强化治疗组:视网脉病变危险76%,进展54%,增殖性视网脉病变等47%;尿蛋白40mg/24h风险39%,尿蛋白300mg/24h风险54%;临床神经病变发生率60%,2型DM INS强化治疗,日本熊本（Kumamoto）110例2型DM 6年研究,INS强化治疗: 强化组 对照组 p视网脉病变发生 7.7% 32% 0.039视网脉病变恶化 19.2% 44% 0.049DM肾病发生 7.7% 28% 0.03原DM肾病加重 1
11、1.5% 32% 0.044,英国UKPDS 结果,5102例DM2治疗研究, 强化治疗可使:DM任何并发症发生 25%微血管病变 25% P = 0.0099心肌梗塞 16% P = 0.052白内障摘除 24% P = 0.046视网膜病变 21% P = 0.015白蛋白尿 33% P = 0.0006,胰岛素强化治疗常见方案类型 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前注射胰岛素方案1 RI RI RI NPH方案2 RI RI RIUL方案3 RIUL RI RIUL方案4 RI RI RI UL方案5 RINPH /RI RI NPHCSII RI RI RI,胰岛素强化治疗初始剂量的确定,按
12、病情轻重估计:全胰切除病人日需要40-50单位；多数病人可从每日18-24单位国外主张 1型病人按0.5-0.8u/Kg体重,不超过1.02型初始剂量按0.3-0.8u/Kg体重,胰岛素强化治疗，胰岛素一日量分配,早餐多 中餐少 晚餐中量 睡前小RI 2530% RI1520% RI 2025% NPH20%胰岛素泵（CSII） 40%持续低速皮下注射 早餐前追加20%, 中餐前和晚餐前各15% 睡前10%(可少量进食),空腹及餐后血糖达满意控制水平全日胰岛素总量已减少到30u以下空腹血浆C肽0.4nmol/L餐后C肽0.8-1.0nmol/L因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗应激已消
13、除,2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗后，考虑重新恢复口服药治疗指证,普通短效胰岛素治疗的不足,达峰时间慢90分钟达峰，较难与血糖达峰同步由于起峰慢，为控制餐后2小时血糖,往往用剂量偏大餐后小时血糖控制达标用的胰岛素剂量极易造 成下餐前低血糖长期加餐体重 不加餐 进餐固定，生活局限性大 低血糖发生较多,超短效胰岛素的特点,优点：A)起效快，达峰快，更符合生理需求 B)克服了普通胰岛素的缺点:低血糖，加餐， 进食固定等 C)可能使用更合理的剂量注意事项： 1型DM: 基础及餐后胰岛素缺乏严重 2型DM：胰岛功能衰退明显时 基础状态INS,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Gl
14、u,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B28,B30,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Lie,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Lie,Cys,Cys,Cys,Cys,Thr,Lys,Pro,Asp,诺和锐TM,诺和锐TM,人胰岛素,诺和锐,六聚体,单聚体,24小时控制1型糖尿病,进行基础量餐时量治疗优化试验的原因,与人胰岛素比较，胰岛素Aspart在基础量餐时量治疗模式中能更好的控制血糖，并减少低血糖的
15、发生但是以前的研究中基础量胰岛素剂量是固定的， 这种设计方案是否会使结果向人胰岛素偏倚? 因此，进行这项实验以探讨胰岛素Aspart治疗的最大益处,Tamas et al. Diabetes Res Clin Pract 2001;54:105-14,065,基础量餐时量模式剂量优化研究: 概述,为期12周，多中心，随机，平行组研究，有426例1型糖尿病患者，年龄1870岁患者接受基础量餐时量模式治疗，基础量采用NPH:餐时注射Aspart (进餐前05分钟), 或普通人胰岛素 (进餐前 30分钟之内)优化调整餐时或基础胰岛素剂量评定: 9个时间点血糖谱, HbA1c, 低血糖, 不良反应,
16、生活质量,Tamas et al. Diabetes Res Clin Pract 2001;54:105-14,基础量餐时量模式剂量优化研究: 试验设计,Tamas et al. Diabetes Res Clin Pract 2001;54:105-14,基础量餐时量模式剂量优化研究: 受试者基本资料,胰岛素 Aspart 人胰岛素例数 =211 212性别 (男性% ) 58 55年龄 (岁) 35.6 11.4 36.1 11.7BMI (kg/m2) 24.2 2.9 24.0 2.9糖尿病病程 (年) 14.0 9.1 14.2 9.2,Tamas et al. Diabetes
17、Res Clin Pract 2001;54:105-14,基础量餐时量模式剂量优化研究: 胰岛素剂量调整方案,根据9个时间点血糖谱调整餐时量和基础量均可调整调整的标准: 7.0 mmol/l胰岛素剂量每次增减2U,Tamas et al. Diabetes Res Clin Pract 2001;54:105-14,*,*,基础量餐时量模式剂量优化研究: 血糖控制 1,0,7.5,8.5,9.5,10.5,血糖 (mmol/l),胰岛素 Aspart,人胰岛素,*p 0.01,早餐前,早餐后90分钟,午餐前,午餐后90分钟,晚餐前,晚餐后90分钟,睡前,2am,Tamas et al. Di
18、abetes Res Clin Pract 2001;54:105-14,Patients, n = 426,*,*,基础量餐时量模式剂量优化研究: 血糖控制 2,基线,12 周,胰岛素 Aspart,人胰岛素,HbA1c (%),7.5,7.7,7.9,8.1,8.3,8.5,0,Tamas et al. Diabetes Res Clin Pract 2001;54:105-14,Patients, n = 426,基础量餐时量模式剂量优化研究:耐受性,两组低血糖发生率相似生活质量满意度评分相似高血糖症状评分较低 (p = 0.005) 在糖尿病治疗满意度问卷分析中Aspart治疗的患者治
19、疗更方便,Tamas et al. Diabetes Res Clin Pract 2001;54:105-14,基础量餐时量模式剂量优化研究: 结论,与调整剂量的人胰岛素治疗比较，Aspart治疗有如下优势:更好的降低HbA1c更好的降低餐后血糖峰值减少低血糖症状低血糖发生率相似治疗更方便 调整基础量胰岛素能更好的发挥Aspart的作用,Tamas et al. Diabetes Res Clin Pract 2001;54:105-14,使用诺和锐TM的适应证,成年1型糖尿病患者需要胰岛素治疗的2型糖尿病患者,是否有餐后高血糖,是否有夜间低血糖,患者是否觉得餐前30分钟不方便,患者是否想要
20、减少对进餐的依赖,患者是否需要更灵活的生活方式,患者是否想要个体化的治疗并获得最好的血糖控制,考虑诺和锐治疗,是,是,是,是,是,是,否,否,否,否,否,否,继续原治疗，定期评估,如何开始使用诺和锐TM,患者是否已在餐前使用胰岛素治疗,否,开始在餐前使用诺和锐，睡前或早餐前使用NPH（NPH占全天总剂量的4050）,是,按1：1比例将普通人胰岛素改换成诺和锐；减少加餐,监测血糖，每隔数天或数周调整诺和锐和NPH剂量,大多数患者可按1：1剂量从普通人胰岛素转换为诺和锐 1型糖尿病患者用基础量餐时量模式开始诺和锐治疗改成诺和锐治疗后调整餐前诺和锐剂量和基础NPH剂量可更好的改善血糖控制改成诺和锐治
21、疗后可减少加餐，使生活方式更有弹性诺和锐治疗患者的发生疾病和低血糖时的处理与使用其他胰岛素的患者处理相同在监测和调整治疗时自我血糖测定非常重要达到和实现治疗目标需要每一个患者的配合,转向或开始使用诺和锐TM,2型糖尿病患者应用诺和锐TM,诺和锐适用于以下2型糖尿病患者：需每三餐前使用短效胰岛素原来使用餐前短效胰岛素强化治疗需对餐后血糖进行控制既往使用胰岛素频繁发生低血糖进餐不规律对胰岛素注射依从性差,对没有使用胰岛素的2型糖尿病患者使用诺和锐,2型糖尿病成人患者，未使用胰岛素,患者使用多种口服药或者大剂量治疗是否血糖控制不佳,是否餐后血糖经常大于8mmol/l,患者是否非常愿意接受个体化治疗并
22、尽可能获得最佳控制,患者是否认为每餐前30分钟注射常规胰岛素不方便或不愿接受,吃零食是否会对控制饮食造成不利影响,患者的生活方式是否变化很大或不可预测,患者对OHA治疗是否满意,患者对是否属于非肥胖，且抗GAD抗体阳性（考虑为迟发型的免疫型糖尿病）？,继续OHA治疗，继续监测并调整治疗方案。当OHA控制不佳时考虑使用OHA胰岛素方案或单独使用胰岛素,考虑使用常规人胰岛素,使用诺和锐,否,否,否,否,是,否,是,是,是,是,否,是,否,否,是,是,治疗1型糖尿病患者需考虑的年龄相关因素,年龄,相关因素,幼儿,学龄儿童,青春期,成年,老年,监护人的生活方式和接受能力,学校的时间安排进餐、运动 教师
23、对注射的态度,学校的时间安排受关注的压力独立性,工作和休息的要求生活方式糖尿病并发症,进餐习惯用药情况肝肾功能认知功能糖尿病并发症,每日两次分别注射诺和锐TM和NPH,诺和锐治疗典型的基础量餐时量治疗模式,加餐前注射诺和锐TM,诺和锐TM应用小结,有效地控制餐后血糖长期稳定的获得良好的血糖控制低血糖发生显著减少餐时即刻注射，大大提高便利性和灵活性良好的有效性和显著的安全性，使得我们有机会使更多的患者达到满意控制，减少远期并发症,总结,牢记正常人胰岛素与血糖的关系正确判定DM者内生胰岛功能的缺乏状态胰岛素治疗方法要个体化切记基础INS补充的重要性及剂量超短效胰岛素的优点 超短效胰岛素的优点 与血糖的同步性最好 低血糖发生极少 最理想的泵用胰岛素,
