1、抗恶性肿瘤药物,1,学习要求,掌握抗肿瘤药的分类和常用抗肿瘤药代表药等的药理作用、临床应用及主要不良反应。熟悉抗肿瘤药的作用机制、细胞增殖动力学。了解其它抗肿瘤药的药理作用特点。,2,第一节 概 述,恶性肿瘤的定义恶性肿瘤的生物学特点治疗方法抗恶性肿瘤药物的分类抗恶性肿瘤药物的作用机制抗恶性肿瘤药物的耐药机制,3,第一节 概述,4,一、恶性肿瘤的定义,肿瘤的分类？癌肿瘤!什么是恶性肿瘤？（异常增殖，扩散转移）病因：. 化学因素（多环芳烃 、亚硝胺类 、黄曲霉素等其他 化学物质 ）. 物理因素（放射线、紫外线）. 生物因素（真菌、病毒等病原体）. 环境污染（水源、空气等）. 内部因素（遗传、内分
2、泌、 心情）,二、恶性肿瘤细胞的特点,增殖失控（uncontrolled growth）侵略性生长（invasion）转移（metastasis）,目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗。手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法，但是也有其局限性（毒性反应，耐药性）。新型探索性治疗：免疫治疗，基因治疗等。,6,三、治疗方法,7,四、抗恶性肿瘤药物的分类（一）,根据化学结构和来源分类,8,能杀灭处于增殖周期各时相的细胞。对恶性肿瘤细胞的作用较强；剂量反应接近直线。,仅对增殖周
3、期的某些时相敏感而对G0期细胞不敏感的药物。对肿瘤细胞的作用较弱，需要一定时间才能发挥杀伤作用；杀伤作用呈时间依赖性作用，需要一定的时间，达到一定剂量后，再增加剂量，作用也不再增强。,1、细胞周期非特异性药物(CCNSA),2、细胞周期特异性药物(CCSA),药物对细胞周期影响分类（二）,抗代谢药物,长春碱类,9,干扰核酸生物合成:,影响DNA结构与功能:,干扰转录过程和阻止RNA合成:,干扰蛋白质合成与功能:,调节激素平衡:,抗代谢药,烷化剂, 抗肿瘤抗生素, 拓扑酶抑制剂, 铂类,抗肿瘤抗生素,抗肿瘤植物药,激素类,五、抗恶性肿瘤药物的作用机制,10,嘌呤合成,嘧啶合成,核苷酸,脱氧核苷酸
4、,DNA,RNA,蛋白质,酶等,微管,抗嘌呤药：巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁,抗嘧啶药：氟尿嘧啶,嵌入DNA中干扰转录RNA的药物：放线菌素类、柔红霉素、阿霉素.,甾体激素类：雄激素、孕激素、雌激素、肾上腺皮质激素,影响蛋白质合成的药物：门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类,抗叶酸药：二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨蝶呤,核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲,DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷,直接破坏DNA药物：1.与DNA交叉联结：烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼2.损伤DNA，阻碍修复：博来霉素,干扰核酸生物合成,11,天然耐药性,获得耐药性,多药耐药性,是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对
5、多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性。,基因突变,肿瘤细胞分裂次数越多，耐药瘤株出现的机会越大,药物外排泵P-糖蛋白（P-gp）谷胱甘肽及谷胱甘肽-S-转移酶蛋白激酶C（PKC）拓扑异构酶,六、抗恶性肿瘤药物的耐药机制,最常见,第一节 小结,12,1. 恶性肿瘤的定义。恶性肿瘤的生物学特点。（增殖失控，侵略性生 长，转移)3. 治疗方法。（手术切除、放射治疗和化学治疗）4. 抗恶性肿瘤药物的分类。（化学结构，细胞周期）抗恶性肿瘤药物的作用机制。（核酸合成，DNA， RNA，蛋白质，激素等）6. 抗恶性肿瘤药物的耐药机制。（多药耐药性）,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,毒性反应！非细胞
6、毒类药物？酪氨酸激酶抑制剂？一、干扰核酸代谢的药物二、直接影响和破坏DNA结构和功能的药物三、干扰转录过程和阻止RNA合成药物四、抑制蛋白质合成与功能的药物,13,一、影响核酸合成的药物,抗代谢药：S期抗叶酸类：甲氨喋呤；抗嘌呤类：巯嘌呤；抗嘧啶类：5-FU；核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲； DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷；,14,抗代谢药物,甲氨蝶呤（ methotrexate, MTX ）,作用机制：化学结构类似叶酸，与叶酸竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使FH2 FH4 5，10-甲酰四氢叶酸 DNA合成受阻；也能干扰嘌呤核苷酸的合成（A、G） 蛋白质合成障碍。临床应用：用于儿童急性白血病和绒毛膜上
7、皮癌不良反应：骨髓抑制,15,干扰核酸代谢的药物,1.二氢叶酸还原酶抑制剂,16,二氢叶酸,四氢叶酸,5，10-甲酰四氢叶酸,还原酶,叶酸,嘧啶前体,+,MTX竞争性结合,尿甘酸,脱氧尿甘酸,胞甘酸,脱氧胸苷酸合成酶,脱氧胸苷酸,脱氧胞苷酸,脱氧腺苷酸,+,+,脱氧鸟苷酸,【甲氨蝶呤作用机制】,干扰核酸代谢的药物,DNA多聚酶,氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）,17,【作用机制】1.影响DNA的合成。 2.在体内转化为5-氟尿嘧啶，掺入RNA中干扰蛋白质合成。【临床应用】对消化系统癌症和乳腺癌疗效较好（静脉注射）【不良反应】对骨髓和消化道毒性较大，出现血性腹泻应立即停药。,干扰核
8、酸代谢的药物,2.胸苷酸合成酶抑制剂,18,二氢叶酸,四氢叶酸,5，10-甲酰四氢叶酸,还原酶,叶酸,嘧啶前体,+,5-氟尿嘧啶,尿甘酸,脱氧尿甘酸,胞甘酸,脱氧胸苷酸合成酶,脱氧胸苷酸,脱氧胞苷酸,脱氧腺苷酸,+,+,脱氧鸟苷酸,5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸,【5-氟尿嘧啶作用机制】,干扰核酸代谢的药物,机理结构与次黄嘌呤和腺嘌呤相似,进入体内以后可转变为硫代肌苷酸,阻止肌苷酸变为腺苷酸和鸟苷酸,干扰嘌呤代谢,阻碍DNA合成,主要作用于S期。应用急性淋巴性白血病(儿童)、大剂量对绒毛膜上皮癌。,3. 阻止嘌呤类核苷酸形成,6-巯基嘌呤(6-MP ),机理 阻止胞苷酸还原为脱氧胞苷酸，抑制DNA合成
9、。选择性作用于S期细胞,4. 核苷酸还原酶抑制剂,羟基脲（Hu）,应用 慢性粒细胞白血病和黑色素瘤。,阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）,21,【临床应用】 成人急性粒细胞性白血病 单核细胞白血病。【不良反应】 骨髓抑制和胃肠道反应,干扰核酸代谢的药物,5.DNA多聚酶抑制剂,22,二氢叶酸,四氢叶酸,5，10-甲酰四氢叶酸,还原酶,叶酸,嘧啶前体,+,阿糖胞苷,尿甘酸,脱氧尿甘酸,胞甘酸,脱氧胸苷酸合成酶,脱氧胸苷酸,脱氧胞苷酸,脱氧腺苷酸,+,+,脱氧鸟苷酸,DNA多聚酶,干扰核酸代谢的药物,【阿糖胞苷作用机制】,二或三磷酸胞苷,烷化剂：氮芥；环磷酰胺；噻替哌；白消安；顺铂抗生素
10、类：丝裂霉素；博来霉素；喜树碱类：,23,二、直接影响和破坏DNA结构和功能的药物,1.烷化剂: 是一类化学性质很活泼的化合物,具有一个或两个烷基，在体内能形成碳正离子或带正电荷基团，从而易与DNA或蛋白质中亲核基团起烷化反应，使DNA链断裂。如氮芥、环磷酰胺。,环磷酰胺,氮芥,25,盐酸氮芥是最早使用于临床的抗肿瘤药物，发现源于芥子气，第一次世界大战期间用作毒气。作用机制:形成乙烯亚胺离子，进行烷基化作用。,氮芥（Chlormethine Hydrochloride，HN2),影响DNA结构与功能的药物,环磷酰胺（CTX） 体外无抗肿瘤活性,进入体内后,在肝P450酶作用下,转化为磷酰胺氮芥
11、,与DNA烷化形成交叉联结,影响DNA功能。周期非特异性药 应用 抗癌谱广,对恶性淋巴瘤疗效显著，对多发性 骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳癌等 也有效。,顺铂（cisplatin） 周期非特异性药。与DNA链上的碱基交叉连接，破坏DNA的结构和功能。抗瘤谱广，对非精原细胞性睾丸瘤最有效。消化道反应、骨髓抑制。 卡铂（carboplatin） 二代铂类。机制似顺铂，抗瘤活性强，毒性低。,27,影响DNA结构与功能的药物,破坏DNA的铂类配合物,丝裂霉素（mitomycin C） 【作用机制】具有烷化作用，与DNA双链交叉连接，抑制DNA复制，也使部分DNA链断裂，属周期非特异性药。 【药
12、理临床】抗瘤谱广；用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤等 【不良反应】骨髓抑制，消化道反应,28,影响DNA结构与功能的药物,破坏DNA的抗生素类,【药物】喜树碱（CPT），伊立替康（CPT11），拓扑替康（Toptecan）【作用机制】作用靶点是DNA拓扑异构酶，干 扰DNA的结构和功能。【临床应用】胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、 急性及慢性粒细胞性白血病；膀胱 癌、大肠癌、肝癌等有效【不良反应】喜树碱不良反应大，泌尿道刺激、 消化道反应，骨髓抑制、脱发等。,29,影响DNA结构与功能的药物,拓扑异构酶抑制剂,喜树碱衍生物,喜树,30,鬼臼毒素衍生物,拓扑异构酶抑制剂,【
13、药物】依托泊苷（VP16）、替尼泊苷（VM26）【作用机制】抑制DNA拓扑异构酶，干扰DNA的 结构和功能，周期非特异性药。【临床应用】肺癌、睾丸肿瘤；恶性淋巴瘤；替 尼泊苷对脑瘤有效【不良反应】骨髓抑制，消化道反应。,影响DNA结构与功能的药物,鬼臼,31,三、干扰转录过程和阻止RNA合成药物,放线菌素：放线菌素D；蒽环类抗生素：多柔比星，表柔比星，吡柔比星，氨苯吖啶，米托蒽醌,32,机制：嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成。属周期非特异性药。药理：抗瘤谱窄，与放疗联合应用，可提高肿瘤对放射线的敏感性。
14、临床：用于恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、恶性淋巴瘤、骨骼肌肉癌及神经母细胞瘤等较好。不良反应：消化道反应，骨髓抑制。,放线菌素（dactinomycin，更生霉素，DACT）,干扰转录过程的药物,【作用机制】嵌入到DNA碱基对间，结合到DNA上，阻止RNA转 录过程，抑制RNA合成；也能阻止DNA复制。周期 非特异性药。对S期作用强。抗瘤谱广，疗效高。【临床应用】主要用于耐药的急性淋巴细胞白血病或粒细胞白 血病、恶性淋巴肉瘤等。【不良反应】心肌退行性病变和心肌间质水肿(最严重)；消化 道反应；骨髓抑制等,33,干扰转录过程的药物,多柔比星（doxorubicin，阿霉素）,34,微管蛋白活性抑制药
15、-长春碱类,蛋白合成抑制的药物,【作用机制】与微管蛋白相结合，抑制微管聚集，破坏纺锤丝的形成。有丝分裂停止于M期。属周期特异性药，作用于M期。【临床应用】长春碱：急性白血病、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌长春新碱：儿童急性淋巴细胞白血病长春地辛：肺癌、恶性淋巴瘤等长春瑞宾：肺癌、乳腺癌、卵巢癌等【不良反应】骨髓抑制、神经毒性、消化道反应、脱发等。,四、抑制蛋白质合成与功能的药物,长春花,35,阻止微管解聚药-紫杉醇,【作用机制】促进微管聚合，同时抑制微管解聚细胞有丝分裂停止。【临床应用】对卵巢癌和乳腺癌疗效好，对肺癌、食管癌、大肠癌、淋巴癌等有效。【不良反应】骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性、过敏反应。
16、,蛋白合成抑制的药物,微管,微管蛋白,纺锤丝,解聚,红豆杉,聚集,36,五、调节体内激素平衡的药物,糖皮质激素类：泼尼松、泼尼松龙、地塞米松；雌激素类及其受体拮抗剂：炔雌醇、炔雌醚、他莫昔芬、托瑞米芬；雄激素类及其受体拮抗剂阻止微管解聚药：甲睾酮、丙酸睾丸酮、氟羟甲睾酮、氟他胺；芳香化酶抑制剂：氨鲁米特；,37,抗肿瘤药物的主要发展方向 -分子靶向治疗,以细胞信号传导分子为靶点 蛋白酪氨酸激酶抑制剂(PTKI) PI3K-AKT-mTOR信号传导通路制剂 细胞周期checkpoint(chk)调控剂以新生血管为靶点 肿瘤新生血管生成抑制剂(TAI)减少癌细胞脱落、粘附和降解 抗转移药针对肿瘤细胞耐药性 耐药逆转剂 促进恶性细胞向成熟分化分化诱导剂,特异性地杀伤癌细胞（抗体）导向治疗增强化疗和放疗的疗效 肿瘤治疗增敏剂提高或调节机体免疫功能生物反应调节剂针对癌基因、抑癌基因 基因治疗：导入野生型 抑癌基因、自杀基因、 耐药基因；反义寡核苷 酸、核酸,
