1、新生儿真菌感染,南充市中心医院新生儿科 尚彪,概述及分类,近年，真菌感染已成为NICU院内感染重要的原因，发病率逐年上升；,指侵袭深部组织、内脏和全身的真菌感染，包括深部组织感染和真菌败血症。,Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital,流行病学,我国调查6家NICU,体重小于1000g的ELBW念珠菌血症感染率10-28%；美国一项多中心研究报道，1981-1995年新生儿念珠菌感染发生率由0.25%上升到2.85%在NICU的VLBW中，念珠败血症是晚发性感染的第4位的病因。,Neonatal Department Of Nan Ch
2、ong Central Hospital,病原学,新生儿期间主要致病菌：念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、毛霉菌或曲霉菌等；,Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital,病原菌,念珠菌属，最常见，尤以白色念珠菌为主。近年来，非白色念珠菌如近平滑念珠菌的感染呈上升趋势曲霉菌属，仅次于念珠菌的常见病原菌，寄生于人体指甲板、趾间及口咽等部位，可通过皮损或呼吸道侵入人体隐球菌属，多存在于鸽粪和腐烂的水果中。感染者多为严重免疫缺陷患者，尤其T细胞功能缺陷(如人类免疫缺陷病毒)组织细胞质菌，为最主要的真性致病菌，仅存在于鸟类粪便及土壤中，孢子经呼吸道吸入机
3、体引起感染。,酵母菌种的变化进展,菌名 85-92年 () 96-2002年(%)白念珠菌 80-90 43-75热带念珠菌 10-13 10-15近平滑念珠菌 1-6 14-21光滑念珠菌 3-4 12-24克柔念珠菌 1 5-27葡萄芽念珠菌 1 2-5新型隐球菌 1 1-5,高危因素,Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital,高危因素-血管内插管和使用广谱抗生素是最重要的高危因素,传播方式,NICU患儿皮肤、消化道白色念珠菌定植率如下：入院时5%患儿；1周后50%，1个月后75%患儿；传播方式：,Neonatal Departme
4、nt Of Nan Chong Central Hospital,临床表现,起病平均年龄多在出生后20-40天；新生儿深部真菌感染的临床表现非特异性，较难与其他细菌感染或新生儿其他现象区别，如低体温，溢乳，少哭少动、呼吸暂停、低血压、心动过缓、腹胀、呼吸功能下降等，甚至临床表现迅速恶化而无明显诱因；新生儿有感染临床表现，而经积极抗感染治疗仍然无效，提示可能真菌感染；新生儿真菌感染常常出现早发性中性粒细胞减少，是VLBW真菌定植的高危因素，血小板减少也是真菌感染的一个重要指标；新生儿真菌感染也可发生在各个脏器。,Neonatal Department Of Nan Chong Central H
5、ospital,深部真菌感染的特点,临床表现的复杂性、多样性两高：高发病率和高死亡率两低：低临床诊断率和低实验室诊断率一快：病情发展快,Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital,辅助检查,对存在真菌感染高危因素，怀疑发生真菌感染者，应进行血清学检查，真菌培养和涂片、组织学检查；可做眼部、腹部、头颅超声及超声心动图等，如可疑真菌感染可做腰穿检查、尿培养或直接镜检；,Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital,辅助检查,1.血清学检测（对真菌的抗原、抗体及代谢产物的检测）,是一种真菌检
6、测试验，主要是对真菌的细胞壁成分-(1,3)-D-葡聚糖进行检测。G试验检测的是真菌的细胞壁成分-(1,3)-D-葡聚糖，人体的吞噬细胞吞噬真菌后， 能持续释放该物质，使血液及体液中含量增高（浅部真菌感染无类似现象）。 1-3-D-葡聚糖可特异性激活鲎（Limulus）变形细胞裂解物中的G因子，引起裂解物凝固，故称G试验。用于早期诊断深部真菌感染，具有较好的敏感性和特异性，切迅速、简便、并能提示抗真菌药物的疗效，检测仅需2小时，不受内毒素或抗生素的影响，敏感性90%，特异性100%。,Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital,辅助检查,
7、2.真菌培养和涂片； （1）血培养：证据可靠但阳性率不高；应多次采集标本，多次培养； （2）痰培养：单纯意义不大，镜检发现大量念珠菌真假菌丝，说明念珠菌处于致病状态，结合临床症状具有诊断意义。【深部痰液或支气管肺泡灌洗液】； （3）尿培养：导尿管采集或耻骨上穿刺采集，菌数计数104 均认为阳性； （4）组织学检查：5种形态（孢子、菌丝、真假菌丝、颗粒和球囊或内孢囊）,Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital,辅助检查,伴发白色念珠菌尿或怀疑/证实存在念珠菌血症应给予一下检查：头颅影像学检查（至少要进行头颅超声检查）；肾脏超声；超声心动图
8、；眼底镜检查；,Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital,诊 断,深部真菌感染金标准：血、尿、脑脊液或其他清洁部位的真菌分离标本+临床表现；,Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital,临床疾病诊断,Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital,抗真菌治疗防治策略,Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital,治 疗-抗真菌药,.多烯类：两性霉素B，为抗真菌全身用药的首选药物
9、，0.5-1mg/kg.d静脉滴注，疗程7-14天，直到血培养阴性，如果存在特殊器官感染，疗程更长。 两性霉素B脂质体（AmB-L）:较两性霉素B抗真菌活性更强而副作用更低。起始剂量0.1mg/kg.d，第二天增加到0.25-0.50mg/kg.d 剂量逐渐递增至维持量1-3mg/kg.d,Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital,治疗-抗真菌药,.三唑类：氟康唑（新生儿最常用的三唑类药物） 氟康唑6-12mg/kg.d 每天一次，口服或静滴，疗程同上；.核苷类似物：新生儿中最常用的是 氟胞嘧啶； 对于中枢真菌感染的患儿，该药常与两性霉
10、素B联合应用（协同作用）； 氟胞嘧啶只有口服剂型：50-150mg/kg.d 分4次给药，即Q6H.需监测药物浓度；,Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital,治疗-抗真菌药,.棘白菌素类：卡泊芬净、阿尼芬净，米卡芬净等； 卡泊芬净：广谱抗真菌药物 1mg/kg.d 口服或静滴，疗程同上；.制霉菌素：主要用于治疗鹅口疮，常用50万u与5ml水制成混悬液（10万u/ml）口腔涂擦，每6小时一次，10-14天，理想治疗是治愈后继续涂抹几天。可用2%制霉素药膏涂擦皮肤受损部位； .其他：用2%咪康唑药膏或1%克霉唑药膏涂擦皮损部位，1-4%碳
11、酸氢钠液可用于擦洗口腔，也可以先用再擦制霉素混悬液；,Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital,高剂量氟康唑疗效更佳,百分比(%),(n=30),(n=30),Wolfgang G et al. J Infect 1993;26:133-146,20%,Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital,治 疗-目标治疗 -作用于真菌细胞膜的抗真菌药物,伏立康唑,Pfaller MA et al J Clin Microbiol. 2003;41:1440-1446.,白色念珠菌(n=91
12、6),光滑念珠菌(n=235),近平滑念珠菌(n=198),热带念珠菌(n=150),克柔念珠菌(n=43),葡萄牙念珠菌(n=24),99%,93%,100%,100%,100%,100%,2001年全球61个研究中心1586株血液和其它正常无菌部位的体液中分离的念珠菌的研究资料显示,伏立康唑浓度1g/mL时抑制的菌株数百分比(%),0,20,40,60,80,100,抗真菌药物活性比较,Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital,目前常用的抗真菌治疗药物比较,药 物 主 要 特 点 主 要 缺 点,广谱抗真菌（念、曲、隐、组）,两性霉
13、素B 治疗金标准 患者难以耐受及脂质体,氟康唑,对白念、隐球菌强,曲霉菌属无效 部分念珠菌耐药,伊曲康唑,相对广谱但作用较弱、不良反应明显、不宜长期应用,伏立康唑,对曲霉菌属和非白念强 视觉异常（30）,抑制真菌细胞膜P450介导的麦角甾醇合成，均有交叉耐药的可能性。,卡泊芬净,对曲霉菌属强，用于对其他治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病,对隐球菌无效,抑制真菌细胞壁1、3-D葡聚糖合成,Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital,Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital,IFIs的
14、药物治疗对比,John R. Wingard, IDSA, 2005,Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital,治疗-对症支持,1.停用广谱抗生素；2.加强全身支持疗法：加强护理及营养，输血及丙球支持（IVIG）；3.特异性针对治疗：呼吸支持必要时机械通气，呼吸道护理；颅内感染、骨关节炎、视网膜及深部脓肿均需要相应的专科特殊处理及减少后遗症；,Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital,Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospita
15、l,真菌感染的预防,预防措施：加强无菌观念，防止交叉感染；有创操作要避免皮肤、粘膜屏障的损害；合理使用抗生素，尽量缩短疗程，避免滥用激素；定期更换各类管道，加强护理；保持胃肠功能，尽早肠内喂养,Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital,真菌感染的预防,近年来，许多NICU将氟康唑作为预防性治疗VLBW的真菌感染的常规手段；主要适应症：推荐剂量：3mg/kg.d 每周2次，静脉滴注或口服,Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital,真菌感染的预防,对病情危重、临床拟诊断为深部真菌感染
16、的新生儿科采用经验性治疗，选择氟康唑；胎龄不足25周，无论是否伴有血小板减少；25-27周，使用第三代头孢菌素或碳青烯类抗生素2周；不明原因的血小板减少。,Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital,早期经验性预防治疗,Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital,早期经验性抗真菌治疗极大改善患者预后,4.Garey KW et al. Clin Infect Dis 2006;43:25-31.,一项在4个医学中心进行的队列研究结果(n=230),死亡率(%),自首次血培养阳性开始计时,P0.0009,Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital,随 访,治疗期间：血、尿、脑脊液培养、间接眼底镜、超声心动图、肾脏和头颅超、血清电解质、血肌酐、尿量、肝功能测试等；长期随访 神经功能发育、伴发眼内炎或早产儿、眼科随访。,Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital,谢谢聆听,Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital,
