1、病例讨论-1,中南大学湘雅二医院 风湿免疫科 田静 李芬 陈进伟,病史,患者，女，29岁，汉族。主诉：月经量多，头晕乏力4年，双下肢紫癜7月， 加重半月入院时间：2011年7月2日,现病史,2007年，患者上环后出现月经量较前增多，且经期延长，大约6-7天，起初患者未引起重视，后逐渐出现头晕，全身乏力，遂在当地医院治疗，诊断为“贫血，”予以相关治疗（具体不详），之后未再进行进一步系统的检查与治疗。 2011年初，患者双下肢反复出现紫癜，流鼻血，可自行缓解，并伴有脱发，光过敏症状，未予以重视，6月中旬出现月经量明显增多，来经第8天，月经量未见明显减少，并伴有发热（具体不详），遂在当地医院妇产科住
2、院治疗，诊断为“1.功能失调性子宫出血2.节育环嵌顿3.失血性贫血（重度）4.血小板减少性紫癜”。,现病史,当地医院予以抗感染，补液，输血小板等对症支持治疗，患者无好转，仍发热，并伴有嗜睡，全身乏力，头晕，不能自行坐起等症状，为求进一步治疗，遂至我院门诊，拟为“贫血、血小板减少待查”，于7月2日收入血液内科。患者自患病以来无咳嗽，咳痰，恶心，呕吐等症状，无明显腹痛，腹胀，无关节肌肉痛，无口腔溃疡，无雷诺现象。精神食欲欠佳，睡眠一般，大小便正常，体重无明显改变。,既往史：有输血史， 小时候发过两次癫痫样抽搐，余无特殊。个人史、婚育史及家族史：无特殊。,体格检查,体温:36.4 脉搏:62次/分
3、呼吸:20次/分 血压:112/74mmHg神志清楚，营养较差，贫血面容。左眼球结膜有出血。全身皮肤粘膜无黄染，全身浅表淋巴结未扪及肿大。胸骨无压痛，双肺呼吸音清，双下肺可闻及散在湿啰音。心界无扩大，心率62次/分，律齐，无杂音。腹软，右上腹有压痛，墨菲氏征阳性，肝肋下未触及，脾肋下1cm处可触及。双下肢无浮肿，双下肢有多个瘀点。病理征阴性。,入院前辅查,门诊（2011-7-1） 血常规：WBC 5.8*109/l，N 75.2%， RBC 2.69*1012/l，Hb 75g/l，PLT 27*109/l， HCT 26%, MCHC 288g/l门诊：肝炎全套正常；门诊：病毒全套阴性。门诊
4、：HIV，Anti-TP阴性。外院： 头颅胸部腹部CT：头颅平扫未见明显异常；双侧胸腔少量积液；双侧腋窝增大淋巴结；脾大。 骨髓细胞学检查：1.巨核细胞左移，血小板较少；2.红系明显增生。,初步入院诊断 ?,入院诊断,1、贫血、血小板减少查因： 免疫性血小板减少性紫癜? 2、胆囊炎？,实验室检查(1),尿常规：尿潜血300 Ery/ul，尿蛋白定性1.0g/l， 镜检红细胞+，镜检白细胞3-7/HP尿沉渣：RBC 22500个/ml,变异型62%，白细胞03个/HP 蛋白尿 （），管形 024小时尿蛋白定量： 蛋白定量：4662.10mg/d 白蛋白： 2023.0mg/d 2-微球蛋白：27
5、.07mg/d大便常规正常,实验室检查(2),一般生化项目：肝功能: ALT(-), AST(-), ALB 31.4g/l ,GLO 34.6 g/l， TBIL:16.6-50.1umol/l，DBIL:4.8-14.9umol/l肾功能：BUN:12.15mmol/L, Cr:169.7mmol/L, UA(-)酶学：LDH:1184-1596.2u/L, CK(-), MB 96ug/L电解质：血钾 2.7mmol/L，余（）铁蛋白：922.97ng/ml凝血功能检查：凝血全套：PT、APTT、TT正常血小板功能：血小板聚集功能不良。,实验室检查(3),免疫学检查血沉 91mm/h，C
6、RP (-)补体：C3 0.47-0.62g/l ，C4 0.08g/l狼疮全套：ANA：阳性（核颗粒型1：80） ANCA（-） dsDNA（-）ENA14项：SSA：+; SSB：+; RO-52：+溶血全套：（-）抗心磷脂抗体：（-）肾综合症出血热抗体：（-）其它血液学检查甲状腺全套：FT3 1.61pmol/l，余正常。,实验室检查(4),血液科专项检查项目：T细胞亚群： Th淋巴细胞比例降低，Ts淋巴细胞比例及Th/s比例均在正常范围。外周血红细胞形态检查： 球形红细胞：452/1000； 破碎红细胞：124/1000.外周血细胞CD55/CD59蛋白： 红细胞及粒细胞表面抗原CD5
7、5及CD59在正常参考值内。骨髓铁染色： 细胞外铁:无小粒； 细胞内铁：19%； 环形铁粒幼红细胞：0骨髓巨核细胞酶标检查： 正常骨髓细胞检查： 骨髓增生明显活跃，粒系占47.5%，红系占41%， 巨核多见，分类产板巨比例低，血小板分布少， 外周血见幼粒，幼红细胞。,实验室检查(5),肺部检查：有外院CT结果，故未复查。腹部B超： 胆囊形态饱满，大小9036mm,壁厚6mm呈双边影，囊内液透声差， 提示胆囊炎性改变。 余肝、脾、胰双肾未见异常。头部MRI平扫未见明显异常。,实验室检查(6),目前诊断？下一步治疗？,诊断,1.系统性红斑狼疮 自身免疫性溶血性贫血 免疫性血小板减少性紫癜 狼疮肾炎
8、 急性肾功能不全 狼疮脑病 (问题：上述诊断是否全面？) 2.急性胆囊炎,诊疗经过（1）,1、入院后当天患者出现发热，体温最高达39.0，予左氧氟沙星，哌拉西林/三唑巴坦抗感染；2、以酚磺乙胺，氨甲环酸止血；3、甲泼尼龙(80mg ivgtt Bid)*5d 抑制免疫；4、输血浆，输浓缩红细胞；5、泮托拉唑护胃，还原型谷胱甘肽护肝等对症治疗；,7.3-7.6号，多次出现突发癫痫样四肢抽搐，强直性，意识障碍，呼之不应，双眼上翻，口吐白沫，1、降颅压；2、地塞米松，安定等；3、予以血浆置换2次（7.6，7.8），血浆置换后，患者未再出现类似抽搐。,7.9-12日出现躁动不安，幻觉症状较前有所严重，
9、有被害妄想，惊恐，夜间无法安睡,诊疗经过（2）,化验指标进一步恶化： （7.16日）血常规： WBC 7.2*109/l ，Hb 55g/l，PLT 19*109/l, GRAN% ：76.3%肝功能：基本正常肾功能：Cr:224.7mmol/L酶学：LDH:1166.4u/l尿沉渣：红细胞总数：75000个/ml，变异性：45%， 蛋白质定性：+,治疗效果不佳，从血液科转风湿科,思考：疗效不佳的原因？,2011年7月16日转入风湿免疫科治疗抗感染：头孢哌酮控制胆囊炎 免疫抑制：静滴甲强龙500mg/d*3d，环磷酰胺0.4静滴一次，免疫：丙种球蛋白12.5g/d*3d，支持：输浓缩红细胞，辅
10、以补钙对症：护胃，护肝，抗精神病（奥氮平 5mg/日）等结果：患者一般情况较前稍好转， 但血小板进行性减少，且再发双下肢紫癜 。,转科后诊疗经过（1）,7.19 血常规：WBC11.0*109/l，Hb71g/l，PLT14*109/l, GRAN%：80.5%， LDH：1428u/l7.24 血常规：WBC 8.9*109/l，Hb 54g/l，PLT10*109/l,GRAN%：78.54%， LDH ：1166u/l 肾功能：BUN:37.69mmol/L,Cr:271.6mmol/L,转科后诊疗经过（2）,再次血浆置换2次（7.25、7.28）甲泼尼龙片32mg/日口服余抗感染，补钙
11、，护胃，护肝，抗精神病药物及输血等对症支持治疗同前。,7.28： 血常规：WBC 5.1*109/l ,RBC 2.11*1012/l，Hb 71g/l，PLT 83*109/l 肾功能：BUN:18.6mmol/L, Cr:210.2mmol/L 24小时尿蛋白定量：1356.80mg/24hr8.3复查： 血常规：WBC 5.3*109/l ,RBC 2.35*1012/l，Hb 75g/l，PLT176*109/l 肾功能： BUN:14.92mmol/L,Cr:153.5mmol/L 血沉：14mm/h LDH：318.7u/l,病情明显好转，无发热、抽搐、无幻视、幻听等精神症状，四肢
12、皮肤瘀斑较前明显减少,无腹痛，于8月5日出院。,最后诊断： 1.系统性红斑狼疮 继发性血栓性血小板减少性紫癜 2. 胆囊炎,门诊复查结果,2012年3月28日 南华附一复发 ENA SSA+ Ro-52+ SSB+ 24小时尿蛋白428.4mg,血栓性血小板减少性紫癜（TTP）,又称为Moschcowrtz综合征， 在1925年由Moschcowrtz首先报道 本病发病率早期报道 1/100万， 美国20世纪90年代的调查显示，其发病率约为3.7/100万。 好发人群：90病人发病年龄为30-40岁(男女比为2:3)； 儿童占10。预后：如不及时有效治疗，病死率达90以上， TTP缓解后复发率
13、为3060,TTP病因,(一)获得性1胰腺炎相关TTP2药物相关TTP： 与剂量有关，如吉西他滨 与免疫介导有关， 如噻氯匹定、氯吡格雷、 西罗莫司、他克莫司、 环孢素、丝裂霉素和喹啉3自身免疫导致的TTP AOSD、SLE、APS等4感染相关TTP 艾滋病毒、腺病毒、 布氏杆菌感染、链球菌感染等,5. 移植相关6. 妊娠相关7.癌症相关实体瘤中有乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤结肠癌、垂体腺瘤、胰腺癌、骨转移癌等血液肿瘤中有MM、MDS和急性早幼粒细胞白血病等。8.手术相关9.原发性TTP,TTP病因,（二）遗传性 主要见于Upshaw-Schulman综合征(uss)是一
14、种先天性TTP，由编码血管性血友病因子裂解酶（ADAMTSl3) 基因突变所致. 在儿童时期临床症状很轻或无症状，易诊为ITP，常在晚期妊娠发生TTP，常出现死产或新生儿出生后死亡。 Fujimura等报道了32个家庭中的37例USS病人，其中男性13例，女性24例。 重点介绍6个家庭中的9个妇女，其中69在儿童时将血小板减少误诊为ITP。 血小板减少发生在9位妇女的15次妊娠的晚期妊娠，15次妊娠中有8次死产或出生后不久即死亡，另7次早产，其中1次在妊娠8周时为母亲输入血浆。 这9位USS妇女的ADAMTSl3活性严重缺乏。强调：在评价儿童和妊娠期间血小板减少时，测定ADAMTSl3活性具有
15、重要的意义。,TTP发病机制,(一)ADAMTSl3活性缺乏1获得性ADAMTSl3活性缺乏： 7080的TTP病人ADAMTSl3活性缺乏是获得性的，是由一种短暂的随疾病缓解而消失的循环型自身抗体（ ADAMTS13自身抗体）所抑制。2先天性ADAMTSl3活性缺乏： 大约10的TTP病人因为ADAMTSl3基因突变引起ADAMTSl3活性的先天性缺陷，导致TTP的隐形遗传，在遗传性TTP的家族中发现了80多种突变。 突变可导致ADAMTSl3分泌减少和ADAMTSl3活性减低。(二)微血管血栓形成(三)与凝血酶敏感蛋白1（TSP1）相关(四)内皮损伤(五)其它：小血管病变 ；DIC ；PG
16、I2,Moake， NEJM 2002,TTP临床表现,1、本病起病多急骤，少数起病缓慢，以急性爆发型常见，10-20表现为慢性反复发作型。 2、同时具有血小板减少、微血管病性溶血性贫血（MAHA）、中枢神经系统症状的三联症。3、三联症，同时伴有肾脏损伤和发热的五联症。,TTP临床表现,1、血小板减少引起的出血：以皮肤黏膜为主，表现为淤点、淤斑或紫癜、鼻出血、视网膜出血、生殖泌尿道和胃肠出血，严重者颅内出血，其程度视血小板减少程度而不一。2、微血管病性溶血性贫血：不同程度的贫血。 约有1/2的病例出现黄疸、20%有肝脾肿大，少数情况下有Raynaud现象。3、神经精神症状：首先见于神经系统，其
17、严重程度常决定TTP的预后。 特点：（1）症状变化不定，初期一过性，50%可改善，可以反复发作。 （2）不同程度的意识紊乱， （3）30%有头痛和(或)失语、说话不清、眩晕、惊厥、痉挛、 感觉异常、视力障碍、知觉障碍、定向障碍、精神错乱、 谵妄、嗜睡、昏迷、脑神经麻痹。 （4）45%有轻瘫，有时有偏瘫，可于数小时内恢复。 （5） 多变性，与脑循环障碍有关。,TTP临床表现,4、肾脏损害：肉眼血尿不常见。重者因肾皮质坏死最终发生急性肾功能衰竭。5、发热：90%以上患者有发热，在不同病期均可发热，多属中等程度。 其原因不明，可能与下列因素有关： 继发感染，但血培养结果阴性； 下丘脑体温调节功能紊乱
18、； 组织坏死； 溶血产物的释放； 抗原抗体反应使巨噬细胞及粒细胞受损，并释放出内源性致热原。6、其他： 心肌多灶性出血性坏死，心肌有微血栓形成，可并发心力衰竭或猝死， 心电图示复极异常或各种心律失常； 尸解为急性心肌梗死。 有报道肺功能不全表现，认为由于肺小血管受累所致。,SLE合并TTP的危险因子,多因素 logistic回归分析发现，独立的危险因子包括：（1）狼疮活跃指数 10 (OR, 7.105; P = 0.006) （2）伴随的肾炎 (OR, 8.200; P = 0.004).,Thrombotic thrombocytopenic purpura in systemic lup
19、us erythematosus: risk factors and clinical outcome: a single centre study. SK Kwok, et al.Lupus, 2009; 18(1): 16 - 21.,狼疮相关的TTP：尽管治疗上更激进，但是死亡率更高，获得临床缓解所需的时间更长，提示病情可能更严重。,A comparison of thrombotic thrombocytopenic purpura in an inception cohort of patients with and without systemic lupus erythemato
20、sus。Rheumatology, 2009; 48: 399 - 403.,TTP实验室检查,（一）外周血： （1）患者均有贫血的表现，为正细胞正色素性，外周血片中可见变形红细胞及碎片者，并可见球形红细胞，有核红细胞和网织红细胞明显增高(30%)。 （2）持续性血小板减少者92%，中位数(840.4)109/L。 （3）白细胞增高占60%，类白血病反应少见，可有明显核左移。（二）骨髓象：红系显著增生，巨核细胞数正常或增多，呈成熟障碍。（三）出凝血检查： （1）出血时间正常、血块收缩不佳、束臂试验阳性； （2）约20%患者凝血酶原时间延长，48%凝血酶时间延长； （3）纤维蛋白原一般正常或可减
21、少； （4）70%患者FDP阳性； （5）一般凝血实验，如APTT、PT及DIC检查多正常。（四）红细胞寿命：明显缩短， 半衰期仅3天,TTP实验室检查,（五）血生化：间接胆红素和 LDH增高，且与疾病病程和严重程度相平行。（六）肾脏损害：可有蛋白尿，尿中可以出现红细胞、白细胞和各种管型，血尿素氮、肌酐增高，40%80%有轻度氮质血症，肌酐清除率下降。（七）有神经系统症状患者，行腰穿和CT检查多为阴性。（八）血管内溶血指标：血清胆红素升高，游离血红蛋白升高，血红蛋白尿。（九）自身免疫性疾病相关指标：类风湿因子、抗核抗体、狼疮细胞等阳性， Coombs实验阴性，补体多正常。（十）脏器微血管栓塞相
22、关指标：MRI、CT可显示腔隙性脑梗塞等。（十一）病理学特点： 周身各器官的终末小动脉和前毛细血管广泛的透明血栓形成，血栓组成物质以血小板和VWF为主，含变形红细胞及少量或无纤维蛋白。 淤点区皮肤病理活检：为最安全的病理诊断方法， 微血管透明血栓形成并含大量VWF，阳性率50。,尸体检查结果广泛血栓形成,心 脏,肾 脏,肾上腺,胰腺,Thrombotic Microangiopathic Hemolytic Anemia With Reduction of ADAMTS13 Activity: Initial Manifestation of Childhood-Onset Systemic
23、Lupus Erythematosus.Am J Clin Pathol, 2011; 135: 406 - 416.,TTP实验室检查,（十二）ADAMTSl3活性及其它相关的检测 （1）正常人ADAMTSl3的活性水平下限大多大于50（ 40140）。 （2）遗传性TTP患者，其活性都低于正常活性的510； 获得性TTP患者大部分也有重度降低，仅少数患者只是轻度下降。 （3）在血小板减少性疾病、DIC、败血症、新生儿、手术后、肝硬化和慢性炎症等， ADAMTS13通常为中度或者轻度缺乏（ 1040 ）。,ADAMTS13 and anti-ADAMTS13 antibodies as ma
24、rkers for recurrence of acquired thrombotic thrombocytopenic purpura during remission Flora Peyvandi, Haematologica, 2008; 93（2）: 232 - 239.,TTP诊断标准（五联征）,（1）微血管病性溶血性贫血（MAHA）： 贫血多为正细胞正色素性中、重度贫血。 微血管病性溶血。 A.黄疸，深色尿，尿胆红素阴性。 B.血片中破碎红细胞2%，偶见有核红细胞。 C.网织红细胞计数升高。 D.骨髓红系高度增生,粒/红比下降。 E.高胆红血素血症，以间接胆红素为主。 F.血浆结合
25、珠蛋白、血红素结合蛋白减少，乳酸脱氢酶升高。 （2）血小板减少与出血倾向： 血小板计数常明显降低，血片中可见巨大血小板。 皮肤和(或)其他部位出血。 骨髓中巨核细胞数正常或增多，可伴成熟障碍。 血小板寿命缩短。 （3）神经精神异常：可出现头痛性格改变，精神错乱，神志异常，语言、感觉与运动障碍、抽搐，木僵，阳性病理反射等，且常有一过性、反复性、多样性与多变性特征。 （4）肾脏损害：表现为实验室检查异常，如蛋白尿，尿中出现红细胞、白细胞与管型、血尿素氮、肌酐升高等，严重者可见肾病综合征或肾功能衰竭。（5）发热：多为低、中度。,TTP分型,根据病因分型：特发性：无特殊病因可寻，多数病例属此型。继发性
26、：有特定病因可寻，如妊娠、感染、癌症、药物、自身免疫病等。先天型： Upshaw-Schulman综合征，有同卵双胎发生 。,根据病程分型：急性型：起病快，多见进展迅速，呈爆发性，714天出现症状。约有75%的患者在发病后3个月内死亡。常见死亡原因为出血，脑血管意外，或心肺肾功能衰竭。治愈后至少6个月内不复发。慢性型：少见，缓解和恶化相继发生，病程可持续数月或数年，不能彻底治愈，病程长期迁延。复发型：治愈后6个月内复发者。在1个月内复发为近期复发，1个月后复发为晚期复发。注：急性型病例约占病例总数92.5%。 由于治疗进展，可反复发作15次，存活平均9个月12年，中位存活期5.1年。,TTP鉴
27、别诊断,TTP治疗,1、血浆疗法:血浆置换（PE）机制：纠正酶的缺乏，去除导致内皮细胞损伤和血小板聚集的不利因子和自身抗体。适应症：继发性TTP、家族性TTP急性发作期的首选治疗方法。原则：早期、足量、优质、联合 早期：明显的血小板减少与MAHA，不能用其他疾病解释时,即开始使用。 足量：应相当于患者体内血浆的总量，约2000ml左右,或40-80ml/kg/d。 优质：血浆替代品多选用冷沉淀上清或新鲜冰冻血浆。 联合：多与糖皮质激素、静脉免疫球蛋白、环孢菌素A等联合使用。不良反应/并发症： 过敏反应（40），枸缘酸钠相关毒性（30），静脉穿刺相关并发症（16.7）。 疗效判断：血小板计数正常
28、和LDH值降低可以作为缓解的指标。,TTP治疗,1、血浆疗法:血浆输注（PI）机制：纠正酶的缺乏适应症： 家族性TTP缓解期的维持治疗； 无条件进行血浆置换时的替代治疗，但疗效不如血浆置换。 血浆制品选择：血浆冷沉淀上清去除了UL-vWF、纤维蛋白原，故疗效优于新鲜冰冻血浆。 剂量：TTP急性发作期30ml/(kg.d)； 对于家族性TTP缓解期的维持治疗，每2-3周一次，每次1015ml/kg；,TTP治疗,2、肾上腺皮质激素使用原则：一般与血浆置换同时应用，一直持续到病情缓解，再逐渐减量。剂量：泼尼松1-2mg/(kgd) 或地塞米松20mg/d，也可用甲基强的松龙1000mg/d，静滴。
29、,3、大剂量免疫球蛋白 剂量：1g/(kg.d)，连用5天。此法不宜为一线治疗措施，一般与血浆置换联用。,4、免疫抑制剂（1）环胞素A（Cyclosporine A）用于获得性TTP，通常与PE联用（2）长春新碱：用于难治性复发性TTP，一般与PE、激素联合应用。（3）其他细胞毒类药物：环磷酰胺和硫唑嘌呤。,TTP治疗,5、抗CD20单抗-利妥昔（美罗华，rituximab)适应症：获得性难治性TTP，慢性复发性TTP。用法：通常和PE联用,剂量：375mg/m/每周，平均约4个疗程。,6、抗血小板药物 常用阿司匹林（600-2400mg/d）、双嘧达莫（400-600mg/d），起辅助作用。
30、,7、脾切除由于疗效不十分肯定,目前较少采用,多用于其他疗法无效或多次复发者。,8、成分输血 严重贫血者可输注压积红细胞或洗涤红细胞。只有在血小板严重减少致颅内出血或危及生命的出血症状时才考虑选用。,TTP治疗,9、补充ADAMTS13蛋白 来源：（1）血浆纯化ADAMTS13蛋白。（2）克隆ADAMTS13基因，获得功能性的 ADAMTS13重组蛋白，仍处于实验研究阶段，为目前最具前景的TTP治疗方法。理论：（1）采用rh-ADAMTSl3对遗传性TTP患者行替代治疗将是一种有着良好前景的治疗手段，而治疗剂量可能是输注相当于正常人ADAMTSl3蛋白酶活性水平510的量。（2）通过基因工程手
31、段，改造并生产带有活性部位，但已失去自身抗体结合表位的各种rh-ADAMTSl3片段，利用这些片段进行替代治疗，有望成为治疗特发性TTP的新的手段。,TTP预后,（1）预后差，病程短，不及时治疗病死率80-90%。（2）采用PE后，病死率降低为10-20%。（3）研究表明： TTP患者其ADAMTS13严重缺乏与否，其治疗的反应率和近期存活率是相当的，均可达到80%-90%； ADAMTS13严重缺乏的TTP患者其复发率要比非严重缺乏者高，分别为60%和19%。 存在ADAMTS13抑制物的患者，其复发率为57%，而无抑制物者，复发率仅为4%。 多组临床研究资料表明：ADAMTS13 活性重度减低的患者比ADAMTS13活性非重度减低的患者死亡率低，分别为8%-16%和18%-80%。（？机制不清楚）,THE END ！,
