1、各位专家好 ！,守护深圳人内心的安宁 ！,双 相 谱 系 障 碍 Bipolar spectrum disorder，BSD,刘铁榜教授 主任医师深圳市精神卫生中心深圳市康宁医院深圳市精神卫生研究所,双相谱系障碍：提要,BSD：概念及现象学BSD：流行学BSD：关于躁狂BSD：关于抑郁BSD：误诊及防范BSD：关于治疗,刘铁榜，2013,第一部分,双相谱系障碍：概念Bipolar spectrum disorder，BSD,循环性情感 2 年情绪的状态没有达到抑郁、躁狂或混合发作的标准心境恶劣,双相障碍NOS没有达到双相I或者II的标准, 如：轻躁狂70%）MAOI（不含RIMA）转躁率也较高
2、SNRI比SSRI转躁率高SSRI类药物自身存在差异具有促动作用的SSRIs转躁率高于其他安非他酮、SSRIs、吗氯贝胺转躁率比TCAs、MAOI或SNRI低,1.Vieta E, et al. J Clin Psychiatry 2002；63(6)：508-12.2.Bottlender R, et al. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1998;248(6):296-300.,抗抑郁剂：转躁概率,抗抑郁剂：使用指征、过去以抑郁发作为主要临床相、抑郁发作持续时间较长（如超过一个月）、急性抑郁发作，病情严重或有严重自杀倾向者（轻中度抑郁发作不必使用）、非
3、快速循环发作或混合发作患者并非意味着需要优先使用（有时优先ECT）,Ghaemi SN,et al. Bipolar Disord. 2003；5(6)：421-433,抗抑郁剂：用药指征,抗抑郁剂：使用注意事项,、一般不主张单一用药，通常需在充分使用心境稳定剂的基础上使用；心境稳定剂中，以锂盐、拉莫三嗪为宜；、使用抗抑郁剂需要十分谨慎，并避免选择环类抗抑郁剂，而以安非他酮、SSRI、RIMA为宜；、病情转躁应立即停用抗抑郁剂；、抑郁缓解后一般应及时停用抗抑郁剂，维持治疗只能用于那些停药就复发的病人，后者在双相病人中约占1520,Ghaemi SN,et al. Bipolar Disord.
4、 2003；5(6)：421-433,非典型抗精神病药-平均不到五年锂盐-1949-1970=21年丙戊酸盐-1966-1994=28年卡马西平-1973-2004=31年,刘铁榜，2013,双相谱系障碍：抗精神病药,获得适应征的时间-FDA,抗精神病药：适应症、伴精神病性特征者；、双相障碍：躁狂抑郁混合；、快速循环发作；、难治性病例：难治抑郁难治躁狂等；、抑郁性木僵；、其他：伴严重激越或攻击行为者。,刘铁榜，2013,抗精神病药：新治疗法,、肯定：治疗作用、预防复发；、广谱：症状、类型；、安全：较锂盐广；、快速：大多一周内起效；、一线：尤其混合发作、RC发作,刘铁榜，2013,双相谱系障碍：
5、抗精神病药,抗精神病药：一线用药 ！,丙戊酸盐：钠盐和镁盐,1963年，法国医生首次证实丙戊酸钠有抗癫痫作用。此后，逐渐作为抗癫痫药而广泛应用于临床。1966年，丙戊酸盐用于治疗双相障碍.1987年，我国研制成功。1994年，美国FDA批准治疗急性躁狂,刘铁榜，2013,一线选择：丙戊酸盐是治疗双相障碍的一线药物，可单用或与锂盐、抗精神病药等合用。主要适应证：急性躁狂：与锂盐相当，有效率约70%RC 发 作：优于锂盐，有效率约55%双相抑郁：略低于锂盐，有效率约效应为53%其他发作：伴焦虑的躁狂、锂盐无效的躁狂等预防复发：单用或者联合治疗均可,丙戊酸盐：心境稳定作用,刘铁榜，2013,胃肠道：
6、常有恶心、呕吐、腹泻便秘等，多出现在治疗开始时，症状通常可在数天内消失，不需停止治疗。肝功能：可有SGPT一过性升高，多数属可逆性，多在治疗6个月内出现。神经系统：可有困倦、思睡、头晕、复视、共济失调等。,刘铁榜，2013,丙戊酸盐缓释片：不良反应,血液系统：可出现凝血时间延长，白细胞减少，血小板减少等，与药物的剂量和服用时间有关，停止后即可恢复。代谢内分泌：体重增加；雄激素过多的体征如多毛、脱发、痤疮等。致畸作用：1-2的胎儿发生神经管缺陷。因此妊娠头3个月接受丙戊酸治疗的孕妇，应采用诊断性超声和羊水检查评估胎儿状况。预防方法：妊娠最初25天内开始补充叶酸0.4-4mg/d，持续3-4个月。
7、,丙戊酸盐缓释片：不良反应,刘铁榜，2013,丙戊酸盐：体重增加,丙戊酸钠单药治疗，62%的患者有临床意义的体重增加（较基线10%）治疗后10周即可出现体重增加，且呈进行性增加体重增加会导致病理性肥胖并加速胰岛素抵抗和多囊卵巢综合症,Stephen LJ, Brodie MJ. Neurol Clin 27(2009):967-992,双盲对照，拉莫三嗪平均剂量254 mg/d未见对体重产生明显影响,Biton V, et al. Neurology. 2001;56:172-177.,丙戊酸盐：体重增加,丙戊酸盐：多囊卵巢综合症,芬兰：长期服用丙戊酸钠的女性患者中多囊卵巢的发生率为64%。韩
8、国：丙戊酸钠单药治疗期间，代谢综合征发生率为42% 。长期服用丙戊酸钠的女性患者高雄激素血症和多囊卵巢的风险分别高达43和17，特别当20岁前开始治疗的患者，发生率高达80。,ANN Neurol 1996;39:579-84Epilepsia 2007;48:1366-70Stephen LJ, Brodie MJ. Neurol Clin 27(2009)967-992,丙戊酸钠：严重出生缺陷（如脊柱裂等）风险增高2-4倍。孕期高剂量的丙戊酸钠影响新生儿后期认知功能 。,Stephen LJ, Brodie MJ. Neurol Clin 27(2009)967-992,丙戊酸盐：致畸作用
9、,CNS Drugs. 2008;22(4):325-34.,丙戊酸盐：致畸作用,预防：妊娠三周开始叶酸，3-4周,丙戊酸盐是目前最常用的心境稳定剂；适 应 症：双相躁狂；复发预防独特效果：混合发作，快速循环发作四大局限：对双相抑郁效果不好；代谢综合征（体重增加等）；多囊卵巢综合征（高雄激素血症）；致畸与胎儿风险,刘铁榜，2013,双相谱系障碍：丙戊酸盐,丙戊酸盐：留几分清醒 ！,主要优势对双相抑郁疗效51%，优于安慰剂对双相躁狂疗效，与锂相似 ？预防双相II型复发效果，与锂相似 （Calabrese等，1991，单用，双盲，对照）对RC的维持治疗有效51%，优于安慰剂 （Calabrese等
10、，2000，双盲，对照）,双相谱系障碍：拉莫三嗪,刘铁榜，2013,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,0,1,2,3,4,5,6,7,周,-20,-16,-12,-8,-4,0,Calabrese, et al., 1999,*P0.10; *P0.05 与安慰剂相比双相型抑郁，七周随机双盲研究,改善,7周(LOCF),与基线值相比MADRS积分变化的平均值 (观察值),*,*,拉莫三嗪 50 mg/天,安慰剂,拉莫三嗪 200 mg/天,双相谱系障碍：拉莫三嗪,研究显示，拉莫三嗪不仅是一种很好的心境稳定剂，而且具有良好的、与其他心境稳定剂不同的抗抑郁效果；拉莫三嗪具有与抗抑郁剂类似
11、的抗抑郁效果，但几乎不会导致躁狂发作，因而，特别适合治疗双相抑郁；结论：拉莫三嗪是一个比较有前途的治疗双相抑郁的药物,1.Post RM, et al. CNS Spectr 2003；8(12)：1-10.2.Silverstone PH, et al. Int Clin Psychopharmacol 2004;19(3):113-24.,双相谱系障碍：拉莫三嗪,剂型：50mg/片滴定：小剂量开始，缓慢增加剂量 第1-2周：25mg，qd第3周：25mg，bid第4周：25mg，50mg，bid第5周：每周加50mg，至目标剂量。剂量 ：100-200 mg/天。注意：告知药疹时的注意事项
12、！,刘铁榜，2013,双相谱系障碍：拉莫三嗪,急性躁狂不适用，理由：、滴定慢，起效迟；、联合用药增加皮肤过敏风险Stevens-Johnson综合症：1,刘铁榜，2013,双相谱系障碍：拉莫三嗪,刘铁榜，2013,双相谱系障碍：拉莫三嗪,1859年，尿酸锂用于治疗痛风；1940s，氯化锂代替氯化钠治疗心脏病人因其毒性于1949年放弃；1940s，澳洲医生John Cade于经动物试验发现其有镇静作用，经自身试验安全后，给10例躁狂病人治疗均有效。,刘铁榜，2013,锂盐：历史回顾,1949年，Cade发表题为锂盐治疗精神运动兴奋的论文，而将锂引入精神科临床。1957年，澳洲Noack及Trau
13、tner证实，锂对躁狂的特殊效果，强调血锂浓度监测及提出有效治疗血锂浓度。1965年在欧洲广泛使用，1970年美国FDA正式批准使用。,刘铁榜，2013,锂盐：历史回顾,、精神运动性躁狂、混合状态、精神病性躁狂、快速循环相4次发作/年、超快速循环相在数周或数天内循环发作、极端循环相在数小时内循环发作,25%,安慰剂,安慰剂,30%,40%,60%,Bipolar Disorder: A Clinicians Guide to Biological Treatments, 2002, eds Yatham, Kusumakar, & Kutcher,锂盐：双相障碍疗效,*综合九项安慰剂对照研究，
14、八项（N=145） 显示锂盐有效率（79%）高于安慰剂（36%）,Zornberg and Pope，1993,锂盐：治疗双相抑郁,Frances et al., 1998就双相障碍的药物治疗问题，调查61名双相障碍领域的顶级专家作者依据调查结果，制定了双相障碍治疗的专家共识指南（The expert consensus guidelines for treating depression in bipolar disorder）其中，锂盐被推荐为单一用药治疗双相抑郁的唯一的心境稳定剂,刘铁榜，2013,锂盐：治疗双相抑郁,Compton et al.，2000若无禁忌症，锂盐应列为双相抑郁的
15、首选药物锂盐充分发挥疗效的时间：68周或更长维持治疗锂盐血浓度0.51.2mEq/LKalin，1996；1997治疗期间应监测血浓度和甲状腺功能Keck et al.，2003单一治疗情况下，血锂浓度至少要达0.8mEqL抗抑郁效果才会与SSRI相当,刘铁榜，2013,锂盐：治疗双相抑郁,International Consensus Group on the evidence-based pharmacologic treatment of bipolar I and II depression. J Clin Psychiatry. 2008 Oct;69(10):1632-46.,锂盐
16、：预防复发效果,锂盐较安慰剂平均高1.54倍 ！,当今研究最多最受推崇的抗自杀药：首推锂盐Baldessariru等（1999）研究发现 锂维持治疗使单相抑郁、双相障碍及分裂情感障碍患者过高的自杀率下降至一般水平。Coppen等（1998）研究发现对103例（其中单相抑郁67例，双相抑郁30例，分裂情感障碍例）随访锂维持治疗18年，患者自杀死亡率下降75.,刘铁榜，2013,锂盐：自杀预防效果,锂盐：唯一的抗自杀药 ！,Greil 等（1997）比较锂与其它药物抗自杀效果发现： 双相障碍及分裂情感障碍患者服用锂两年无一例自杀或自杀企图，而卡马西平者有20； 单相抑郁患者服用阿米替林两年有2自杀
17、； 认为：锂预防自杀可能与提高边缘前脑5HT有关，与减少抑郁发作关系不大。,刘铁榜，2013,锂盐：自杀预防效果,Coppen（2000）报道三个国际锂研组长期观察（1971-1991）锂预防自杀研究结果： 锂维持组：自杀率为1.3例1000例年； 未用锂维持组：自杀率为5.5例；两组相差4.2倍。,锂盐：自杀预防效果,Coppen A, J. Clin psychiatry 2000; 61(suppl 9):52-56,Tondo等310例双相患者68年随访研究 锂维持治疗前（8.28年）自杀与自杀企图率为维持治疗（6.36年）的6.48倍； 其中165例停锂维持后，最初12个月自杀及企图
18、自杀者增加20倍，停药后3.7年时自杀行为增加14倍； 快速停药（114天）较缓慢停药者自杀行为增近倍。,刘铁榜，2013,锂盐：自杀预防效果,锂盐增效：临床研究Zall等（1968）：首报锂盐的抗抑郁增效效果Rouillon等（1998）：抗抑郁增效作用得到证实22份个案报道，22项开放研究，5项开放对照研究9项安慰剂对照研究，共969位患者的研究资料两项荟萃分析：Austin等，1991；Katona，1995,刘铁榜，2013,锂盐：增效抗抑郁,锂盐增效：治疗效果有效率开放研究：44%-100%，平均65%安慰剂对照：25%-100%，平均55%超过一半的难治性抑郁症（尤其双相障碍）有效
19、起效时间：对锂盐增效治疗反应良好的所有患者中超过三分之一的患者：两天内显效另外三分之一的患者：两天至两周内见效剩下约四分之一的患者：两周以后逐渐显效,Rouillon等，1998,锂盐：增效抗抑郁,锂盐的主要局限某些形式效果不好：混合发作、RC发作；安全范围小，易于中毒，技术要求较高；甲状腺及肾脏毒性较强，致畸风险较大,刘铁榜，2013,锂盐：主要局限,常见表现：多尿与烦渴症状是病人最常见的投诉，约占服药病人总数的60%；发生原因：肾脏离子置换功能损害；临床处理：及时检查患者肾功能，并定期复查，以防出现严重的肾损害。,Adapted from: Clin Psychiatry. 2010 Se
20、p;71(9):1153-7.Adapted from: J Psychiatry Neurosci. 2002 Mar;27(2):104-7.,锂盐：肾功能损害,Adapted from: Epidemiol Psychiatr Soc. 2006 Apr-Jun;15(2):123-7.Adapted from: Affect Disord. 2007 Dec;104(1-3):45-51. Epub 2007 Mar 7.,锂盐：甲状腺损害,长期服用锂盐可引起患者体重的增加，增幅较小。值得关注的是，锂盐治疗的第1年期间的体重增加，是最可能预测甲状腺功能减退症的第一个迹象。,Adapte
21、d from: Bipolar Disord. 2006 Apr;8(2):175-81.Adapted from: J Psychiatry Neurosci. 2002 Mar;27(2):104-7.,锂盐：体重增加,方法：全球锂婴儿调查始于1960年代末，怀孕三个月内接受锂治疗的孕妇生产的婴儿共225例。结果：先天性疾病患儿25例（11.1%）。其中18例为先天性心脏病、6例Ebsteins畸形。结论：妊娠期锂接触对胎儿有极高致畸作用，尤其是Ebsteins畸形的发生率高出正常群体400倍以上，而Ebsteins畸形预后很差，约一半死于出生后一周以内。,锂盐：致畸与胎儿风险,刘铁榜，2
22、013,后来的研究并不完全支持上述结论目前较为一致的看法是：服用锂盐妊娠早期者：婴儿畸形发生率4%12%；妊娠中晚期：并不增加胎儿畸形机会；无锂接触者：婴儿畸形发生率2%4%。,刘铁榜，2013,锂盐：致畸与胎儿风险,锂盐是最经典最古老的心境稳定剂；适 应 症：双相躁狂；双相抑郁；复发预防独特效果：自杀预防，抗抑郁增效作用其他应用：白细胞减少，攻击行为等四大局限：对混合发作、快速循环发作效果不好；急性给药安全范围小；长期使用甲状腺风险；致畸与胎儿风险,刘铁榜，2013,双相谱系障碍：锂盐,数风流药物，还是锂盐！,心境稳定剂（Akiskal）：结合本人意愿的情形功能良好的轻躁狂发作：可以不用功能受损的情感气质：可以使用个人建议：MDD首次发作伴以下情况可考虑使用抑郁频繁发作；心境不稳定发作；25岁以前发病；双相障碍家族史；伴物质依赖依赖；伴情感气质或边缘性人格等,刘铁榜，2013,双相谱系障碍：心境稳定剂,管窥之见，供您参考 ！,谢谢各位!,守护深圳人内心的安宁 ！,精业守诚，厚德致和,
