1、2018/7/21,1,口服降糖药物的应用,2018/7/21,2,2型糖尿病的发生的基本环节,胰岛素分泌缺陷 胰岛素生物作用障碍,2018/7/21,3,胰岛素抵抗,肝糖产生,胰岛素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,糖尿病,微血管并发症,大血管并发症,2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变,糖尿病发生,NGT,2018/7/21,4,口服治疗糖尿病药物分类,磺脲类 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列奇特 格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲非磺脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈，那格列
2、奈双胍类 苯乙双胍，二甲双胍 糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类 罗格列酮，吡格列酮研发中的药物,2018/7/21,5,各类口服降糖药的作用部位,非磺脲类磺脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,糖苷酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,二甲双胍噻唑烷二酮类,二甲双胍噻唑烷二酮类,2018/7/21,6,口服降糖药物单药治疗降低糖化血红蛋白 (随机对照研究),磺脲类0.9 - 2.5%二甲双胍0.8 - 3.0%-糖苷酶抑制剂0.4 - 1.3%噻唑烷二酮1.1 - 1.6% 非磺脲类胰岛素促泌剂(瑞格列奈)1.7 - 1.9%(那格列奈)0.6
3、 - 1.0%,Steven V et al. Southern Medical Journal 2005, 3(18);363-371,2018/7/21,7,口服降糖药适应证,用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者,2018/7/21,8,2型糖尿病控制目标（亚太地区-中国）,血糖(mmol/L)HbA1c(%)血压(mmHg)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(calculated),空 腹： 4.46.1 7.0 7.0 非空腹： 4.48.0 10.0 10.0 7.5 130/80 140/90 1.1
4、1.10.9 4.0,理想 尚可 差,2018/7/21,9,口服药的选择原则,疗效（餐后血糖、空腹血糖、HbA1c）安全性（低血糖发生率低、肝肾副作用小）依从性（服药的方便性）个体化（合理选择病人）,2018/7/21,10,磺脲类药物,2018/7/21,11,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛b细胞分泌胰岛素可与b细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内 Ca2+升高，促使胰岛素分泌部分磺脲类药物有外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗,2018/7/21,12,ATP敏感性钾离子通道的结构,SURx和Kir6.x按4:4构成四聚体的功能单位（S
5、URx/Kir6. x）4,2018/7/21,13,生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式,2018/7/21,14,常用磺脲类药物的临床特点,2018/7/21,15,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为 格列本脲）老年人慎用，个体差异较大体重增加（高胰岛素血症）,2018/7/21,16,磺脲类药物总结,适用于b细胞功能尚存的2型糖尿病患者临床应用时根据每种药物的特点选择主要不良反应为低血糖，尤以格列苯脲多见肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用诺和龙没有肾功能不全的禁忌症,2018/7/21,17,非磺脲类胰岛素促泌剂,瑞格列奈那格列奈,2018/7/21,18,胰岛
6、素促泌剂药物受体,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,2018/7/21,19,瑞格列奈疗效,Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21，18971903,瑞格列奈 降低餐后血糖5.7mmol/l 瑞格列奈 降低空腹血糖4.1mmol/l 瑞格列奈 降低 HbA1c 1.8%,2018/7/21,20,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,HbA1c (%),二甲双胍瑞格列奈 格列吡嗪,a 糖苷酶抑制剂,曲格列酮,瑞格列奈疗效与其他药物比较,Presc
7、ribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA),2018/7/21,21,胰岛素促泌剂的代谢途径,2018/7/21,22,Eur J Clin Pharmacol 2001; 57: 147-152.,诺和龙 - 肾功能不全时可安全使用,92% 经粪胆途径排出，不加重肾脏负担，无因肾功能不全引起的药物蓄积欧洲药物评审委员会去除了诺和龙 “肾功能不全”的药物禁忌症，使诺和龙成为“肾功能不全”的2型糖尿病患者的首选用药,2018/7/21,23,瑞格列奈的不良反应,瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,
8、通过给碳水化合物较容易纠正,2018/7/21,24,0,* 瑞格列奈 vs. 磺 脲 类 : p 0.03,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,瑞 格 列 奈,格 列 苯 脲,格 列 齐 特,格 列 吡 嗪,磺 脲类 联 合用 药,*,发生低血糖的比率(%),瑞格列奈与磺脲类药物发生低血糖相对危险性的比较,2018/7/21,25,瑞格列奈的特点（与磺脲类的差别）,作用更快、持续时间更短促进餐后早期胰岛素分泌的作用更显著，更符合生理控制餐后高血糖的效果更好低血糖发生率更低在肾功能不全患者可以安全使用,2018/7/21,26,瑞格列奈具有良好的剂量依赖性,Owens et al,
9、 1999 Diabetes; 48 (suppl. 1),2018/7/21,27,推荐起始剂量(单独或联用)，餐前即刻服用,最大剂量: 4mg/次,16mg/日,1.0 mg a.c.or,以往曾使用口服降糖药或HbA1c 8%,2.0 mg a.c.,瑞格列奈剂量及用法,2018/7/21,28,双胍类药物,种类二甲双胍苯乙双胍作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收,2018/7/21,29,双胍类药物作用机制,减少胰岛素分泌负担,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,Americ
10、an Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,2018/7/21,30,二甲双胍活化 AMPK 系统,二甲双胍作用对AMP活化的蛋白激酶的影响。 Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, Wu M, Ventre J, Doebber T,Fujii N, Musi N, Hirshman MF
11、, Goodyear LJ, Moller DE. J Clin Invest. 2001 降糖药二甲双胍通过非腺嘌呤核苷酸机制活化AMP活化的蛋白激酶级联作用。Hawley SA, Gadalla AE, Olsen GS, Hardie DG. Diabetes. 2002 二甲双胍增加2型糖尿病患者骨骼肌的 AMP-活化的蛋白激酶活性 。Musi N, Hirshman MF, Nygren J, Svanfeldt M, Bavenholm P, Rooyackers O, Zhou G, Williamson JM,Ljunqvist O, Efendic S, Moller DE,
12、 Thorell A, Goodyear LJ. Diabetes. 2002 降糖药罗格列酮和二甲双胍通过不同的信号途径刺激AMP-活化的蛋白激酶 。Fryer LG, Parbu-Patel A, Carling DJ Biol Chem. 2002,2018/7/21,31,当ATP减少时，AMPK一方面通过抑制糖原、脂肪和胆固醇的合成,减少ATP 的利用另一方面,通过促进脂肪酸氧化、葡萄糖转运等,增加ATP 的产生,2018/7/21,32,二甲双胍药代动力学,摄取6小时内，从小肠吸收 达峰时间为12小时 半衰期为48小时 从肾脏中清除,2018/7/21,33,二甲双胍剂量,二甲双胍
13、常用剂量 1.5-2.0g/day；最大剂量 2.5g/day二甲双胍缓释片：起始剂量500mg/day,最大剂量2000mg/day,2018/7/21,34,双胍类药物不良反应,常见有消化道反应恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见,2018/7/21,35,双胍类药物总结,由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见单独使用不会引起低血糖,2018/7/21,36,噻唑烷二酮类罗格列酮吡格列酮,2018/7/21,37,噻唑烷二酮
14、类的作用机制,高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 过氧化物酶增殖体激活受体 ) 促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取 增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位,2018/7/21,38,噻唑烷二酮类的作用机制,PPAR,RXR,TZD,增加胰岛素敏感基因的转录,GLUT4,GLUT4,FATP,FATP,GLU,aP2,ENZ,FATTY ACID,2018/7/21,39,TZD的代谢与排泄（罗格列酮）,经肾脏排泄占64经粪胆途径排泄23,2018/7/21,40,噻唑烷二酮类药物的不良反应,头
15、痛、乏力、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。可加重水钠瀦留可增加心脏负荷2级以上心功能不全患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少,治疗时需监测肝功能,2018/7/21,41,TZD的常用剂量,药物常用剂量罗格列酮 4-8 mg (1-2次/天)吡格列酮 1545mg(1-2次/天）,Rosiglitazone package insert,2018/7/21,42,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖伏格列波糖米格列醇,2018/7/21,43,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,2018/7/21,44,-葡萄糖苷酶抑制剂的疗效,Industrial Biology 2003,3,
16、33(1),糖化血红蛋白、餐后血糖、空腹血糖降低百分比,2018/7/21,45,-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应,主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻个别患者出现黄疸,2018/7/21,46,口服降糖药失效,主要指磺脲类药物失效原发性失效：以前未用药，使用足量磺脲类药物个月后未见降糖效应继发性失效：治疗初期能有效控制血糖，但长期治疗后疗效逐渐下降，血糖不能控制,2018/7/21,47,口服药联合应用的目的和意义,单药治疗疗效有限继发失效2型糖尿病不同的发病机理作用机制不同的药物联合应用疗效相加,2018/7/21,48,口服药联合应用的益处,改
17、善糖代谢，长期良好的血糖控制 保护 细胞功能，延缓其衰竭 减轻胰岛素抵抗 延缓、减少并发症的发生和死亡 减少不良反应,2018/7/21,49,7,6,9,8,HbA1c (%),10,糖尿病病程,保守的治疗方式:传统阶梯治疗方案,2018/7/21,50,糖尿病病程,7,6,9,8,HbA1c (%),10,积极的治疗: 早期联合治疗策略,2018/7/21,51,联合药物 增加的疗效 HbA1c(%) FBG(mmol/L)磺脲类+二甲双胍 1.5-2.0 3.3-4.4磺脲类+噻唑烷二酮类 0.5-1.5 1.7-2.8磺脲类+-糖苷酶抑制剂 1.0-1.5 1.1-2.2二甲双胍+噻唑
18、烷二酮类 0.6-0.8 1.1-2.2二甲双胍+-糖苷酶抑制剂 0.5 0.8-1.1二甲双胍+瑞格列奈 1.0-1.5 2.2-4.4噻唑烷二酮类 瑞格列奈 1.4-1.8,美国FDA批准的联合口服降糖药的治疗疗效,FDA prescription information,2018/7/21,52,固定剂量的复合新剂型,美国食品和药物管理局（FDA）批准格列本脲/二甲双胍（Glucovance）格列吡嗪/二甲双胍（Metaglip）罗格列酮/二甲双胍（Avandamet）瑞格列奈/二甲双胍,2018/7/21,53,研发中的口服降糖药的作用部位,PPAR/agonist,2018/7/21
19、,54,使用二甲双胍的2型糖尿病患者使用DPP-4 抑制剂(LAF237) 治疗52周后HbA1c与安慰剂比较,Ahren B et al. Diabetes Care 2004; 27:2874-80,2018/7/21,55,Muraglitazor-PPAR /双激动剂,显著降低HbA1c在未应用药物治疗的病人单药治疗在应用SU或MET控制不好的联合治疗5mg剂量下HbA1c6.5%的达标率单药治疗3438联合治疗58,2018/7/21,56,AICAR（5aminoimidazole,4-carboxamide-reboside）,AMPK 激活剂AMPK激活刺激葡萄糖摄取抑制糖异生
20、诱导脂肪酸氧化类腺苷作用可以诱导血管扩张增加心率,降血糖降血脂,潜在的扩血管作用,2018/7/21,57,2型糖尿病的治疗程序,新诊断的2型糖尿病患者,饮食控制、运动治疗,超重/肥胖,非肥胖,二甲双胍或格列酮类或-糖苷酶抑制剂,磺脲类或格列奈类或双胍类或-糖苷酶抑制剂,以上两种药物之间的联合,磺脲类或格列奈类+ -糖苷酶抑制剂或双胍类或磺脲类/格列奈类+格列酮类*,血糖控制不满意,血糖控制不满意,血糖控制不满意,非药物治疗,口服单药治疗,口服药间联合治疗,中国糖尿病防治指南,2018/7/21,58,2型糖尿病的治疗程序（续）,口服药联合治疗,以上两种药物之间的联合,磺脲类或格列奈类+ -糖苷酶抑制剂或双胍类或磺脲类/格列奈类+格列酮类*,血糖控制不满意,磺脲类或格列奈类+双胍类或格列酮类或磺脲类/格列奈类+ -糖苷酶抑制剂,血糖控制不满意,血糖控制不满意,口服药*和胰岛素（中效或长效制剂每日1-2次）间的联合,血糖控制不满意,多次胰岛素*,胰岛素补充治疗,胰岛素替代治疗,注：*有代谢综合征表现者可优先考虑；*肥胖、超重者可优先考虑使用二甲双胍或格列酮类；*如胰岛素用量较大，可加用非胰岛素促分泌剂,
