1、造血干细胞移植受者慢性疾病状态的研究,北京大学第一医院血液科任汉云 宋建君2011年9月,1 研究背景,对于很多恶性及非恶性血液系统疾病来说，HSCT是一种有效且可治愈的治疗手段随着生存率的提高，长期生存质量逐渐成为关注的热点问题。生存质量受多种因素的影响由于治疗相关的毒副反应，HSCT受者往往会继发移植相关的慢性疾病，可能会极大的影响患者的长期生存质量,系统性的论述累积并发症对患者生存质量的影响较少，累积合并症对患者的生存及生活质量的影响较大。到目前为止，对亲缘关系HLA完全相合与HLA不全相合组造血干细胞移植受者的慢性疾病状态尚缺乏比较研究。,造血干细胞移植的晚期合并症,非恶性疾病晚期合并
2、症1.慢性移植物抗宿主病（cGVHD）2.内分泌合并症（甲状腺、生长激素等）3.不育和性功能障碍4.非感染性肺部合并症（BO，BOOP，IPS 等）5.心血管合并症6.肾脏合并症7.肝脏合并症8.晚期骨关节合并症9.眼科合并症（白内障、干眼症等)10.口腔合并症11.泌尿生殖道合并症12.皮肤及其附件合并症13.CNS和PNS合并症,恶性疾病晚期合并症1.原发疾病的晚期复发2.继发性白血病3.淋巴瘤和PTLD4.实体瘤,Expert Rev.Hematol2009;2(5):583-601,影响生存质量的因素,造血干细胞移植后各种晚期合并症的发生顺序,早期合并症,晚期合并症,晚期合并症,极晚期
3、合并症,0,3m,2y,10y,肺脏合并症cGVHD感染眼部合并症口腔合并症,甲状腺生长发育性腺功能异常慢性肾脏疾病骨无菌坏死骨质疏松牙科疾病不育性功能异常异常心血管高危因素,心脏合并症心血管合并症肝硬化恶性疾病,晚期合并症,Expert Rev.Hematol2009;2(5):583-601,发生慢性合并症的主要危险因素,cGVHD口腔眼科呼吸道肝脏生殖道皮肤及附属器恶性疾病等,TBI或放疗甲状腺生长发育不育及性功能心血管骨无菌坏死CNS合并症白内障，结角膜炎恶性疾病口腔骨质疏松？,化疗药物恶性疾病心血管疾病CNS合并症,免疫抑制剂及激素感染肾功能损害骨无菌坏死骨质疏松白内障,Expert
4、 Rev.Hematol2009;2(5):583-601,HSCT患者重返工作的比例移植方式和cGVHD的影响,Wong FL，et al.Blood2010;115:2508-2519,减少GVHD发生的措施,HLA配型技术和相配程度，由于GVHD发生机制复杂，单纯HLA相合对GVHD发生影响有限；强化GVHD预防措施：移植后联合多种免疫抑制剂，对复发和感染的影响？体内去除T淋巴细胞：如ATG使用能够减少aGVHD和cGVHD发生；体外去除T淋巴细胞：但影响植入和增加复发率；减低预处理强度：aGVHD降低但复发率高，由于DLI应用cGVHD发生率并不减低。,GVHD发生和生存（MRD VS
5、 MMRD）,王莉红，任汉云等. 中华血液学杂志2008；29（8）：507-511,2 研究目的,回顾性研究接受造血干细胞移植后获得长期生存的受者其总体慢性疾病状态对自体移植与异基因移植、异基因亲缘关系供者中HLA全相合与HLA不全相合组受者的慢性疾病状态分别进行比较研究,3 材料收集与分析方法,移植时间：自2003年7月至2009年6月随访人数：,随访时间：,性别：男 51（50.50%）,病例基本情况,3 材料收集与分析方法,病例基本情况,3 材料收集与分析方法,预处理方案,自体移植：,异基因移植：,3 材料收集与分析方法,aGVHD的预防,环孢素A(CsA)+短程甲氨蝶呤 (MTx)+
6、霉酚酸酯(MMF) 全部亲缘关系HLA不全相合移植和无关供者移植在预处理中均加用兔源ATG,3 材料收集与分析方法,材料收集方法,（1）一般情况调查表 （2）采用骨髓移植生存研究自评量表 Bone Marrow Transplant Survivor Study (BMTSS) questionnaire ，评估移植后长期存活患者慢性疾病状态,3 材料收集与分析方法,分析方法,按疾病严重程度各项目分别划为1-5分，（1分为轻度；2分为中度；3分为重度；4分为极重度/危及生命/致残；5分为因慢性疾病而死亡） 总得分按各项得分正向累积，得分越高表示慢性疾病状态程度越重,3 材料收集与分析方法,BM
7、TSS,听力：你是否因如下问题看过医生： 1、在嘈杂的环境中听人说话或与人交流时有困难 1分 2、听力丧失，需用助听器 2分 3、1边或2边耳聋，助听器不能完全纠正 3分 4、任何一边完全耳聋 3分 5、无以上问题 0分眼睛：你是否因如下问题看过医生： 1、有白内障，但还不需要手术治疗 1分 2、青光眼 1分 3、白内障，需要手术治疗 2分 4、存在复视（看物成双） 2分 5、眼睛干涩，需用滴眼液或润滑剂 2分 6、视网膜脱落或视网膜有其他问题 2分 7、有部分光感 （视力范围小于2米） 3分 8、一只眼视力完全丧失 （无光感） 3分 9、无以上问题 0分,BMTSS,口腔：你是否因如下问题看
8、过医生： 1、口吃 1分 2、味觉有问题 1分 3、味觉丧失超过3个月 1分 4、牙龈有问题：出血或肿胀 1分 5、口腔不正常的干燥 1分 6、无以上问题 0分泌尿生殖系统：你是否因如下问题看过医生 1、肾结石 1分 2、反复发生的肾炎 2分 3、反复发生的膀胱炎 2分 4、需透析 4分 5、需肾脏移植 4分 6、无上述问题 0分,BMTSS,内分泌：你是否因如下问题看过医生 1、甲状腺功能低下，但还不需要治疗 1分 2、甲状腺功能低下，需要治疗 2分 3、甲状腺结节，还不需要手术治疗 2分 4、糖尿病，需要口服药物治疗 2分 5、注射过生长激素 2分 6、甲亢 3分 7、甲状腺结节，需手术切
9、除 3分 8、糖尿病，需用胰岛素 3分 9、无上述问题 0分肌肉骨骼系统：你是否因如下问题看过医生 1、骨质疏松，容易骨折 2分 2、无血管性坏死（如髋关节或肩关节坏死） 2分 3、需要关节置换 3分 4、无以上问题 0分,BMTSS,呼吸系统：你是否因如下问题看过医生1、慢性咳嗽或气短超过1个月 1分2、轻度肺纤维化，还不需要氧疗 1分3、肺气肿，还不需要治疗 1分4、肺纤维化，需要氧疗 3分5、肺气肿，需要治疗 3分6、需要肺移植 4分7、无以上问题 0分消化系统：你是否因如下问题看过医生1、肝炎 2分2、直肠或肛门瘘 2分3、肝硬化 3分4、直肠或肛门狭窄或有瘢痕 3分5、因肠梗阻行手术
10、治疗 3分6、肝移植 4分7、无以上问题 0分,BMTSS,心血管：你是否因如下问题看过医生 1、心慌，或心律失常（轻度早搏），但还不需要治疗 1分 2、轻度高血压，还不需要药物治疗 1分 3、瓣膜僵硬或瓣膜关闭不全 1分 4、充血性心力衰竭或心肌病，还不需要治疗 2分 5、心律失常，需要治疗 2分 6、高血压，需要治疗 2分 7、1次心梗 3分 8、冠心病，需要药物治疗，还不需要介入手术治疗 3分 9、心绞痛 3分 10、充血性心力衰竭，或心肌病，需要治疗 3分 11、在肺部、上肢或下肢或骨盆处出现血栓 3分 12、冠心病， 需要介入或搭桥手术治疗 4分 13、1次卒中或1次脑血管事件 4分
11、 14、需要心脏移植 4分 15、无以上问题 0分,BMTSS,神经系统： 1、轻度癫痫，还不需要治疗 1分 2、反复抽搐、咬伤、或黑曚，还不需要治疗 1分 3、拿东西没有平衡感（抓不住东西） 1分 4、持续性头晕或眩晕 1分 5、颤抖或活动不灵活 1分 6、因一些小的损伤，移动胳膊或腿有困难 1分 7、胳膊、腿或手、手指感觉或触觉下降 1分 8、癫痫，需要治疗 2分 9、反复发作抽搐、咬伤或黑曚，需要治疗 2分 10、较大的损伤引起的移动胳膊或腿有困难 2分 11、无上述问题 0分继发肿瘤：你是否因如下问题看过医生 1、基底细胞癌（皮肤癌的一种，恶性） 2分 2、甲状腺癌 3分 3、其他类型
12、肿瘤 4分,调查方法,采用电话调查与门诊随访患者填写调查问卷相结合的形式。,3 材料收集与分析方法,统计学分析,应用SAS统计软件进行处理组间单因素比较采用T检验多因素分析采用线性回归分析,3 材料收集与分析方法,4 结果与讨论,总体受累情况,各系统得分情况,4 结果与讨论,总体受累情况,总体受累分布及得分情况,4 结果与讨论,总体受累情况,两组受者在移植时年龄、基础疾病、预处理方式上存在统计学差异在性别、随访时间上无统计学差异,4 结果与讨论,自体移植与异基因移植比较,自体与异基因移植的受累项目情况,4 结果与讨论,自体移植与异基因移植比较,眼睛 、口腔、肌肉骨骼受累情况,4 结果与讨论,自
13、体移植与异基因移植比较,得分情况,4 结果与讨论,自体移植与异基因移植比较,出现上述结果的原因,干眼症、口腔干燥等表现主要与cGVHD相关，而异基因移植发生cGVHD的风险高,4 结果与讨论,自体移植与异基因移植比较,4 结果与讨论,自体移植与异基因移植比较,出现上述结果的原因,HLA全相合与不全相合组受者在移植时年龄(中位32.5 vs 18.5y, p0.01)、预处理方式(联合放疗7/34 vs 0/32, p=0.0112)、应用ATG方面存在统计学差异(5/34 vs 32/32, p0.01)两组受者在性别、基础疾病、随访时间方面无统计学差异,4 结果与讨论,亲缘HLA全相合与不全
14、相合比较,HLA全相合与不全相合受者各系统受累情况,4 结果与讨论,亲缘HLA全相合与不全相合比较,4 结果与讨论,亲缘HLA全相合与不全相合比较,4.结果,亲缘HLA全相合与不全相合比较,不同年龄阶段受者发生慢性疾病累及系统数量比较,累及系统数目012345,20Y17（77.3%）4（18.2%）1（4.6%）000,20-40Y13（43.3%）6（20.0%）5（16.7%）6（20.0%）00,40Y1（7.2%）4（28.6%）6（42.9%）1（7.1%）1（7.1%）1（7.1%）,P0.01,p值0.05有统计学意义,4 结果与讨论,单因素分析,T检验,结果表明，移植时年龄每
15、增加一岁，总得分即增加0.06065分,4 结果与讨论,多因素分析,多因素分析结果,5 结论,血液系统疾病患者接受造血干细胞移植1年以上的存活者，约48.51%患者继发一种或以上慢性并发症，其中88%为轻中度。异基因移植受者慢性疾病状态较自体移植组严重，主要原因为前者发生cGVHD。,异基因亲缘供者中HLA全相合受者慢性疾病状态较HLA不全相合组严重，可能主要与两组年龄差别和ATG应用有关。多因素分析发现移植时年龄为影响移植后慢性疾病状态的独立危险因素。,5 结论,随着年龄的增加，胸腺功能逐渐减退，使得移植受者免疫耐受功能越差，更易继发cGVHD和其他慢性疾病。ATG对预防GVHD有非常重要的作用，可以减少/减轻GVHD发生，使患者的生存质量提高。ATG可逆转因HLA配型不合对GVHD发生的影响，使HLA配型不合患者生存状态好于HLA全相合患者。ATG对预防GVHD和慢性病状态有重要作用，但长期生存质量取决于患者免疫耐受的产生，而年龄则起重要作用。,4 讨论,谢谢！,
