1、妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南解读（2015）,敖雪2015级专业硕士研究生,妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasisof pregnancy，ICP）是一种重要的妊娠期并发症，主要导致围产儿死亡率增加。其发病有明显的地域和种族差异，迄今国际上尚无有关ICP的统一诊治意见。2011年，中华医学会妇产科学分会产科学组组织国内有关专家，制定了第1版“妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南”，该指南的发表对我国ICP诊治的规范起到了重要的指导作用。近年来，在ICP诊治方面又有了新的认识，为此，对其进行了重新修订。ICP曾有过许多命名，也引起了诊断和治疗的混乱，自第1版ICP诊疗指南
2、发表后，国内教科书和文献已基本一致采用了第1版ICP诊疗指南中的命名。,背景介绍：,（1）有慢性肝胆基础疾病，如丙型肝炎、胆结石或胆囊炎、非乙醇性胰腺炎，有口服避孕药诱导的肝内胆汁淤积症病史者；（2）有ICP家族史者；（3）前次妊娠有ICP病史，再次妊娠其ICP复发率在40%70%。（4）双胎妊娠孕妇ICP发病率较单胎妊娠显著升高，而ICP发病与多胎妊娠的关系仍需进一步研究并积累资料；（5）人工授精妊娠的孕妇，ICP发病危险度相对增加。,ICP高危因素,一、皮肤瘙痒：为主要的首发症状，初起为手掌、脚掌或脐周，夜间加重，严重者甚至引起失眠。70以上发生在妊娠晚期，平均发病孕周为30周，也有少数在
3、孕中期出现瘙痒的病例。瘙痒大多在分娩后2448 h缓解，少数在48 h以上二、黄疸：出现瘙痒后24周内部分患者可出现黄疸，黄疸发生率较低，多数仅出现轻度黄疸，于分娩后12周内消退三、皮肤抓痕：ICP不存在原发皮损，但因瘙痒抓挠皮肤可出现条状抓痕，皮肤组织活检无异常发现四、其他表现：少数孕妇可有恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻、轻微脂肪痢等非特异性症状，极少数孕妇出现体质量下降及维生素K相关凝血因子缺乏，而后者可能增加产后出血的风险,临床表现,一、血清胆汁酸：其水平改变是ICP最主要的实验室证据。现对胆汁酸系列的临床价值比较一致的评价是：（1）ICP 孕妇胆汁酸水平较健康孕妇显著上升。（2）总胆
4、汁酸水平升高，伴或不伴肝酶水平升高就足以支持ICP的诊断和严重程度的判别二、肝酶系列：丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、血清谷胱甘肽转移酶在ICP表现为轻度升高三、胆红素：研究结果相差颇大四、病毒学检查：诊断单纯性ICP应在排除肝炎病毒、EB病毒、巨细胞病毒感染基础上五、肝胆B超：虽然ICP肝脏无特征性改变，但建议常规查肝胆B超以排除孕妇有无肝胆系统基础疾病,辅助检查,1. 出现其他原因无法解释的皮肤瘙痒：瘙痒涉及手掌和脚掌具有ICP提示性。尤其需鉴别ICP皮肤瘙痒严重导致的皮肤抓痕与其他妊娠期皮肤疾病。2. 空腹血总胆汁酸水平升高：总胆汁酸水平10 mol/L可诊断为ICP。3. 胆汁酸水平正常
5、者：即使胆汁酸水平正常，但有其他原因无法解释的肝功能异常，主要是血清丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平轻、中度升高，可诊为ICP，GGT水平也可升高，可伴血清胆红素水平升高，以直接胆红素为主。4. 皮肤瘙痒和肝功能异常在产后恢复正常：皮肤瘙痒多在产后2448 h消退，肝功能在分娩后46周恢复正常。,诊断要点,1. 轻度：（1）血清总胆汁酸1040 mol/L；（2）临床症状以皮肤瘙痒为主，无明显其他症状。2. 重度：（1）血清总胆汁酸40 mol/L；（2）临床症状：瘙痒严重；（3）伴有其他情况，如多胎妊娠、妊娠期高血压疾病、复发性ICP、曾因ICP致围产儿死亡者；（4）早发型ICP：国际上尚无
6、基于发病时间的ICP分度，但早期发病者其围产儿结局更差，也应该归入重度ICP中。,严重程度的判断,治疗目标：缓解瘙痒症状，降低血胆汁酸水平，改善肝功能；延长孕周，改善妊娠结局。,治疗,1. 门诊治疗：妊娠36 周的重度ICP；（3）ICP伴有先兆早产者；（4）伴有产科并发症或有其他情况需立即终止妊娠者,住院治疗标准,（1）低脂、易于消化饮食；（2）适当休息，左侧卧位为主，以增加胎盘血流量，计数胎动；（3）重视其他不良产科因素的治疗, 如妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病的治疗。,一般处理,1. 熊脱氧胆酸：推荐作为ICP治疗的一线药物，但缺乏大样本随机对照试验。剂量：建议按照15 mgkg-1d-
7、1的剂量分34次口服，常规剂量疗效不佳，而又未出现明显副反应时，可加大剂量为每日1.52.0 g。2. S腺苷蛋氨酸：建议作为ICP临床二线用药或联合治疗（证据等级为/C）。没有良好的循证医学证据证明S腺苷蛋氨酸（S-adenosylmethionine，SAMe）的确切疗效和改善围产结局方面有效（证据等级为/A）， 剂量：静脉滴注每日1 g，疗程1214 d；口服500 mg每日2次。3.降胆酸药物的联合治疗：文献报道的样本量小或组合复杂，疗效难于评价。比较集中的联合方案是：UDCA 250 mg每日3次口服，联合SAMe 500 mg每日2次静脉滴注。建议对于重度、进展性、难治性ICP患者
8、可考虑两者联合治疗。,药物治疗,（1）轻度ICP：孕3839周左右终止妊娠；（2）重度ICP：孕3437周终止妊娠，根据治疗反应、有无胎儿窘迫、双胎或合并其他母体并发症等因素综合考虑。,终止妊娠的时机,（1）重度ICP；（2）既往有ICP病史并存在与之相关的死胎、死产、生儿窒息或死亡史；（3）胎盘功能严重下降或高度怀疑胎儿窘迫；（4）合并双胎或多胎、重度子痫前期等；（5）存在其他阴道分娩禁忌者。,剖宫产指征,1 Hardikar W, Kansal S, Oude Elferink RP, et al. Intrahepaticcholestasis of pregnancy: when sh
9、ould you look further?J.World J Gastroenterol, 2009, 15(9): 1126-1129.2 Muehlenberg K, Wiedmann K, Keppeler H, et al. Recurrentintrahepatic cholestasis of pregnancy and chain-likecholedocholithiasis in a female patient with stop codon in theABDC4-gene of thepatobiliary phospholipid transporterJ.Z Ga
10、stroenterol, 2008, 46(1): 48-53.3 Mazhar SB, Rahim F, Furukh T. Fetomaternal outcome intriplet pregnancyJ. J Coll Physicians Surg Pak, 2008, 18(4):217-221.4 Wanggren K, Sparre LS, Wramsby H. Severe jaundice inearly IVF pregnancyJ. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2004, 112(2): 228-229.5 Ambros-Rudol
11、ph CM, Mllegger RR, Vaughan-Jones SA, etal. The specific dermatoses of pregnancy revisited andreclassified: results of a retrospective two-center study on505 pregnant patientsJ. J Am Acad Dermatol, 2006, 54(3):395-404.6 Geenes V, Williamson C. Intrahepatic cholestasis ofpregnancyJ. World J Gastroent
12、erol,15(17):2049-2066.7 Castano G, Sookoian S, Burgueno A, et al. Associationbetween single nucleotide polymorphisms in exon 28 oftheABC-transporter encoding gene MRP2 (ABCC2) withintrahepatic cholestasis of pregnancy: A tagging singlenucleotide polymorphism approachJ. Hepatology, 2006，44(4): 10.8 M
13、ilkiewicz P, Gallagher R, Chambers J, et al. Obstetriccholestasis with elevated gamma glutamyl transpeptidase:incidence, presentation and treatmentJ. J GastroenterolHepatol, 2003, 18:1283-1286.,参考文献,9 Williamson C, Geenes V. Intrahepatic cholestasis ofpregnancyJ. Obstet Gynecol, 2014, 124(1): 120-13
14、3.10 杜巧玲, 段涛. 胆汁酸与妊娠期肝内胆汁淤积症发病机制关系的研究进展J. 中华妇产科杂志, 2013, 48(2):141-143.11 Glantz A, Marschall HU, Mattsson LA. Intrahepaticcholestasis of pregnancy: Relationships between bile acidlevels and fetal complication ratesJ. Hepatology, 2004, 402): 467-474.12 周兰, 漆洪波, 罗欣. 早发型妊娠期肝内胆汁淤积症患者的临床生化特点及围产结局分析J. 中华妇产科杂志,2013, 48(1):20-24.,参考文献,谢谢！,
