1、第十六章 医学遗传学概述,遗传学（genetics）是生命科学的核心，是一门研究基因传递及其作用方式的科学。,医学遗传学概念,人类遗传学 （human genetics）,以人作为研究对象，研究人类在形态结构生理生化免疫行为等各种性状的遗传上的相似和差别。,揭示各种遗传性疾病的遗传规律和发病机制，从而为遗传病的诊断、治疗、和预防提供理论依据的一门学科。,医学遗传学,第一节 遗传与疾病,人的健康与疾病涉及到“环境与遗传”,由环境因素直接导致的疾病 烧伤、外伤、营养缺乏、营养过剩等疾病。,由遗传因素直接导致的疾病,并指(AD),Down综合征,假肥大性肌营养不良(XR),假肥大性肌营养不良,由环境
2、因素和遗传因素交互作用导致的疾病,脊柱裂,唇腭裂,一.遗传病的概念,经典：遗传物质改变所导致的疾病。,目前：由遗传因素参与引起的疾病。,二.遗传病的特征,1 .先天性,生殖细胞与受精卵遗传物质发生改变,先天性疾病(congenital disease) 遗传病 例如，妊娠期服用致畸药物所导致的胎儿畸形,并非一定在出生时即表现异常例如，Huntington舞蹈病,家族性疾病(familial disease) 遗传病例如，地方性甲状腺肿大，伤寒病，病毒流行 性感冒等。,2.家族性,三.遗传病的分类,（一）单基因病（single gene disorders）,由于单个基因突变所引起的疾病，通常呈
3、现特征性的家系传递格局。,镰状细胞贫血,（二)多基因遗传病（polygenic diseases）,由两对以上微效基因通过积累效应，在环境因素参与下引起的疾病。,（三）染色体病（chromosomal disorders）,由染色体数目或结构异常所引起的疾病。,染色体数目或结构的改变往往涉及许多基因，常表现为复杂的综合征(syndrome),（四） 线粒体遗传病,线粒体基因突变引起的疾病。,37个基因（13蛋白质、2个rRNA、22tRNA）,一些mtDNA突变相关的疾病,（五） 体细胞遗传病,肿瘤和一些先天畸形,人的体细胞中遗传物质改变而导致的疾病，称为体细胞遗传病(somatic cell
4、 genetic diseases),第二节 遗传病的分子基础,基因 遗传的物质基础DNA 基因的分子载体染色体 DNA存在的主要形式,一 人类染色体的基本特征,1.正常人染色体数目：（Denver体制） 人2n=46条，23对，1-22对是常染色体； 性染色体：男性xy ，女性xx,（一）人类染色体的数目，结构特征,染色体的形态结构特征在细胞周期中以细胞分裂中期最为典型。,2.染色体的结构和形态,长臂（q）、短臂（p）主缢痕(primary constriction)着丝粒(centromere)随体（satellite）端粒(Telomere),（1）结构,着丝粒和动粒,次缢痕,是某些染色
5、体除主缢痕外的另一处凹陷。具鉴别作用，与核仁形成有关。,随体,某些染色体的短臂末端呈球形或棒状的结构，以副缢痕的染色质丝与染色体臂相连，称随体。具鉴别作用：人类的D组13、14、15， G组21、22,每条染色体末端的特化部位，具维持染色体结构稳定性和完整性的作用,端粒,端粒DNA序列长度的缩短或丢失可导致细胞死亡,（二） 染色体核型和显带命名,1.核型：一个细胞中的全部染色体，按其大小、形态特征依次排列所构成图像称为核型。正常人类核型表示：女性：46，xx；男性：46，xy,染色体分组,根据染色体的大小和形态特征分为7组（A B C D E F G）（1）每条染色体的相对长度（2）臂比率（3
6、）着丝粒指数（4）随体的有无,2.染色体的显带,用特殊方法进行染色，使染色体出现明暗交替横纹。,荧光染色 Q带胰酶处理 G带(320条带纹）高温+磷酸 R带BaOH处理 C带低渗+放射菌素D/BrdU 高分辨率G带 (550-850条带纹),常用显带技术：,染色体号数 臂号 区号 带号,3.显带核型的命名,染色体号数 臂号 区号 带号 例：1p31 表示1号染色体短臂3区1带,43,（三）性染色体与性别决定,X、Y为性染色体。Y染色体：SRY性别决定基因， 编码睾丸诱导基因。,性染色质（sex chromatin）,X和Y（染色体）在间期细胞核中显示出的一种特殊结构。,X染色质（X chrom
7、atin）:正常女性间期核中紧贴核膜内缘，染色较深的椭圆小体。,45,Lyon假说,女性两条X染色体，一条有活性， 一条无活性，无活性的一条X染 色体形成X小体。,失活现象发生在胚胎早期（人胚16天）,失活的X染色体是随机的 (XR有显示杂合子),Lyon假说的补充,X染色质A、B、C、D、E：分别为含0、1、2、3、4个X染色质,X染色质（X染色体数目-1）,Y染色质（Y chromatin）：,正常男性的间期细胞用荧光染料染色后，细胞核内出现一强荧光小体。,Y染色体长臂远端为异染色质，可被荧光染料染色。,二、人类基因的结构、功能与基因突变,（一)基因的结构,1、绝大部分生物（包括人类）基因
8、的化学本质是DNA；某些病毒中，基因的化学本质是RNA。,DNA分子的基本单位是脱氧核苷酸每个脱氧核苷酸由磷酸、脱氧核糖和含氮碱基组成碱基有4种：腺嘌吟（A）、鸟嘌岭（G）、 胞嘧啶（C）和胸腺嘧啶（T）,DNA链的基本结构,一个脱氧核苷酸戊糖3位羟基与另一个脱氧核苷酸的戊糖的5位磷酸基团之间形成磷酸二酯键，通过磷酸二酯键连接。,DNA具有方向性：53,DNA双螺旋结构特点,56,（二）真核细胞的基因结构,有编码功能的为外显子 (exon),两个外显子之间无编码功能的区段为内含子(intron)，还有调控序列等称断裂基因。,57,（三） 基因的功能,携带遗传信息,传递遗传信息,表达遗传信息,遗
9、传信息的流动,58,59,（四） 基因突变,基因突变(gene mutation)： DNA分子中的核苷酸种类，数目和顺序发生改变，导致遗传密码突变，表型改变。,UAC AGU CCU ACA GAA UGG GAG,突变形成,自发突变 诱发突变,物理因素,化学因素,生物因素,61,(1)点突变的种类 转换：嘌呤嘌呤，嘧啶嘧啶 颠换：嘌呤嘧啶，嘧啶嘌呤,1.点突变,酪 甘 脯 苏 谷 色 谷,酪 精 脯 苏 谷 色 谷,碱基替换,（2）点突变引起的生物学效应,同义突变(synonymous mutation)：突变的碱基未引起编码的氨基酸发生改变；,举例：CUCCUA，都为亮氨酸。,无义突变
10、(nonsensemutation)：突变的碱基使一个密码子不再构成任何氨基酸，形成终止信号；,举例：珠蛋白生成障碍性贫血（11号染色体）Hb：DNA:AAGTAG， RNA:AAGUAG 蛋白质：不能合成。,65,举例: TGC TAC TTC (DNA) UGC UAC UUC (RNA) 半胱氨酸 酪氨酸 苯丙氨酸,错义突变 (missense mutation)：碱基突变使密码子改变，编码氨基酸改变。,66,DNA分子增加或减少一个或几个碱基，造成 缺失或插入点以下的DNA编码框架全部改变。,2.移码突变(frame-shift mutation)：,67,酪 精 丝 酪 精 亮 甘,
11、酪 缬 亮 谷酰 天酰 甘,丢失或插入一个或几个碱基,68,指在人类基因组中存在的一些串联重复序列（尤其三核苷酸）的重复次数在一代一代传递过程中出现明显的增加。,3.动态突变 (dynamic mutation)：,举例：脆性X综合征Xq27.3处有脆性X染色体综合征基因，表达产物为RNA结合蛋白。正常所必需。 正常人：（CGG）n，n=6-50 患 者：（CGG）n，n200,2. 临床症状： 中度到重度智力低下，特殊面容（面长，下颌大而前突， 嘴大唇厚）招风耳，大睾丸，多动征，癫痫。,脆性X染色体综合征,1. 发病率： 1/10001/1500,71,72,（五）基因突变的修复,1.光修复,2.切除修复(复制前修复)体内主要修复方式,3.重组修复（先复制后修复）,
