1、新生儿围产期感染,张金萍复旦大学附属儿科医院新生儿科,概况,细菌感染：GBS,李斯特菌病毒感染: TORCH-梅毒，HIV ,微小病毒B19, 肝炎病毒（弓形虫，风疹，巨细胞病毒，单纯疱疹病毒）,病例,28 岁， G3 P2第一产顺产 ；早发性败血症（生后2周内） GBS败血症第二产顺产；GBS早发性败血症第三产 顺产；32周，是否治疗？,GBS,G+菌 定植在下消化道,继发感染到生殖泌尿系统可以引起尿路感染，羊膜炎，子宫内膜炎，败血症和化脑培养阳性率与采集培养位点有关（阴道的中上1/3阳性率高）早发性GBS感染经阴道传播,GBS流行病学,每1000个活产儿中有1.8个患 GBS败血症10-3
2、0 % 孕妇在阴道或直肠区有GBS定植 30-70%生于GBS阳性母亲的新生儿定植GBS新生儿GBS败血症的死亡率 38 ）男性患儿,临床表现,早发表现败血症,肺炎,败血症晚发表现 败血症, 脑膜炎, 软组织感染,骨和关节感染晚晚期表现菌血症，水疱，脱皮，低出生体重和/或艾滋病毒的婴儿出现感染性关节炎,特点 早发 晚发 晚晚发年龄 3 mo发病时间 1 hour 27 days unknown母亲产科并发症 常见 不常见 变化 发生早产率 常见 (30%) 不常见 常见常见血清型 I (Ia,Ib,Ia/c), II, III (90%) 不清楚 III, V死亡率 5-20% 2-6% Lo
3、w临床表现 呼吸系统 全身感染,预测不良结果的特征,出生体重 10 = fatal predictive,产前筛查,对危险因素的预防措施,新生儿管理,GBS感染新生儿的抗生素预防,感染类型 抗生素 (dose) 治疗时间 .可疑化脑 Ampicillin 300 mg/kg/d 直到 CSF 阴性 + Gentamycin 5-7.5 mg/kg/d可疑败血症 Ampicillin 150 mg/kg/d 直到血培养阴性 + Gentamycin 5-7.5 mg/kg/d菌血症 Ampicillin 150 mg/kg/d 10 天 orPenicillin G 200,000 u/kg/d
4、化脑 Penicillin G 400,000- 最少14天 500,000 u/kg/d关节炎Penicillin G 200,000- 2- 3 周 300,000 u/kg/d骨髓炎 Penicillin G 200,000- 3-4周 300,000 u/kg/d心内膜炎Penicillin G 200,0000 4 周 300,000 u/kg/d,筛查,CDC, ACOG and AAP均建议做培养对于所有的孕35-37周妇女均要进行阴道/之长分泌物培养通过擦拭阴道和直肠（通过肛门括约肌）做培养青霉素敏感试验分离出对青霉素过敏的菌株同时做对克林霉素和红霉素的敏感试验,推荐治疗,In
5、trapartum prophylaxis indicated,Intrapartum prophylaxis not indicated,ACOG Committee Opinion #279, Dec 2002,推荐应用抗生素,推荐使用Penicillin G, 5 million units IV, followed by 2.5 million units every 4 hours until delivery,选择使用Ampicillin 2gms IV, then 1gm IV every 4 hours until delivery,推荐应用抗生素,Penicillin all
6、ergy High risk for anaphylaxisClindamycin 900 mg IV every 8 hours until delivery orErythromycin 500 mg IV every 6 hours until deliveryorReisistant GBSVancomycin 1 mg every 12 hours until delivery,Penicillin allergy Low risk for anaphylaxisCefozolin 2 gms IV, then 1 gm IV every 8 hours until delivery
7、,病例,足月，顺产，35周，G1P1无明显诱因顺产，产前一天食大量冷饮生后开奶2次，母乳喂养生后开始出现皮肤花，四肢冷，喂养后出现呕吐，腹胀，完善血培养后转入我院来院后复查血培养，给予抗生素应用,单核细胞增多性李斯特氏菌Listeria monocytogenes,细菌特性,革兰阳性无芽胞杆菌，陈旧培养物有时变为革兰阴性菌。在脑脊液中常成对排列，易误认为肺炎球菌。染色过度脱色易误认为流感杆菌2025度时具翻滚运动性，37度运动消失,病原菌,细胞内病原体，侵入巨噬细胞，上皮细胞菌体中的磷脂协助其免于被吞噬细胞捕获肌动蛋白聚合促进其在细胞表面的运动李斯特菌促进丝状伪足形成，经相邻的细胞吞噬，促使其
8、传播T细胞免疫对这一病菌的清除重要,流行病学,在土壤，水，植被和动物肠道无所不在，鸟类，鱼类，昆虫在人类和哺乳动物很多无症状携带者爆发与受污染的食品牛奶，软奶酪，未经煮熟的肉类，生蔬菜相关,临床症状,新生儿感染早发性疾病;宫内通过胎盘传播，播散性脓肿和多器官肉芽肿。高死亡率 早产伴有羊水胎粪污染晚发性发病; 生后2-3周;脑膜炎或脑膜脑炎败血症,成人无症状轻微的流感症状胃肠道症状在免疫缺陷或孕妇中可以表现为脑膜炎免疫抑制病人和新生儿中可以没有发热或寒战,孕期临床症状,孕妇的细胞免疫功能下降，故易感染本菌，出现畏寒、发热、头痛、肌痛等类似上呼吸道感染症状多发于妊娠2630周。症状如果呈自限性，则
9、不影响胎儿，但也可致早产、死产或新生儿脑膜炎而死亡如果伴羊膜炎症，孕妇可持续发热，但感染后不会出现习惯性流产,实验室检查,血或CSF培养(一般的培养基）如果其他细菌比Listeria 过渡生长，可以选择格外的培养基,治疗和预防,氨苄西林与青霉素疗效最佳。红霉素、利福平、克林霉素、万古霉素、头孢噻吩等也有效，尚无耐药菌出现青霉素或氨苄西林联合氨基糖苷类对本菌常呈协同作用 败血症宜用药2周以上，脑膜脑炎疗程3周以上，心内膜炎46周，脑脓肿的疗程应超过6周 没有疫苗预防,先天性梅毒,病例,23 岁 G1P0 ， 40+周HBsAg 阴性, GBS 阴性VDRL 阳性诊断梅毒Diagnosed wit
10、h syphilis May 2002青霉素治疗 3剂既往有衣原体，滴虫 感染,Case cont.,SOL at 03:00AROM at 10:00T 38.4C at 12:00Epidural anesthetic, no antibiotics givenVaginal delivery at 20:16Apgars 91 95,Case cont.,BW 4010 g (95th %ile)L 51 cm (75th %ile)HC 35.5 cm (75th %ile)Female infant, alert, strong cryNormal physical examNo e
11、vidence of congenital infection or sepsis,Case cont.,Discussed with Infectious DiseasesInfant CBC, differential, blood cultureMaternal and infant VDRLObserve x 48 hNo antibiotics,梅毒:人类灾难,梅毒螺旋体瘦弱，可以活动的螺旋体非常脆弱微生物哥伦布介绍给欧洲？ ?,梅毒螺旋体,流行病学:世界,460,000 自发流产,围产期死亡270,000 早产,低出生体重270,000 诊断先天梅毒1 百万/年孕期感染梅毒540,
12、000 孕期感染HIVWalker and Walker. Lancet Infect. Dis. 2002; 2:432,流行病学:世界,United Kingdom2 例/年Russia15 例新生儿 1990 730 新生儿 1999Latin America and Asia孕妇中流行率 1-8%Sub-Saharan Africa孕期流行率 10%,Walker and Walker. Lancet Infect. Dis. 2002; 2:432,流行病学:世界,最后一次大流行 late 1980s - early 1990s毒品 HIV交叉感染In 1991, 107 病例/ 1
13、00,000活产新生儿4398 感染新生儿In 2000, 13.4 病例/ 100,000 活产新生儿529 感染新生儿,流行病:获得性梅毒,美国,加拿大早期获得梅毒1984 是最高峰， 5.6病例/ 100,0001995, 0.4 病例/ 100,000 先天梅毒16 例：1992 - 1997主要是在 Ontario,获得性梅毒,传播直接从感染人群中获得性传播接触开放病灶血液传播早期传播性最强,Stages of acquired syphilis,Incubation3 weeks (10-90 days) after exposurePrimary stagePainless ul
14、cer (chancre) at inoculation siteSecondary stage1-2 months after infectionSpirochete disseminationMaculopapular rash (palms and soles)Hypertrophic papular lesions (condyloma lata)Lymphadenopathy, fever, malaise, HSM, sore throat, headache, arthralgia,Stages of acquired syphilis,Latent periodSeroreac
15、tive but no evidence of infectionTertiary stageGumma formation (granulomatous-like lesions)Skin, bone, internal organsAortitisNeurosyphilisCNS infectionCan occur at any stage,诊断检测,非梅毒螺旋体实验（Nontreponemal tests）玻片絮状试验即美国性病研究室反应素试验 Venereal Disease Research Laboratory (VDRL) (IgG, IgM or IgA)快速血浆反应素卡片试
16、验 Rapid Plasma Reagin (RPR)便宜快速筛查实验随疾病缓解程度相关，判断治疗效果四倍滴度改变有意义,诊断检测,梅毒螺旋体实验（Treponemal tests）梅毒抗原 (Utilize T. pallidum)Treponema pallidum hemagglutination assays /Treponema pallidum particle agglutination assay (TP-PA), 检测抗体对于非梅毒螺旋体实验阳性者的确诊检测终生阳性但不是 100% 特异性其他螺旋体疾病（如钩端螺旋体等）莱姆病（Lyme病螺旋体）,预防:母亲筛查,孕妇在第一次
17、产检进行筛查在高流行区，高危孕妇中分别在28周和分娩时筛查如果没有很好的产检，要及时检测和治疗20周后感染自发性流产所有梅毒孕妇要筛查 HIV如果孕期没有筛查，一定要分娩时筛查,Acquired syphilis: treatment,Early syphilis2.4 million units benzathine penicillin G IM x 1 dose (x 2)Late syphilis2.4 million units benzathine penicillin G IM weekly x 3 dosesNeurosyphilis3.0-4.0 million units
18、penicillin G IV q4h x 10-14 daysPregnant patients follow same scheduleDesensitization recommended if allergicMMWR May 10, 2002,Efficacy of maternal treatment,Dallas, TexasProspective evaluation of recommended therapy448 of 28,552 women (1.6%) diagnosed with syphilis340 diagnosed prior to deliveryTre
19、ated according to CDC guidelinesOverall success rate 98.2%Primary 27/27Secondary 71/75Early latent 100/102Late latent 136/136Alexander et al. 1999. Obstet. Gynecol. 93:5,治疗并发症,赫氏反应 （Jarisch-Herxheimer reaction）急性，发热反应头痛，肌肉痛，血管舒缩不稳定 发生在治疗的24小时内15-20% 发病中已青霉素治疗过早期梅毒中最常见可能引起早产或胎儿窒息很难避免,先天梅毒,传播:胎盘分娩过程中接
20、触阴道分泌物感染可以发生任何时间孕4th 月前传播率低month如果孕母治疗，胎儿感染率低产前筛查和治疗重要,孕期感染梅毒的影响,Untreated primary or secondary syphilisStillbirth (25%)Neonatal death (14%)Affected live infant (41%; 60-100%)Unaffected infant (20%)Untreated late syphilisStillbirth (12%)Neonatal death (9%)Affected live infant (2%)Unaffected infant (
21、77%)Arnold and Ford-Jones Paed Child Health. 2000. 5:463,先天梅毒的临床表现,早期阶段2岁以内Transplacental spirochetemiaAnalogous to secondary stage of acquired syphilisLate stageAppear over first 2 decades of lifeChronic inflammation,先天梅毒临床表现,肝脾肿大 (50-90%)黄疸，肝酶增高广泛淋巴结增大溶血性贫血血小板减少 (30%),先天梅毒临床表现,皮肤黏膜 (30-60%)鼻塞粘稠或血性
22、鼻腔分泌物手掌或脚掌有皮疹斑丘疹，水疱手和脚脱皮尖锐湿疣状皮疹Necrotizing funisitisPathognomonic swelling of umbilicus,先天梅毒皮疹,先天梅毒皮疹,先天梅毒临床表现,骨骼 (70-80%)骨软骨炎手腕，手肘，脚踝，膝盖 疼痛烦躁拒绝移动肢体骨膜炎长骨,X线表现,先天梅毒临床表现,神经系统 CSF不正常(40-60%)脑膜炎脑积水，栓塞,中枢系统麻痹其他SGA生长迟缓脉络膜视网膜炎 非免疫性水肿肾炎或肾病综合症,临床表现（典型新生儿）,喂养困难鼻塞手掌或脚掌弥漫性皮疹淋巴结大肢体假性瘫痪不正常长骨 x-rays血小板减少，贫血,先天梅毒晚期
23、,Head and NeckHutchinson teeth*Sensorineural hearing loss*Interstitial keratitis*Nasal chondritisSaddle nose deformity* Hutchinsons triad,Hutchinson teethSmall, widely-spaced, peg-shaped notched upper incisors,马鞍鼻,Late congenital syphilis,CutaneousRhagadesDeep skin fissures in the nares, lips and an
24、usSkeletalSaber shins (anterior tibial bowing)Cluttons joints (bilateral knee effusions)NeurologicalMental retardationHydrocephalus, seizures, CN palsies, paresis,Saber shins,先天梅毒诊断和治疗,传报并治疗（如有以下问题）:母亲没有治疗母亲没有正规治疗非青霉素治疗方案 (e.g.红霉素)产前不到30天，青霉素治疗有先天梅毒的体征和实验室检查,血清阳性的母亲婴儿的处理,新生儿梅毒筛查 (非脐血)母亲梅毒筛查试验体格检查非免疫
25、水肿SGA鼻炎皮疹淋巴结肿大2/3出生时无症状胎盘病理对有皮损或体液处做显微镜检查,明确患病或非常高危新生儿,体格检查不正常非梅毒螺旋体血清滴度比母亲高4倍暗视野显微镜+或者查体正常新生儿血清滴度与母亲相同或低于母亲孕母没有经过正规的治疗,明确患病或非常高危新生儿,检查CBC and differentialCSF for VDRL, cell count, proteinLong bone radiographyAs indicated:LFTs, CXR, HUS, eye exam, BAER治疗Penicillin G 50,000 units/kg IV q12h x 7 days
26、then q8h for total 10 daysCDC MMWR. STD Treatment Guidelines. Vol. 51, May 10, 2002,第二种情况,母亲孕期经过恰当的治疗母亲对治疗的疗效很好非梅毒螺旋体滴度降低了4倍正常新生儿新生儿血清滴度等同于或低于母亲的滴度检查无治疗苄星青霉素（长效） 50,000 units/kg IM x 1 次,第三种情况,母亲孕前接受恰当的治疗母亲在孕前或孕期始终保持很低的滴度查体正常新生儿血清滴度等于或小于母亲滴度检查没有是否治疗？? 单剂量青霉素,随访,检测血清非梅毒螺旋体实验滴度如果治疗有效，随访到12个月时，滴度应阴性如始终
27、阳性滴度，开始第二次疗程每6个月随访CSF，直到正常如果孕母在最初2月内治疗，预后好,病例分析,查体正常新生儿孕期母亲获得恰当治疗母亲对治疗的反应程度如何 ?CBC正常, 血培养阴性新生儿的 VDRL检测母亲的 VDRL 检测出院？,请感染科会诊长骨 X-rays筛查 HBV, HCV and HIV治疗前等待梅毒抗体的滴度（母亲和新生儿）,预防治疗先天梅毒,预防:筛查和治疗母亲是可以预防和治疗的每个孕妇都要筛查，要早期，多次青霉素没有耐药株根据母亲不同的阶段采用不同治疗措施检测治疗疗效母亲抗体滴度下降,何时和如何治疗先天梅毒？如果滴度高于母亲四倍，治疗筛查其他疾病 (HBV, HCV, HI
28、V)青霉素最佳治疗新生儿，根据病史，临床和实验室检查,病例,26岁， G2 P1， 30周孕期HIV阳性，复疱疹感染，慢性真菌感染，持续咳嗽，发热和呼吸困难，孕期使用 ZVD 治疗很快因为呼吸衰竭使用呼吸机，症状严重72H,很快有明显的宫缩发动，剖宫产，产后大出血，DIC生产后96小时，母亲死亡,母亲HIV感染,母亲 HIV 感染,宫内传播率5% 分娩传播率 13-18%危险性增加:母亲病毒负荷量, CD4 计数, 疾病的严重性,孕期血清学变阳性, PROM, 早产,母亲 HIV 感染,母亲孕期或分娩中治疗可以降低2%如病毒负荷量传播率 1000/mL，建议 C-section新生儿检测: H
29、IV PCR 和培养Zidovudine 治疗新生儿 6 周 母乳喂养，争议随访HIV门诊,背景,逆转录病毒估计美国有 900,000 感染人群大约1/3人群不知道自己感染了HIV经阴道传播是目前一个主要的原因之一,背景,1994 ZVD Trial从14-足月，使用ZVD治疗使得传播率由25% 下降到了 8%,背景,剖宫产两个 prospective cohort trials减少50% 传播率大约为 2% 传播率但应该在宫缩发动后进行大于或等于38周,Background,Highly active, multi-antiretroviral therapyData available t
30、o show a decrease in transmission with multi-antiretroviral therapy if the maternal result is a decrease in viral load2% transmission rate,筛查,Risk vs. benefitAnonymous screeningPre and post screening counseling,筛查,ELSAWestern blot RNA by PCR for confirmation,治疗,抗病毒治疗随访病毒负荷量宫内抗病毒治疗如果病毒负荷量大于1,000拷贝，选择
31、剖宫产产前会诊,新生儿治疗,抗病毒治疗至少6周确定阴性前，随访到18 月,病例,25岁，G1 P0 ，孕 26 周，双胞胎出现发热，气促，呼吸困难静脉使用抗生素后72小时，没有缓解因为呼吸衰竭，使用呼吸机通气分泌物培养流感A病毒+发动宫缩后，给予剖宫产生产后5天因为ARDS死亡,背景,流行性病毒感染 主要是冬季发病美国在1990-1999年每年约36,000死亡,CDC data,背景,两种类型流感 A流感 B自1977年后两种每年都有流行流感A相比流感B，其有更变异的基因型和抗药性,孕期危险,每年新的菌株，增加发病率和死亡率可能增加流产率没有文献报道可以增加畸形率,疫苗,灭活病毒疫苗每年单剂
32、量接种,疫苗,推荐所有的孕妇，在流感季节，孕中期或孕后期接种疫苗 对于所有的妇女，有肺部疾病的无论孕期如何均接种疫苗(10月到3月),Parvovirus B19 (B19),微小病毒B19,流行病学,感染微小病毒B19是个全球性儿童期比较常见经常在春季流行Droplet spread可以通过血液制品传播,临床表现,经常无症状潜伏期: 4-6 天I阶段: viraemia, infectious phase “slapped cheek rash” Day 11-14 (Fifths Disease) (IgM Day 10)II阶段 : not infectious, chronic ana
33、emia, body rash, arthralgia, immune complex disease (IgG Day 17),与产妇沟通问题,对于感染B19的孕妇，什么是危险因素？对于胎儿感染B19,什么是临床症状和不良预后？,50%育龄期妇女易感,1-3% 基础易感性（没有明确暴露史）20-50% 易感，有接触史,17-33% 垂直传播给胎儿,SOGC guidelines 2002Young NEJM 2004; 350:586-597Nunque Pediatr Infect Dis J 2002; 21:1133-6D,母亲暴露后胎儿的危险,孕期母亲暴露给B19后的处理,微小病毒B
34、19暴露,Immune (+IgG),Non immune (-IgG),Reassure,No increase titres -IgM,Increasing titres +IgM,Maternal IgG IgM,Monitor the fetus for 12 weeks,孕期暴露B19B病毒并且血清滴度转阳处理,U/S: q 1-2 wks with doppler (MCA psv) 2-12 wk,Hydrops or increasing MCA psv,IgM + PCR to confirm dxR/O other causes NIH,FBS + IUT,No hydro
35、ps,AnaemiaU/S Features,Ascites Predominantly,注意,全球存在感染，特别是儿童50%孕妇是易感的如果母亲血清学阳性，胎儿死亡或水肿几率大约为 12%如母亲诊断B19感染，应密切监测胎儿，注意胎儿水肿和贫血的发生,孕母 Hepatitis C感染,孕母 Hepatitis C,Seroprevalence 1-2% of pregnant womenPerinatal transmission only if Mother positive for HCV RNA: 5-6%2000g4 dose schedule for one million chr
36、onic carriers,Background,Hepatitis B 急性感染1% 死亡率85-90% 完全缓解10-15% 慢性感染,背景,Hepatitis B 慢性感染抗原阳性DNA病毒负荷每年因慢性肝病死亡4,000 to 5,000 例,Background,Hepatitis B水平传播Parentral contact (IV drug use)Sexual contact (25% regular contacts will convert)垂直传播Vertical transmissionTransmission to neonateWorld-wide #1 trans
37、mission,垂直传播率,血清阳性孕妇10-20%新生儿出生于血清阳性孕母80-90% 新生儿出生于孕母 HBsAg和 HBeAg阳性,孕期急性感染孕早期10% seropositive neonates孕后期80-90% seropositive neonates,围产期传播因素,疾病的活动度病毒产生的HBeAg标记- marker of active viral productionExposure to contaminated blood and genital tract secretionsTransplacental disseminationBreastfeeding,围产期
38、传播,宫内暴露85 to 95%,胎盘传播母乳喂养密切围产期接触5 to 15%,推荐,1980s 可以获得疫苗 1990s推荐疫苗No wild virus1991开始全球推荐使用疫苗,推荐,使用疫苗和HBIG推荐使用:孕期妇女中筛查 HBsAg 高危新生儿中使用HBIG 和疫苗,推荐,血清阳性孕妇生后12小时内接种HBIG生后12小时内接种乙肝疫苗,生后6月内接种其余两剂血清阴性孕妇在最初的2个月内接种第一剂疫苗，另外两剂在生后6个月内,总结,GBS对所有孕妇在 35- 37周时做GBS培养预防应用抗生素:Previous child with invasive GBSGBS bactur
39、ia in this pregnancyPositive screening cultureUnknown GBS status预防使用青霉素或克林霉素氨苄青霉素或红霉素替代,总结,HIV对所有大于14周，HIV阳性的孕妇抗病毒治疗对于选择性剖宫产的HIV阳性孕妇，产前3个小时前使用 一剂ZVD 病毒负荷超过1000拷贝/毫升，建议C-section应该至少等到38周考虑C-section,总结,流感病毒对所有孕中期和后期的孕妇，在流感季节（10月-3月），接种疫苗,总结,Hepatitis BHBsAG 阳性母亲新生儿接种(HBIG)Hepatitis B 疫苗Initial dose within 12 hours of lifeBooster X 2 within 6 monthsHBsAg 阴性母亲第一剂疫苗接种在最初2个月内，虽好出院前,
