1、先天性肾上腺皮质增生症(下）（congenital adrenalhyperplasia，CAH）,第三军医大学西南医院内分泌科,11-羟化酶缺乏症（11-OHD）,11-羟化酶缺陷症11-OHD,病例数占CAH第二位，约58，活产婴儿的1/100,000；以色列及某些国家中的犹太人发病率高，占活产婴儿的1/30,0001/40,000；摩洛哥犹太人占活产婴儿的1/5000；我国无数据；,11-羟化酶缺乏症（11-OHD）,约占本病5%-8%；CPY11B1 基因W116C/L299P 两位点错义突变与该病有关。临床表现为程度较轻的男性化症状，可有血压增高、钠潴留等表现临床表现与21-羟化酶轻
2、微缺乏类似，程度较轻可有高血压和尿潴留高血压特点：中等程度增高，给予糖皮质激素后血压可下降，停药后血压回升,11B一羟化酶缺陷将无法催化11-去氧皮质酮和11-去氧皮质醇发生进一步反应，使之不能转化，进而使盐皮质激素的前体去氧皮质酮-(DOC)与皮质醇生成减少。由于糖皮质激素合成显著减少，ACTH反馈性分泌增加，从而表现为皮肤色素沉着、双侧肾上腺增生。而由于DOC具有强的盐皮质激素作用，可引起钠潴留、血容量增加、尿钾排出增加，使PRA受到抑制，表现为高血压和低血钾。同时过量的部分前体物质将通过17ct一羟化酶1 7，20碳链裂解酶途径生成过量的雄激素，进而表现为女性男性化、假两性畸形、男性假性
3、性早熟,11-OHD分子遗传学和病理生理,CYP11B1基因位于染色体8q21-2211-羟化酶缺陷使11-脱氧皮质醇转变为皮质醇，以及11-脱氧皮质酮转变为皮质酮受到阻断。其结果是：F，Ald，ACTH，P，17-OHP，DOC（去氧皮质酮），DHEA（脱氢表雄酮） ，A4 雄烯二酮），T。,11-OHD的临床,因T，出现男性化的表现，一般比21-OHD轻；因DOC，会出现高血压（轻至中度），有些会有低血钾。虽F，不会出现失盐表现，不会出现肾上腺危象。经典型：出生时或儿童早期已有男性化及高血压。非经典型：出生时无男性化表现及高血压，至青春期后才出现，轻微。治疗：用地塞米松或强的松,3-羟类固
4、醇脱氢酶缺乏症（3-HSD）,3-羟类固醇脱氢酶缺乏症（3-HSD）,罕见3-HSD基因突变男孩假两性畸形：阴茎发育差，尿道下裂女孩出生时出现阴蒂肥大、轻度男性化新生儿期可出现失盐、脱水症状、病情较重,17-羟化酶缺乏症（17-OHD）,17-羟化酶缺乏症（17-OHD）,罕见；由CYP17 基因发生突变, 该基因位于人类常染色体10q24-25，17-羟化酶缺乏，使糖皮质激素及性激素合成受阻，从而出现高血压、低血钾，并伴有性发育异常等一系列症状，如女性则出现第二性征不发育、原发闭经，男性出现假两性畸形，外生殖器女性化，有乳房发育，但可见睾丸低钾性碱中毒和高血压,此酶缺乏时不能将孕酮和孕烯醇酮
5、转化为17一OHPN 17-羟孕烯醇酮，从而阻断了糖皮质激素和性激素的合成，使孕烯醇酮更多的向盐皮质激素方向转化，盐皮质激素产生通路中DOC大量增加。该物质同时具有糖皮质和盐皮质激素的作用，前者足以代偿皮质醇的不足，所以患者极少出现肾上腺皮质功能不足的表现；而后者可引起钠潴留、血容量增加和高血压，并且引起PRA抑制，进而使球状带醛固酮分泌减少，表现为低肾紊性高血压、低血钾、醛固酮水平降低。由于糖皮质激素合成显著减少，ACTH反馈性分泌增加，从而发生双侧肾上腺增生。,此酶缺乏则不能使17-OHP及17-羟孕烯醇酮发生链裂解，进而使得雌激素和肾上腺雄激素的前体物质去氢表雄酮和雄烯二酮的生成发生障碍
6、。故而此酶缺乏时雌激素和睾酮等性腺激素产生障碍，导致女性(46，xx)第二性征不发育，表现为性幼稚、原发性闭经；而对男性而言，将使得睾丸发育停留在早期阶段，且不能形成阴茎及阴囊，外生殖器呈女性化表现,17-羟化酶/17，20-裂解酶缺陷症 17-Hydroxylase/17,20-Lyase Deficiency (17-OHD),17-OHD约占CAH病例总数1，占第三位。国外至98年只报告120例。国内报告约20例。2003年统计24例。,17-OHD的分子遗传学特点,CYP17基因位于染色体10q24.3，含8个外显子，7个内含子。CYP17编码的酶有两种作用：1）17-羟化酶2）17.
7、20碳链裂解酶17-OHD的基因突变已报告的有30多种，造成酶活性不同程度的缺失，包括17-OHase/17.20-lyase完全缺失；部分缺失；孤立性17，20-lyase缺失。,完全性17-OHase/17.20-lyase联合缺陷症的激素分泌异常,影响肾上腺和性腺1， 17-OHP ，皮质醇；ACTH2，T ，DHEA，A4， E2； LH， FSH3，孕酮(P)，DOC，B ；肾素活性 ，Ald继发。,17-OHD的临床表现,17-OHase/17.20-lyase完全性联合缺陷：盐皮质激素分泌过多：高血压，低血钾。性激素分泌缺陷：性腺不发育，46，XY和46，XX均表现为幼稚女性表型
8、，原发闭经，第二性征不发育。皮质醇分泌缺陷：因盐皮素过多而不会出现明显的皮质醇分泌缺乏的症状。因ACTH，可有色素沉着。,17-OHD的临床表现,17-OHase/17.20-lyase部分性联合缺陷； 比完全性联合缺陷轻 46，XY者，可具有正常男性或两性畸形的外生殖器。 46，XX者，可能有自发的月经，也可能血压正常和/或血钾正常。孤立性17.20-lyase缺陷：糖皮素和盐皮素分泌正常。仅性激素分泌低下。,17-OHD的诊断,就诊年龄多数在青春发育期发现第二性征不发育，不来月经而就诊，少数在儿童期因高血压和/或低血钾就诊。临床表现特点高血压、低血钾、第二性征不发育实验室检查：肾上腺、性腺
9、激素ACTH、LH、FSH、PRA、AT-II性染色体盆腔B超、肾上腺CT,17-OHD的治疗,小剂量地塞米松，0.3750.5mg/d必要时加用降压药46，XY者原始性腺手术切除雌激素或雌孕激素人工周期心理治疗,治疗上首选地塞米松以抑制过多的盐皮质激素并替代糖皮质激素不足，维持皮质醇正常水平，降低ACTH至或接近正常水平。我国成年患者， 应用小剂量地塞米松(010375mgd)可良好控制血压及纠正低血钾，这剂量略小于国外用量 随诊中应注意调整剂量应避免引起医源性库欣综合征，并注意治疗早期可能出现低血压、低钠血症。如在服药后出现体重增加明显，可改为口服氢化可的松或泼尼松，亦可收到较好的效果。对
10、染色体核型为46xY的患者，应预防性地切除发育不良和位置不正常的睾丸，以防恶变，并根据其社会性别，决定是否适当补充雌激素，以促进其“女性”第二性征的发育,各种类型CAH临床实验检查,生化检测：尿液17-羟类固醇（17-OHCS）、17-酮类固醇（17-KS）和孕三醇，其中17-KS是反应肾上腺皮质分泌雄激素的重要指标血液17-羟孕酮（17-OHP）、肾素血管紧张素原（PRA）、醛固酮（aldo）、脱氢异雄酮(DHEA)、睾酮（T）等的测定，其中17-OHP、P、DHEA及T均可升高。17-OHP可升高至正常的几十倍或者几百倍，是21-OHD较可靠的诊断依据,血电解质测定：失盐型可有低血钠、高血
11、钾症血F、ACTH测定：SW患者的F水平低于正常；SV患者的F可正常或者低于正常；血ACTH不同程度升高，部分患儿可正常,其他检查,染色体检查：外生殖器严重畸形骨龄片CT/MRI检查：双侧肾上腺增大基因诊断,正常新生儿肾上腺与成人相比，超声有其特殊性：出生时体积较大，是肾脏的1/3，出生后肾上腺逐渐缩小。有资料显示，在出生后胎儿肾上腺皮质的细胞凋亡率剧增，其容积在生后2 周内下降至腺体总容积的3%，肾上腺明显缩小。新生儿及婴儿期肾上腺的长径约0.93.6cm，平均约1.5cm，厚约0.20.5cm。CAH 婴儿期厚度大于0.5cm，甚至大于1cm。幼儿期则厚于膈脚。通过影像学手段，可直接观察肾
12、上腺形态及大小，提供重要的诊断依据。该病超声检查显示双侧肾上腺呈对称性增大，皮髓质分界清晰，内部低回声多见，亦可见稍高回声，分布均匀。肾上腺表面可萎陷而凹凸不平，肾上腺内血流信号增多。,各种类型的CAH临床特征小结,各种类型CAH实验室检查,ACTH激发试验 激发后17-OHP(nmol/L) 300 50-300 50 典型sv/sw 非典型NC 可能正常,ACTH激发试验 新生儿 青春前 青春发育后 基础 60min 基础 60min 基础 60min P(ng/dL) 35 100 35 125 60 150 DOC(.) 20 80 8 55 8 55 17-OHP(.) 25 190
13、 50 190 60 160 DHEA (.) 40 70 125 260 560 F (ug/dl) 10 30 13 30 10 25 ACTH剂量 新生儿0.1mg 2岁0.15mg 2岁成人0.25mg,诊断:可根据临床表现进行诊断,鉴别诊断1.失盐型要与先天性肥厚性幽门狭窄或肠炎相鉴别前者主要是反复呕吐、腹泻、色素沉着和生殖器外形等后者主要是喷射性呕吐，钡剂造影可发现狭窄的幽门，并无色素沉着，外生殖器也正常,治 疗 早期诊断 早期治疗 防止危重症 远期 替代治疗 减少雄性激素产物 防止雄性化 维持良好的生长发育 防止生育力损害,重症治疗纠正脱水 （抗休克） 纠正电解质、 酸碱平衡紊乱
14、 皮质激素替代 糖皮质激素 盐皮质激素,纠正脱水、电解质紊乱 等渗2:1含钠液/20ml/kg(1小时） 依据脱水程度、性质/ 60-100ml/kg/d 液体根据血钠情况补钠 mmol=135-测定值0.6 体重纠正高钾 减轻损害 10%葡酸钙1-2ml/kg+GS等量 碱化 5%SB3-5ml/kg GS0.5g/kg+胰岛素0.3U,具体治疗,CAH 常规治疗用 HC, FC 及剂量,HC替代量(生理剂量) 6 - 8mg/m2/dCAH治疗需 HC 超生理剂量（需个体化）:25mg/m2 /d 将影响生长盐皮质激素不足 加FC非加HC HC mg/m2/d F C SW型 15 20
15、0.05-0.2mg/d 0.15mg/m 2/d 385。C)、胃肠炎有脱水表现、全身麻醉手术和较大创伤。4.6 不建议在精神和情绪应激、较轻的疾病以及体育锻炼前加大糖皮质激素的用量。4.7 不建议非典型CAH(NCCAH)患者使用应激剂量的糖皮质激素，除非其肾上腺功能不佳或出现医源性抑制。4.8 建议所有接受治疗的患者佩戴相关疾病标识，便于他人知晓。4.9 定期复查激素水平以监测治疗效果。4.10 不能完全抑制内源性肾上腺皮质激素分泌，避免发生过度治疗导致的不良反应。4.11 定期进行身高、体重以及身体检查，2岁以后每年行X线检查评估骨龄。,5 NCCAH的治疗5.1 建议对发病年龄过早、
16、阴毛初现及骨龄增加过快的NCCAH儿童，以及明显女性男性化的青少年患者进行治疗。5.2 不建议对无症状的NCCAH患者进行治疗。5.3 先前接受治疗的NCCAH患者，可考虑在症状消失后，停止治疗。6 CAH的并发症6.1 对所有接受糖皮质激素治疗的患者，密切监测医源性库欣综合征。6.2 不建议对儿童患者常规检测骨密度。6.3 建议对具有非典型临床或生化表现的患者，行。肾上腺成像。,7 女性化手术7.1 建议对严重男性化(Prader分级3)的女性在婴儿期行阴蒂和会阴部重建术。7.2 建议行神经血管及阴道成形术。7.3 建议对早期手术者，行长期预后观察。8 试验性治疗8.1.1 建议对预期身高标
17、准差(SD) 一225的CAH患儿行试验性治疗。8.1.2 不建议在非正式批准的临床试验外进行试验性治疗。8.1.3 建议行前瞻性、随机、对照研究，以确定促生长药物是否可增加CAH患者的成年身高。8.2 建议仅对药物治疗无效，特别是失盐型CAll和不孕不育的成年女性患者行双侧肾上腺切除术。需在手术前评估依从性不佳的风险。8.3 建议研发新的治疗方法，减少每日糖皮质激素的用量，达到生理性皮质醇替代治疗。8.4 建议关注应激反应下的肾上腺素不足。8.5 建议进行研究，寻找新的治疗方案。8.6 建议综合考虑生长、代谢、生育和神经精神方面的问题，进一步研究替代治疗方法。,9 成人CAH9.1 建议根据
18、清晨血清17一OHP水平筛查的NCCAH患者，如需要，应行促肾上腺皮质激素(ACTH)兴奋试验以确诊。9.2 建议对患有高雄激素血症或不孕不育的成年NCCAH患者进行治疗。不建议对成年男性NCCAH患者行每日糖皮质激素替代治疗。9.3 建议典型CAH成年患者行氢化可的松或长效糖皮质激素治疗9.4 建议至少每年进行1次身体检查和相关激素测定，以监测糖皮质激素和盐皮质激素的治疗。9.5 建议对CAH患儿的父母或即将步入成年期的青少年进行遗传咨询9.6 建议各相关科室医生协作，完成CAH患者进入成年期后的转换治疗。9.7 建议询问青少年女性CAH患者妇科病史并在麻醉下行妇科检查9.8 不建议对月经周
19、期正常的CAH患者常规骨盆超声检查。9.9 建议对所有男性典型CAH患者自青春期定期超声筛查睾丸、肾上腺残存肿瘤。9.10 建议出现不孕、不育问题的CAH患者咨询相关专家。9.11 建议怀孕的CAH患者接受内分泌科以及产科医师的联合治疗。9.12 建议怀孕的CAH患者继续接受和孕前相同剂量的氢化可的松或强的松及氟氢可的松治疗，如出现糖皮质激素不足的症状或体征，应调整糖皮质激素剂量。不建议使用可通过胎盘的糖皮质激素如地塞米松。应在临产和分娩时给予应激剂量的糖皮质激素。,10 心理健康10.1 建议有心理问题及性发育紊乱的CAH患者转诊至相关科室。10.2 建议进一步完善、评估和发展患者对治疗作出正确反馈的长期临床试验及临床实践。(饶颖，刘欣编译自：Congenital adrenal hyperplasia due tosteroid 21一hydroxylase deficiencyJ Clin Endocrinol Metab2010，95：4133-4160)2011年,
