1、,第12章 合成抗菌药及 抗病毒药,抑制或杀灭病原微生物的药物。,抗生素,抗菌药,合成抗菌药,合成抗菌药,指除抗生素以外的抗菌化合物，能有效地抑制和杀灭病原性微生物，用于治疗细菌感染性疾病的药物。,按结构分类,定义,喹诺酮类抗菌药,噁唑烷酮类抗菌药,磺胺类抗菌药,12.1 磺胺类抗菌药及其增效剂,磺胺类抗菌药含有对氨基苯磺酰胺基结构，人工合成。,优点：抗菌谱广，对多种球菌（如脑膜炎球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、淋球菌）及某些杆菌（如痢疾杆菌、大肠杆菌等）都有抑制作用。用于治疗流行性脑炎、脊髓膜炎、上呼吸道、肠道及其他细菌感染。,12.1.1 磺胺类药物的发展,“对溶血性链球菌无特效的
2、治疗方法，使每个诊所都惧怕链球菌败血症，死亡率约75%。在最寒冷的冬天，医院的床位全被丹毒和乳头炎病人占满，所有病人都是溶血性链球菌引起的。非治疗性球菌脑膜炎死亡率为100%.” - Spink,磺胺药物的研究,1932年12月20日，德国药物学家、病理学家、细菌学家德国Dumagk首先发现磺胺类化合物百浪多息(Prontosil)可治愈小鼠的细菌感染。,1931，300个偶氮化合物,1932，百浪多息,磺胺药物的研究,1935年，发现对氨基苯磺酰胺在体内、体外均有抑菌作用。从而确定了对氨基苯磺酰胺才是其活性结构。,磺胺药的发现使人们首次有了治疗诸如肺炎、产褥热等疾病的药物。,1939年，多马
3、克获得了诺贝尔生理学和医学奖。,磺胺类药物的发展状况:,1946年已经合成了5500多种磺胺类化合物，应用于临床的有 20余种 。40年代青霉素的问世及在临床上应用，一度使磺胺类药物的研究发展受阻。但随着青霉素的不稳定性、过敏性、耐药性等缺点的暴露，使磺胺类药物的研究再度受到关注。,磺胺类药物发展的两个时期,二、典型药物,磺胺嘧啶（Sulfadiazine),用于脑膜炎球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌的感染。在脑脊液中浓度占血药浓度的40-80%，治疗流行性脑炎。,制成钠盐，水溶性较好，用于沙眼、结膜炎及其他眼部疾患的治疗，吸收快，作用好。,磺胺醋酰（Sulfacetamide-SA）,12.1.
4、2 磺胺类药物的作用机理,Wood-Fields 的代谢拮抗学说（1938-1940年）磺胺类药物与细菌生长所需的对氨基苯甲酸（PABA)产生竞争性拮抗，干扰了细菌的正常生长，因此有抑菌作用。,1、电荷分布相似；2、结构相似： 长- 0.67nm， 宽-0.23nm,抗菌机制,四氢叶酸,二氢叶酸,对氨基苯甲酸，谷氨酸，二氢喋啶焦磷酸酯,二氢叶酸合成酶,二氢叶酸还原酶,磺胺类药物,选择性,合成辅酶F，是细菌DNA合成的必需物质。,作用机理,代谢拮抗：采用电子等排的原理，改变基本代谢物的结构，使其与基本代谢物竞争性的与体内酶相互作用，抑制酶的催化作用；或干扰基本代谢物的被利用，形成伪生物大分子，导
5、致致死合成。,1.对氨基苯磺酰胺为必需结构；2.苯环为必需基团；3.1位N原子单取代；4.4位较少取代。,12.1.3 磺胺类药物的构效关系,构效关系（一）,磺胺SN是必须结构，取代基互为对位,引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。,构效关系（二）,无取代基，或取代基易代谢转化为氨基才有活性。,单取代抑菌增强，双取代无效，芳杂环取代活性好。,【抗菌作用】 抗菌谱与磺胺类相似，但抗菌作用较强，单用易产生耐药性。 TMP与磺胺药合用，使磺胺药的抗菌作用增强数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用，并延缓耐药性的产生。 TMP还可增强其他抗生素（如四环素、庆大霉素、红霉素等）的抗菌作用。,12.1.4 抗菌增效剂
6、甲氧苄啶TMP,甲氧苄啶TMP,5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基-2,4-嘧啶二胺甲氧苄胺嘧啶,典型药物,甲氧苄啶的作用机理,四氢叶酸,二氢叶酸,对氨基苯甲酸，谷氨酸，二氢喋啶焦磷酸酯,二氢叶酸合成酶,二氢叶酸还原酶,磺胺类药物,合成辅酶F，是细菌DNA合成的必需物质。,甲氧苄啶,甲氧苄啶的临床用途,与磺胺甲恶唑合用，称为复方新诺明，治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎、败血症。治疗伤寒、副伤寒；与长效磺胺类药物合用，用于治疗耐药恶性疟疾；可与四环素、庆大霉素合用，增强抗菌效力。,喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。,12.2 喹诺酮类抗菌药,优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药
7、动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性等。已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其是氟喹诺酮类药物。,自1962年萘啶酸被发现以来，此类药物发展极为迅速，已经成为仅次于-内酰胺抗生素的抗菌药物 。,12.2.1 喹诺酮类抗菌药的发展概况与分类,1962年发现萘啶酸结构新颖，简单易于合成,缺点：抗G-菌，易产生耐药性，作用时间短，中枢副作用大，现已少用。,喹诺酮类药物发展史,抗菌谱广，抗菌活性强；口服吸收好，副作用小；结构简单，成本低。,1980年，诺氟沙星，第一个氟喹诺酮类药物。,分代 代表药 第一代(1962-1969) 萘啶酸、吡哌酸、西诺沙星第二代(1969-1
8、979) 诺氟沙星、氧氟沙星(氟喹诺酮类)第三代(1980-1996) 那氟沙星、帕珠沙星等 第四代(1997- ) 莫西沙星、克林沙星、吉米沙星 (新型氟喹诺酮类),喹诺酮类药物历经了四十多年的发展，从其抗菌作用活性角度，可分为四代。,各代喹诺酮类药物的主要特性发展趋势,分代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱 应用第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染 (G-,除铜绿)第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染 (G-,铜绿,部分G+)第3代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)第4代 良好 大 强 超广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,
9、G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌) 药动学特性包括：药物血浓和组织中浓度，t1/2,X,N,R,O,COOH,1,2,3,4,5,6,7,8,基本结构:4-喹诺酮3位COOH和4位C=O为活性必需,12.2.2 喹诺酮类抗菌药的构效关系,在C6、N1、C7、C8引入不同的基团 改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS毒性形成各具特点的喹诺酮类药物。,构效关系,C6引入氟；N1引入环丙基；C7引入哌嗪环；C7引入甲基哌嗪环；C8引入氟；甲氧基取代C8氟,X,N,O,COOH,1,2,3,4,5,6,7,8,F,环丙基,哌嗪环,F,甲氧基,甲基哌嗪环,C6引入氟抗菌活性5-100倍, 如全部氟
10、喹诺酮类。N1引入环丙基抗菌活性，对衣原体、支原体作用,如环丙沙星等。C7引入哌嗪环抗铜绿、金葡,如诺氟沙星、环丙沙星等。,构效关系,C7引入甲基哌嗪环口服吸收,穿透力,如氧氟、左氧氟。C8引入氟 脂溶性、口服F、t1/2、抗菌谱及抗菌活性，如洛美沙星、氟罗沙星。甲氧基取代C8的氟光敏反应,如莫西沙星。,构效关系,环丙沙星 抗菌谱广，为临床常用的喹诺酮类中体外抗菌最强者，对G-作用强于G+菌 。对氨基糖苷类、第三代头孢菌素耐药的G+、G-对本药仍敏感。对厌氧菌多数无效。,12.2.3 常见的喹诺酮类抗菌药（1）,12.2.3 常见的喹诺酮类抗菌药（2）,氧氟沙星主要用于敏感菌所致的泌尿道、呼吸
11、道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉及眼部的感染。,左氧氟沙星 左氧氟沙星活性为氧氟沙星的2倍，其水溶性大易制成注射剂。对葡萄球菌、链球菌、厌氧菌、肠杆菌科、支原体、衣原体及军团菌有较强的杀灭作用。不良反应低于氧氟沙星。,结核病是由有特殊细胞壁的耐酸结核杆菌引起的慢性细菌感染性疾病。全国450万结核病人，患病人数居全球第二位。抗结核药物是可以抑制结核分支杆菌，用于治疗和防止该病传播的药物。,12.3 抗结核病药,抗结核药物分类,1.合成抗结核药物异烟肼P236,2.抗生素类利福平P239对结核杆菌、麻风杆菌、金黄色葡萄球菌、某些病毒、衣原体等微生物有抗菌作用 。,“世界防治结核病日”,真菌在自然界分布
12、广泛，共150万种，绝大多数对人有利。如酿酒 、制酱，发酵饲料，农田增肥，制造抗生素，生长蘑茹，食品加工及提供中草药药源。,12.4 抗真菌药物,其中有300多种真菌可引起动、植物和人类的多种疾病，在人类主要有三种类型：.真菌感染； .变态反应性疾病； .中毒性疾病。,真菌根据致病性分为：致病性真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、孢子丝菌等。条件致病性真菌：念珠菌、隐球菌、曲霉菌、毛霉菌、放线菌、奴卡菌等。 （毒力低，对正常人群不致病，大多在久病体弱，免疫力低下时发生）,12.4 抗真菌药物,霉菌,白色念珠菌,或亦称“白色假丝酵母”。一种呈椭圆形、行出芽繁殖的假丝酵母
13、。通常存在于正常人的口腔、肠道、上呼吸道等处，能引起鹅口疮等口腔疾病或其他疾病。,着色真菌病是指由多种着色真菌引起的皮肤、皮下组织和内脏感染。,着色真菌,真菌感染,真菌感染分为浅部、深部感染两类。浅部感染由各种癣菌引起，主要发生于皮肤、毛发、指（趾）甲，发病率高。如头癣、体癣、股癣、手足癣及花斑癣等。深部感染由白色念珠菌、新型隐球菌等引起，主要发生于内脏及深部组织，发病率虽低但可危及生命。 抗生素的大量使用或滥用，导致菌群失调 免疫抑制剂的大量应用 白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力,抗真菌药是指能抑制或杀灭真菌的药物。抗真菌作用显著的有两大类。 1.抗真菌抗生素：多烯类和非多烯类 2.合成抗
14、真菌药： 唑类抗真菌药 非唑类抗真菌药,抗真菌药的分类,12.4.1 抗生素抗真菌药物,12.4.1.1 多烯类产生菌种：由放线菌产生，有60多种临床用途：对深部真菌感染有效典型药物：两性霉素B (P241)结构特点：大环内酯；一个氨基糖；共轭双键；,作用机理:破坏真菌细胞膜与真菌细胞膜的麦角固醇相结合，在膜上形成微孔，从而增加膜的通透性，引起菌体细胞内容物（氨基酸、核苷酸、电解质等）外漏，导致真菌死亡。,临床应用：全身性深部真菌感染的首选药物。治疗由新型隐球菌引起的艾滋病患者的脑膜炎。副作用大，注射后发生寒战、高热、头痛；肾损害是主要副作用；注射过快引起心律失常。,12.4.1.2 非多烯类
15、,非多烯类抗生素主要对浅表真菌有效。代表药物：灰黄霉素、西卡宁（癣可宁）,是人类发现的第一个抗真菌抗生素。,灰黄霉素Griseofulvin，1939年，由灰黄青霉菌培养液中提得。,为浅表抗真菌药，口服给药，油脂食物促进吸收，分布于全身，脂肪、皮肤、毛发含量高。,特点: 抑制皮肤癣菌强大，对深部真菌无效。 抑制新生菌、代谢旺盛菌强大。,应用1. 头癣：效果最好（治愈率90%以上）2. 体、股、手足癣有效（疗程2-4周）。3. 指（趾）甲癣疗程长（6-12个月，外用因不易通过角质层疗效差）。,12.4.2 合成抗真菌药物,12.4.2.1 唑类抗真菌药近十几年中，随着伊曲康唑和氟康唑在治疗曲霉菌
16、、全身性念珠菌、脑膜炎隐球菌感染上取得较好疗效，氮唑特别是三氮唑类抗真菌药以其高效、广谱的抗菌活性引起人们注意，开发了一批成功药物。唑类抗真菌药主要有两种结构：咪唑类：咪康唑、克霉唑、酮康唑、益康唑、噻康唑、硫康唑等三氮唑类：氟康唑、伊曲康唑等p242,一、咪唑类抗真菌药的结构特点,乙醇的取代物 羟基为氯苯醚 C-1被二氯苯基取代 C-2与咪唑基联结C-1是手性碳使用消旋体,咪康唑,二、代表药物克霉唑Clorrinazole,第一个唑类抗真菌药临床供外用，口服吸收快，但吸收无规律。广谱抗真菌药，常用于治疗皮肤念珠菌感染，如体癣、足癣、甲癣等以及黏膜念珠菌感染如唇部、口咽、指间感染等,克霉唑合成
17、路线：,克霉唑的合成，以邻氯苯甲酸为原料，在硫酸的催化下用乙醇酯化，所生成的邻氯苯甲酸乙酯与溴化苯基镁进行加成得三苯甲烷化合物，水解成羟基物，用氯化亚砜使之氯化，最后与咪唑缩合得到克霉唑。,酮康唑Ketoconazole,1981年上市，第一个可口服的咪唑类抗真菌药。曾口服用于治疗浅表真菌感染，有强大的抗菌活性。但随后发现有肝毒性和抑制激素合成，限制了其临床应用。现多为外用，如西安杨森采乐。,氟康唑Fluconazole,又名大扶康，1988年上市，药效是酮康唑的5-10倍。,三氮唑,氟康唑的理化性质及临床应用,性状：白色结晶无嗅或微带特异臭味易溶于乙醇和甲醇。,可以口服，治疗浅部真菌感染和深
18、部真菌感染。副作用小。生物利用度90%，t1/2=17-34h,以原型从尿中排除。,伊曲康唑Itraconazole,92年在美国上市，口服广谱抗真菌药。 亲脂性高，广泛分布于各组织，主要用于深部真菌感染，其肝损伤低于酮康唑。,伏立康唑,白色念珠菌(907/916; 99%),光滑念珠菌(n=235),光滑念珠菌( 218/235; 93%),近平滑念珠菌(198/198; 100%),热带念珠菌(150/150; 100%),克柔念珠菌(43/43; 100%),葡萄牙念珠菌(24/24; 100%),Vori 浓度1g/mL时抑制的菌株数百分比(%),0,20,40,60,80,100,第
19、二代三唑抗真菌药，抗菌活性是氟康唑的10-500倍。,唑类抗真菌药高度选择性抑制真菌的细胞色素P450, 导致真菌细胞损失正常的甾醇, 而14-甲基甾醇在真菌细胞中蓄积,导致细胞内容物渗出和细胞膜的结构被破坏，继而造成真菌细胞的死亡，发挥抑菌作用。,三、唑类抗真菌药的抗菌机制,作用机制,四、唑类抗真菌药的构效关系,唑类抗真菌药的结构特点为： 分子中至少含有一个唑环(咪唑或三氮唑)； 都以唑环1位氮原子通过中心碳原子与芳烃基相连，芳烃基一般为一卤或二卤取代苯环。,构效关系,分子中的唑环（咪唑或三氮唑）是必须的。唑环上的N直接或通过次甲基与中心C配位结合，即n=0，1。Ar基团上取代基中苯环的2，
20、4-有电负性取代基时对抗真菌活性有利。R1,R2上取代基的结构类型变化较大，活性最好的两类： R1,R2形成取代二氧戊环结构，如酮康唑、伊曲康唑；体内治疗是肝毒性较大，而成为外用首选药。 R1为醇羟基，如氟康唑，体外无活性，但体内活性非常强，是治疗深部真菌病的首选药。含手性C，其立体结构与抗菌活性有关。,12.4.2.2 非唑类抗真菌药,特比萘酚Terbinafine，1991年，瑞士Sandoz,(E)-N-(6,6-二甲基庚-2-烯-4-炔基-N-甲基)-1-萘甲胺,特比萘酚,机制：抑制真菌的鲨烯环氧酶，干扰真菌细胞麦角甾醇的合成。临床作用:对皮癣菌、曲霉菌的杀菌活性强，用于皮肤指甲的真菌
21、感染，复发率低。,病毒是一类个体微小，结构简单，只含单一核酸的非细胞型微生物。,12.5 抗病毒药物,病毒与细菌不同，它在细胞内繁殖，不具有细胞结构，其核心是RNA或DNA，外壳是蛋白质。,病毒的特点,病毒没有自己的代谢系统，不能自营生活，必须寄生在宿主活细胞内，利用宿主的核酸、蛋白质、酶等进行自身繁殖。病毒在寄生细胞内的增殖称为复制。,狂犬病毒,病毒的复制,吸附并穿入,宿主细胞,脱壳,增殖复制,核酸与蛋白质的合成,装配成熟,释放,在病毒基因调控下合成病毒核酸和蛋白质，然后在胞浆内装配为成熟的感染性病毒体，从细胞释出后感染其他细胞。,病毒感染,病毒感染传染性强，可引起多种疾病。临床感染性疾病6
22、0-65%由病毒引起。流行性疾病:流行性感冒、麻疹、腮腺炎等慢性感染:乙型肝炎、艾滋病等潜伏感染:疱疹性角膜炎等,SARS元凶冠状病毒,可把我们整惨了,艾滋病毒,抗病毒感染的途径很多，如直接抑制或杀灭病毒、干扰病毒吸附、阻止病毒穿入细胞、抑制病毒生物合成、抑制病毒释放或增强宿主抗病毒能力等。 理想的抗病毒药应能有效地干扰病毒的复制，又不影响正常细胞的代谢，安全、有选择性、有口服生物利用度、能透过血脑屏障、价格适宜的。,12.5.1 抗病毒药物的发展、分类及作用机理,1.抗病毒药物的发展状况,抗病毒药物少，62-93年，25个，疗效不理想。93-97年上市十个，用于抗爱滋病、肝炎。现有的抗病毒药
23、，临床疗效多不确切。在我国较常用的抗病毒药有阿昔洛韦、利巴韦林、金刚烷胺、碘苷和吗啉胍等。抗病毒范围多较窄，防治效果不够理想。至今还没有发现一种抗病毒药既能有效地干扰病毒的复制，又不影响正常细胞的代谢。,1、阻止病毒在细胞上吸附的药物：丙种球蛋白2、阻止病毒穿入的药物：金刚烷胺3、抑制病毒核酸复制的药物：利巴韦林4、抑制病毒蛋白质合成的药物：美替沙腙5、免疫调节剂：干扰素,病毒的复制过程: 吸附 穿入 脱壳 复制 合成蛋白质 组装子病毒 释放,2.抗病毒药物的分类（按药物的作用环节）,1、金刚烷胺类：金刚烷胺、金刚乙胺2、核苷类：阿昔洛韦、利巴韦林、拉米夫定等3、非核苷类：利多那韦、地拉夫定、
24、奥司他韦等,2.抗病毒药物的分类（按化学结构）,12.5.2 金刚烷胺类抗病毒药,金刚烷为对称的饱和三环癸烷，笼状结构。,代表药物有金刚烷胺和金刚乙胺，被认为是治疗A型流感的首选药物，其预防流感的有效率可达70-90%。,金刚烷胺，Amantadine,机制：阻止亚洲甲型流感病毒穿入宿主细胞，还能抑制病毒早期的复制和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入。代谢：约90%的药物以原型从尿中排出，T1/2=16h,20世纪60年代发现金刚烷胺，对A型流感病毒有抑制作用。,金刚烷胺，Amantadine,临床用途： 有效预防和治疗所有A型流感毒株，尤其是亚洲甲型流感病毒感染； 增强脑内多巴胺作用，治疗帕
25、金森病。副作用：中枢副作用大，失眠、兴奋。,金刚乙胺Rimantadine,金刚乙胺是金刚烷胺的衍生物，1964年合成，其对A型流感病毒的作用强于金刚烷胺，中枢神经副作用较小，T1/2=24-36h。 在肾排泄之前被代谢掉，副作用低。,国内几个主要全身抗病毒药物的销量排序,12.5.3 核苷类抗病毒药物,12.5.3 核苷类抗病毒药物,脱氧胸腺嘧啶核苷,碘苷,2.00A,2.16A,抗病毒机制：核苷类抗病毒药物是天然核苷的拮抗物，能竞争性抑制DNA聚合酶的活性，使DNA合成受阻，从而杀死病毒。,碘苷Idoxuridine,1962年上市，又名疱疹净。临床用于疱疹性角膜炎，眼部或皮肤疱疹和牛痘病
26、毒的感染。,1959年合成的第一个临床有效的抗病毒核苷类化合物，与胸腺嘧啶核苷竞争胸苷酸合成酶，使DNA合成受阻。,利巴韦林Ribavirin,1972年美国加州核酸研究所首先报道其抗病毒活性。效果良好的广谱抗病毒药物，抑制多种RNA和DNA病毒“药林霸主”,Ribavirin的特点,白色或无色结晶性粉末；稳定，易溶于水；抑制病毒的聚合酶；,应用 防治：对流感、疱疹、麻疹、甲肝、流行性出血热等有防治作用。治疗呼吸道合胞病毒肺炎和支气管炎效果最佳。,阿昔洛韦（无环鸟苷）Acyclovir,9-(2-羟乙氧基甲基)鸟嘌呤,阿昔洛韦是第一个上市的开环类核苷类抗病毒药物，系广谱抗病毒药物，现已作为抗疱疹病毒的首选药物。,Acyclovir的臨床用途,局部滴眼治疗单纯疱疹性角膜炎或用霜剂治疗带状疱疹；治疗病毒性乙型肝炎；与齐多夫啶合用对晚期艾滋病的症状有明显改善。,本章知识点,1， 氧氟沙星、诺氟沙星、克霉唑、阿昔洛韦结构和用途2，代谢拮抗，QSAR3，磺胺类药物、喹诺酮类药物的结构类型和作用靶点作业：P257 1,3,4,8,
