1、人类遗传学与优生,“生命科学导论”系列讲座（5）,文化素质教育课程,主要内容,掌握人类遗传学的生物学基础及遗传学的基本定律。了解人类基本形态性状的遗传规律。 知道什么遗传病与优生。 遗传病的基因治疗的优缺点,人类遗传学的定义,人类遗传学（human genetics）是以人作为研究对象的遗传学分支学科，关注人类形态结构生理生化免疫行为等各种性状在遗传上的相似和差别；人类群体的遗传规律以及人类遗传性疾病的发生机理传递规律和预防方法等,1.人类遗传学的细胞学基础,1.1 精子的发生,输出小管,睾丸网,隔膜,曲细精管,附睾,输精管,精子发生过程中形态学变化,精子发生过程中遗传物质的变化,精子的结构,
2、1.2 卵子的发生,卵子发生过程中遗传物质的变化,成熟卵子,受精,受精及胚胎发育,2.1 遗传学三大定律,2. 遗传的基本规律,遗传学奠基人孟德尔及其花园,实验材料：豌豆、紫茉莉、玉米、菜豆等 发表论文：植物杂交实验 (1865年)定 律： 分离定律、自由组合定律,分离定律,P,X,F1,F2,分离定律的核心问题：等位基因的分离,黄色饱满 X 绿色皱缩 黄色饱满 315 黄色饱满 : 108 绿色饱满 101 黄色皱缩 : 32 绿色皱缩,自由组合律,自由组合的核心问题：非等位基因的自由组合,连锁是指处于同一条染色体上的基因具有一起往下传递的倾向的现象。连锁的基因不符合孟德尔的自由组合律。 互
3、换是指连锁的基因由于染色体的交换而分开的现象。,连锁与互换定律,符合孟德尔遗传的性状都是质量性状，这类性状在群体中的分布是不连续的，彼此间有明显差异，一般没有中间过渡类型，个体间可以明显分组。质量性状在生物表型中只占少数，多数为数量性状，如人的身高、体重等，这类性状一般具有连续表型变异，表型之间没有明显的界限，不易区分为截然不同的组别。数量性状是由多基因控制的，各基因的效应可以累加，但每对基因对表型的相对贡献可能不同，某些有较强的作用为主效基因，而另一些起较弱的作用为微效基因。 数量性状受环境的影响较大，最后表现的是基因型和环境相互作用的结果。,2.2 数量性状遗传,2.3 群体遗传学,群体或
4、种群是指一定时间内占据一定空间的同种生物的所有个体的集合。群体中某种基因的数量与群体中该基因的全部等位基因（包括该基因）的比例称基因频率，相应地，群体中某种基因型的数量与该群体中全部等位基因型（包括该基因型）的比例称基因型频率。1906年，英国数学家哈迪和德国医生温伯格发现，在一个不发生突变、迁移和选择的无限大的群体中，基因频率和基因型频率将世代保持不变。,3. 人体形态性状的遗传,3.1 身高的遗传 身高属数量性状，是由多基因控制的，但究竟有多少对基因决定身高目前还不清楚，而且环境因素影响身高。一般认为遗传因素对身高的影响不会超过80%。 儿子身高（cm）=(父身高+母身高)1.082/2
5、女儿身高（cm）=(父身高0.925+母身高) /2,3.2 体型的遗传,人的体型大致可分为三种类型，瘦长型身高而细瘦，肩狭而垂；健壮型身体匀称，肩宽而方，肌肉发达，四肢健美，大手脚；矮胖型个子矮、胖，颈粗短，桶状胸，腹部凸出。,3.3 肤色的遗传,人类的肤色基本有三类，白色、黄色和黑色。影响肤色的因素大约有三种：皮肤的厚度，血液供给和色素，其中色素特别是黑色素最为重要。不同种族肤色不同主要是由于黑色素分泌量的差异和分布状态不同所致。肤色的遗传受两对或三对基因控制。同肤色人种结婚子代肤色接近双亲，黑人与白人结婚，子代肤色介于双亲之间，黑人与黑人，白人与白人结婚，子代也有超亲现象。,3.3 眼色
6、的遗传,人的眼色有黄、褐、灰、黑、蓝及青色等，这是由于光线在眼球虹膜上折光率不同所致，虹膜的折光率和虹膜的结构有关。虹膜的结构是由基因决定的，还可能有多基因参与，但有一个主要基因在起作用，所以眼色的遗传表现出单基因遗传的特征。黑色对其他眼色是显性的，褐、灰、绿对蓝眼色也是显性的。另外，蓝眼夫妇所生的子女，男孩多为蓝色眼，女孩多为褐色眼，眼色似乎和性激素有关。,3.4 耳垂的遗传,人的耳垂是显性基因A控制的，a代表无耳垂的隐性基因。基因型为AA的个体有耳垂，Aa的个体中基因A的作用强于a,所以也是由耳垂的，aa的个体是无耳垂的。,3.5 鼻的遗传,鼻由外鼻、鼻腔和鼻旁窦三部分组成，许多学者认为，
7、是由34个基因控制的。 鼻子作为一个完整的结构单位，好像是从双亲的一方遗传来的，有关的基因联合在一起传递给下一代，而且一个亲本的所有关于鼻子的基因对另一亲本来说都是显性的。,3.5 智力的遗传,智力是由多基因遗传的，在人群中呈正态分布，遗传度大约在50%70%之间。毫无疑问，环境因素影响智力，一个具有良好遗传大脑的人，如果不从胎儿期、新生儿期及幼儿期就进行教育，不通过感官将大量信息传递给大脑，会使本身的优越条件丧失殆尽。但也不能不考虑遗传因素的作用，不顾先天条件，一味提高要求，超负荷进行后天教育，对身心的正常发展造成不利影响。,根据遗传病的发病机理，遗传病可分为： 染色体病 单基因病 多基因病
8、 线粒体病,4.遗传病的类型及其遗传特征,定义：是指由于染色体数目的改变或结构的畸变引起的疾病。这类疾病的后果往往比较严重。染色体病除平衡易位外，一般不在家系中传递，即不表现为家族性，因为这是由于减数分裂异常引起的。种类：目前已经发现的人类染色体数目或结构异常的遗传病约有400余种。,4.1 染色体遗传病,常见染色体病,1. 21三体综合征（Down综合征）,症状：轻至中度智障，在适应能力及学习能力上均会有不同程度的发展迟缓。在生理上因为染色体异变而引致健康及外表上的不同程度影响,例如健康上较大机会患有心脏病、弱视、弱听、甲状腺偏低、扁平足等。而外表上会扁鼻、眼睛上斜、口由前至后端距离较短等。
9、,发病因素主要与母亲的怀孕年龄有关，35岁以上孕妇发病率显著增加。,21三体综合征（Down综合征）,患者及核型,2. 猫叫综合征（5p-综合征）,致病原因：5号染色体短臂缺失引起。发病率约1/50000，男女比率约1:2临床表现为：出生时哭声小、体重轻、小头、小颜、小喉头、内眦赘皮、最突出的是新生儿哭声似猫叫，其智力迟钝、斜视、眼距宽、先天心脏病、高腭弓、掌纹异常、指趾过长等。,核型47，XXY。外表男性，但睾丸发育不全或隐睾，乳房发育，体毛及胡须稀少。性情体态趋于女性，体质较弱，智能一般较低，不育。约占男性的1/500。,先天性睾丸发育不全症（Klinefelter综合征）：,患者核型,患
10、者,核型45，XO。外表女性，身材矮小、原发性闭经，卵巢萎缩，乳房不发育、性器官发育不良，不育。在女性中的发病率约为4/10000。,性腺发育不全症(Turner综合征)：,患者外表男性，表型多正常，可生育，但身材特高大，性格受损，表现为极度不安定和不负责；有暴力倾向，通常针对财产（盗窃、抢劫、诈骗、放火等），犯罪年龄平均13.1岁。患者约占男性的1/15001/750。,核型47，XXX。大多数与正常女性无明显差别，但智力发育较差，有心理变态，多数无生殖能力。患者约占女性的1/1000。,多X综合征（超雌）：,XYY综合征（超雄）：,Martin-Bell综合征（脆性X染色体智障综合征）：,
11、染色体上有一些易断裂的位点，称脆性位点（fragile site）。这个断裂不是完全的断裂（否则将成为缺失），而是形成裂缝（gap）。脆性位点在许多染色体上都可发现，但目前只发现在X染色体上的脆性断裂对健康有害。发病率为1/500 1/700。临床表现为智力障碍（IQ050）、大睾丸、大耳朵、长脸。该病为X连锁遗传病，因此男性发病率较高。,单基因病是指由单个基因突变引起的遗传病。单基因病按孟德尔式遗传。 单基因病通常呈现特征性的家系传递格局。单基因病在群体中的发病率比较低,一般为1/1 000 0001/10 000。 单基因病被发现的病种越来越多,目前已知的有6 500多种。,4.2 单基因
12、遗传病,目前已知有3711种，遗传特征主要有： 与性别无关，男女受累机会相等。 每代均有人受累，呈世代连续垂直分布。 患者大多是杂合子，所以父母一方患病，子女0.5的概率患病，父母双方患病，子女0.75的概率患病。 父母均正常，则子女一般不患病（除非新突变）。,常染色体显性遗传（AD）：,常见的常染色体显性遗传病：,多指：人类中的多指、软骨发育不全、先天性白内障等都属于这类遗传病。Huntington舞蹈病：发病年龄1560岁（高峰在30 45岁）。表现为舞蹈样不自主运动，不能控制的肌肉痉挛和书写样动作，智能障碍等。Marfan综合征：也称蜘蛛脚样指（趾）病，患者骨骼发育畸形，病累及心血管系统
13、及眼部。临床表现为身高体瘦、肢长、两臂长于身高、颅骨细而长、鸡胸或漏斗胸；眼部损伤表现为晶状体脱位、高度近视、白内障等；心血管系统表现为破裂性主动脉瘤，可致死。,Marfan综合征：蜘蛛脚样指、鸡胸、脊柱畸形,已知有1631种。主要遗传特征有： 男女均可发病，几率相同。 患者为隐性纯合子，一般情况下父母表型正常。 不呈世代连续分布，多为散发或隔代遗传（在同胞中水平分布与AD不同。 患者相互婚配，子代全是患者与AD不同。,常染色体隐性遗传病（AR）：,白化病,常见的AR遗传病：白化症、镰刀型细胞贫血症、黑尿酸尿症等生化遗传病大多属于这种类型。,X连锁遗传病（XD及XR）已知有368种。XD的遗传
14、特征主要有： 与AD相同，每代均有受累者，呈世代连续分布。 与性别有关，女性患者多于男性（约2：1），但男性患者的症状比女性严重，这是因为女性为杂合子，男性为半合子。 女性患者的子女各0.5的几率受累，但男性患者只有女儿受累，儿子不受累与AD不同。,X-连锁显性遗传病（XD）：,常见的XD遗传病有：抗vit D佝偻病、高氨血症I型等。抗Vit D佝偻病：肾小管对磷酸盐再吸收障碍导致血磷降低，影响骨骼钙化，表现为下肢弯曲成O型腿、牙齿发育不良等与Vit D缺乏相似的症状，但Vit D治疗无效。,XR遗传病的主要遗传特征有： 与性别有关，由于男性是半合子，因此男性的发病率远高于女性。 呈交叉遗传及
15、隔代遗传（或斜行遗传）的特征。,X-连锁隐性遗传病（XR）：,常见的X-连锁隐性遗传病主要有：红绿色盲：色盲分为全色盲与红绿色盲两种，全色盲一般认为是AR，红绿色盲则为XR。肌营养不良症：主要影响腰带与臀部肌群发育，患儿行走较晚、左右摇摆、最后肌组织被结缔组织所取代，发病10年后卧床，多于20岁前死亡。,目前知道的Y-连锁遗传病只有10余种。 Y-连锁遗传病的遗传特征是限雄遗传，即只在男性中传递，由父亲传递给儿子。,Y-连锁遗传病：,人类的耳道长毛症,Y染色体上最重要的基因是Y短臂上的SRY基因(sex determined region of Y chromosome)。这个基因也是性别决定
16、的主要基因，目前已知SRY基因编码一个223氨基酸组成的多肽，该多肽是一个转录因子。有发现部分性别畸形的人，如XX男性及XY女性，前者是由于Y染色体短臂易位到某个常染色体上，因此具有SRY基因，而后者则是由于Y染色体短臂的缺失，没有SRY基因。还有部分病人是由于SRY基因点突变。,多基因遗传也称数量性状遗传。人类常见病如：哮喘、精神分裂症、原发性高血压、消化性溃疡、II型糖尿病、冠心病、癫痫及动脉粥样硬化等；许多先天畸形如：唇裂、腭裂、无脑儿、脊柱裂、先天性心脏病等都表现为多基因遗传现象。,双侧唇裂+腭裂,单侧唇裂,4.3 多基因遗传病,多基因遗传的特征是： 有一定的家族聚集性，但不符合孟德尔
17、式遗传，是基因与环境相互作用的结果。 这类疾病通常在一般人群的发病率约1 1%，而患者的一级亲属发病率可达1%10%(单基因病在同胞中的发病率一般为1/21/4) 。 近亲婚配多基因病的发病率明显高于随机婚配。,唇裂（腭裂）发病率的家系研究,多基因遗传畸形患者子女受累风险,主要先天性心脏缺陷在群体及同胞中的发病率,对于任何疾病来说，明确诊断是疾病防治的第一步。遗传病的诊断包括：临症诊断、症状前诊断以及产前诊断。,5. 遗传病与优生,5.1 遗传病的诊断,临症诊断：指遗传病出现临床症状后所作的诊断。诊断方法除常规的病史、症状、体征外，又依赖于遗传病的特殊诊断方法，包括系谱分析、染色体分析（核型分
18、析及分带分析）、酶与蛋白质的生化分析以及DNA分析等。症状前诊断：是指临床症状出现前所作的诊断。主要用于某些发病年龄延迟的遗传病。诊断方法主要包括家系调查和系谱分析以及各种临床检查和实验室检查，但目前能明确诊断的方法只有DNA检查。产前诊断：即出生前诊断。由于目前大多数遗传病尚无有效的治疗方法，因此在患儿出生前作出明确诊断，必要时进行人工流产或引产以终止妊娠，避免患儿出生。这对于降低遗传病的发病率，提高人口素质具有重要的意义。,非侵袭性方法: 母亲血清或尿液分析 超声检查 X线检查,产前诊断：通过羊膜穿刺术和绒毛取样术等为主要手段，对羊水、羊水细胞及绒毛膜细胞进行核型分析或DNA分析。,产前诊
19、断的取样方法:,侵袭性方法: 羊膜穿刺 脐带穿刺术 绒毛取样术 胎儿镜检察 羊水造影,优生学是应用遗传学原理来改善人类遗传素质的科学。我国为预防遗传病的发生所采取的主要措施： 禁止近亲结婚、进行遗传咨询（胚胎形成前的一级预防措施）； 产前诊断及中止妊娠（胚胎形成后的二级预防措施）； 适龄生育和节制生育也是一项重要的优生措施。,5.2 遗传病的预防与优生,基因治疗是指利用遗传学的原理治疗人类的疾病。 传统意义上的基因治疗是指目的基因导入靶细胞以后与宿主细胞内的基因发生重组，成为宿主细胞的一部分，从而可以稳定地遗传下去并达到对疾病进行治疗的目的。 由于技术的进步，近年来采用基因工程技术，即使目的基
20、因和宿主细胞内的基因不发生重组，目的基因也能得到暂时的表达，为了与传统意义上的基因治疗相区别，有时又将其称为基因疗法。,6.遗传病的基因治疗,自从1990年5月美国国立卫生研究院（NIH）和重组DNA顾问委员会（RAC）批准了美国第一例临床基因治疗临床试验（ADA-SCID）以来，基因治疗已从单基因遗传病扩展到多个病种范围，主要有： 恶性肿瘤； 心血管疾病； 遗传病； 爱滋病(AIDS)； 传染性疾病；,截止2005年7月,世界上已获准的基因治疗临床试验方案有1076项，治疗病例超过6000例。在基因治疗领域的各个方面均为美国领先。基因治疗临床试验概况如下：按临床试验方案的地理分布：美洲68%
21、；欧洲27%；亚洲2%；澳洲1.5%；非洲0.1%。按实施基因治疗方案的国家划分：美国占67%，位居第一；其次为英国11%、德国6%、瑞士3.7%、法国2%、比利时1.6%、澳大利亚1.3%、加拿大1.3%、意大利和日本各为1.1%。按临床试验疾病种类分； 66%病例用于恶性肿瘤的治疗，其次是单基因遗传病占9.8%；心血管疾病占8.3%；传染性疾病，占6.5%；其它疾病占2.6%。,Ashanti Disilva,第一位接收基因治疗的患者,SCID是由于免疫系统的T淋巴细胞或B淋巴细胞功能先天性缺乏的一种遗传病。患者完全丧失免疫防御功能。发病率约为新生儿的1/105。为常染色体隐性遗传。 19
22、90年9月，美国FDA批准了人类历史上首例基因治疗的病例用ada基因治疗SCID的病例。第一名接受治疗的患者是一名4岁的女孩，于1990年9月14日接受她自身的，带有矫正基因的T细胞的回输。第二例病例是一名9岁的女孩。这两名女孩经治疗后均有疗效并进入了普通小学上学。 HEMB是由于凝血因子缺乏而引起的患者不能凝血，临床上表现为后发性或轻微外伤后出血不止。常由于关节、肌肉的反复出血导致关节畸型而终身残废，或由于内脏或颅内出血而死亡。该病是一种X-连锁隐性遗传病。 1991年7月，复旦大学与第二军医大学长海医院合作，从一批志愿接受基因治疗的HEMB患者中选择了两兄弟开始进行基因治疗的临床研究。将目
23、的基因导入患者皮肤成纤维细胞，并将细胞回输。经几次回输后，两患者血中凝血因子明显增加，且未见不良反应。1994年8月，该研究的基因治疗方案通过了国家卫生部的评审，认为路线可行，同意扩大临床试验。,对于成功地进行基因治疗来说，必需具备以下条件： 选择合适的疾病； 具备该病分子缺陷的知识，深入了解其发病机理； 用于治疗的基因（目的基因）已被克隆； 克隆基因的有效表达； 具有可用于临床前试验的动物模型。,6.1 遗传病的基因治疗：,由于上述的原因，到目前为止只有10多种遗传性疾病的分子发病机理了解得比较清楚，也只有少数几种遗传性疾病具有基因治疗的方案。,6.2 基因治疗存在的问题有效性和安全性,基因导入系统缺乏靶向性，效率也较低；目前针对遗传性疾病的基因治疗方案大多采用逆转录病毒载体，其插入或整合到染色体的位置是随机的，有引起插入突变及细胞恶性转化的潜在危险；理想的基因治疗应能根据病变的性质和严重程度不同，调控治疗基因在适当的组织器官内和以适当的水平或方式表达。,思考题,什么是分离定律。什么是自由组合定律。什么是连锁与互换定律。人类遗传病根据遗传机理可以分为哪几大类？多基因遗传病的遗传特点是什么？为什么不能近亲结婚？优生的措施主要有哪些？,
