1、发热的鉴别诊断思路,唐山工人医院风湿免疫科王治国,发热,目前保守统计，不明原因发热的病因有200余种，在1868年德国医生Wunderlich，首先发表了关于体温的专题论文，令人信服的阐明各种疾病进行体温测量的重要意义，从那时起，体温表才逐渐变成临床中重要工具，发热被用于描述疾病的常见临床症状。但是到目前为止，一些发热的原因仍很难确定，不明原因发热的诊断和治疗仍是临床中的难题之一,发热的定义发热的机制发热的治疗FUO分类发热的诊断,发热的定义, 人体正常体温范围,1868年，德国的一位名叫Wunderlich的临床医生对25000人进行了近100万次的腋温测量：,平均体温37.0 ，波动范围3
2、6.237.5早晨6点最低，午后46点最高。, 发热的诊断标准一直存在争议，一些学者认为：,口温高于37.2，肛温高于37.6，或一日体温变动超过1.2 ，腋下温度超过37.0 ,正常体温和生理变异,口腔:36.3-37.2腋窝:低0.2-0.4直肠:高0.3-0.5波动:,发热的定义发热的机制发热的治疗FUO分类发热的诊断,发热的机理,发热时下丘脑前部对炎症介质所产生的反应，炎症介质由单核和巨噬细胞释放，称为内源性致热源；刺激产生炎症介质的各种病原体和炎症刺激物称为外源性致热源，内源性致热源作用下，激活磷脂酶A2,通过环氧酶（COX）途径，产生高水平的前列腺素E2(PGE2),通过血脑屏障，
3、刺激下丘脑前部负责体温调节的神经元,发热机理,外源性致热原：LPS、病毒、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、细菌及其毒素、真菌、原虫、抗原-抗体复合物、致热类固醇（如尿睾酮）、尿酸结晶等内源性致热原：IL-1、IL-6、IFN-、IFN-、TNF等,下丘脑,前 部,后 部,密集的温觉感受器,少数冷觉感受器,刺 激,散热反应,产热反应,神经“情报”整合处理的部位,体温调节中枢,发热的机理,产热器官,安静时：骨骼肌、肝脏,运动或有疾病伴发热时：骨骼肌为主,散热器官,直接导致 发 热,甲亢、剧烈运动、惊厥、癫痫持续状态等,主要是皮肤（对流、辐射、传导、蒸发）,广泛的皮肤病变、心力衰竭等,发热的机理,
4、发热的机理,发热可作为临床许多类疾病的共同表现，其中最常见于感染，不仅是感染的预警信号，也是对机体的保护作用，当温度超过37.0时，各种病原微生物的生长受到抑制。发热还可以提高巨噬细胞和中性粒细胞的杀伤能力，并增强细胞免疫功能。,发热的有利面：增加炎性反应、抑制细菌生长、创造一个不利于感染或其他疾病发生的病理生理环境。,发热的弊端,1 对于个别患者，发热也可能造成危害。发热可以导致心率加快，耗氧量增加，诱发心脏病患者出现心肌缺血2 严重肺病患者可能无法满足机体对氧气的需求3老年体弱者，发热可以导致神志不清和昏迷4儿童，可以诱发发热性癫痫，但目前为止没有任何证据表明退热可以预防发热性癫痫,发热的
5、定义发热的机制发热的治疗FUO分类发热的诊断,发热的治疗,发热首选对因治疗，所以正确的诊断是发热治疗的前提。在未得出诊断以前，是否给予退热治疗，任然存在争议。基于目前对体温调节机制的认识，冰块、凉水、降温毯等物理降温的方法必须与重设体温调定点的药物联用，否者中枢神经系统会发出寒战的指令，增加患者不适，上述高危患者出现发热时，应当使用退热药。,重设体温调定点的药物,重设体温调定点的药物能抑制前列腺素合成酶的活性，减少PGE2生成。阿司匹林、对乙酰氨基酚、NSAIDS。阿司匹林对于儿童，可能增加患瑞斯综合症的风险（一种引起肝肾衰竭的致命综合征）严重的肝病患者应该避免使用对乙酰氨基酚NSAIDS会引
6、起冠状动脉收缩，对于心肌缺血的患者可能出现心血管事件。,发热的定义发热的机制发热的治疗FUO及其分类发热的诊断,原因不明发热（Fever of Unknown Origin，FUO）：,定义：指发热持续23周以上，体温几度超过38.5 ，经完整的病史询问、体格检查以及常规的实验实检查不能明确诊断者。,FUO 分型,经典型院内型免疫缺陷型HIV相关型,经典型FUO,满足FUO定义，至少3次医院内病情评估，3次门诊，或者门诊经过1周的检查未确诊，最常见的病因：,FUO 病因,感 染肿瘤性疾病结缔组织病最终诊断不明者, 80%,510%,院内型FUO,指住院至少24小时出现发热，而入院前无明显感染迹
7、象的FUO，至少3天未确诊可以考虑此诊断，此类疾病主要包括：,院内型 疾病,脓毒性血栓性静脉炎肺栓塞难辨梭菌小肠结肠炎药物热鼻窦炎（见鼻胃插管、鼻气管插管）,免疫缺陷性FUO,中性粒细胞数少于1000/mm3的患者出现的反复发热，3天后仍未能确诊，发热原因大部分是机会菌感染，主要是感染：,院内型 疾病,细菌病毒真菌,HIV相关性,包括HIV感染持续4周的反复发热，或住院的HIV感染病人持续3天的反复发热，尽管急性HIV感染是经典型FUO的一个重要原因，但是HIV病毒可以导致免疫缺陷，机会感染增多，肿瘤增多：,院内型 疾病,分支杆菌感染卡氏肺孢子虫感染巨细胞病毒感染淋巴瘤Kaposi肉瘤药物热真
8、菌感染,发热的定义发热的机制发热的治疗FUO分类发热的诊断,诊断思路,发热性疾病种类发热规律和特点两个要点两个原则全面的病史采集仔细的体格检查辅助检查及化验,常见引起发热的疾病总体分类,发热性质 病 因 疾 病 各种病原体（细菌、病毒、 急性、慢性全身或局灶感染 感染性 支原体、衣原体、螺旋体、 发热 立克次体和寄生虫等） 血液病 淋巴瘤、恶组、噬血细胞综合征、 白血病等 风湿热、药物热、SLE、皮肌炎、 风湿免疫病 多肌炎、结节性多动脉炎、结节性 脂膜炎、成人Still病等 实体肿瘤 肾癌、肾上腺癌、肝癌、肺癌等 理化损伤 热射病、大的手术、创伤及烧伤等 神经源性发热 脑出血、脑干伤、植物神
9、经功能紊 乱等 其 他 甲亢、内脏血管梗塞、组织坏死、痛风,非 感 染 性 发 热,感染、肿瘤、结缔组织病最常见,FUO的感染因素（40%）,脓肿（腹腔脓肿，CT、超声、MRI)骨髓炎（椎体、下颌骨、鼻窦）(骨扫描）SEB（超声心动图、血培养）胆道系统感染（可能没有右上腹疼痛和压痛）尿路感染（可不伴有相关症状）结核钩端螺旋体感染（动物、污染的土壤和水，结膜充血、无菌脑膜炎、肝肾功能异常布鲁菌病立克次体感染(野外活动史蜱叮咬）衣原体（可以导致持续发热，鹦鹉热衣原体可导致单核细胞增多样综合征）EB病毒、巨细胞病毒（单核细胞增多症，咽痛、淋巴结肿大、脾大）真菌感染（隐球菌、组织胞浆菌）寄生虫（疟疾、
10、弓形虫）,导致FUO的肿瘤20%,淋巴瘤（尤其霍奇金淋巴瘤，周期性发热，可以表现为高热，类似败血症的表现）白血病肝癌（原发性肝癌）肾细胞肿瘤心房粘液瘤（是一种罕见的发热疾病，与SEB有相似之处，小块心房肿瘤组织可以脱落，栓塞末梢血管，造成小面积梗死）,引起FUO的自身免疫病30%,SLE Still病系统性血管炎（大中小均可以发热0风湿性多肌痛亚甲炎,其他10%,肉芽肿性疾病（发热、乏力、肝脏受累，需要肝活检）局限性肠炎（持续发热、一般没有胃肠道症状，需要消化道造影）家族性地中海热（腹腔浆膜炎为主要表现的遗传性疾病，心包炎、胸膜炎、家族史重要）药物热（抗癫痫药、抗生素、抗组胺药、抗结核药、甚至
11、NSAID.布洛芬、水杨酸）肺栓塞（科不伴有呼吸道症状）伪装热（Munchausen综合征）,FUO病因构成,FUO,据统计，美国 FUO 中： 最常见的肿瘤性疾病为淋巴瘤 最常见的实体瘤是肾细胞癌 最常见的全身性细菌感染是结核病,免疫功能与机会性感染的相关性,years,200,CD4 counts,白念菌,Zona,卡波济肉瘤,淋巴瘤,卡氏肺孢子虫,弓型体,CMV,非典型分枝杆菌,4,8,艾滋病期,HIV load,2,10,热程与病因的关系,随着发热时间延长，感染性疾病逐渐减少，肿瘤和结缔组织病增多。感染性疾病平均热程为81.3天，肿瘤为132.5天，结缔组织病为484.9天；发热3个月
12、以上，感染为21%，6个月以上5%，说明时间越短感染可能越大；时间越长、年龄越大，肿瘤比例越大；时间越长、年龄越小、结缔组织病越大,性别及年龄与病因的关系,青年女性，多与泌尿系感染、CTD29岁以下的患者，CTD比例较高；70岁以上CTD少见；50岁以上，恶性肿瘤比例明显增高女性多于男性的疾病：泌尿系感染、SLE、胆道感染、肺外结核男性多于女性的疾病：淋巴瘤、肝癌、肺结核、肝脓肿,FUO,不同年龄组 FUO 的病因具有各自不同的规律：,6岁以下患儿感染性疾病的发病率最高，特别是 原发性上呼吸道、泌尿道感染或全身感染；614岁结缔组织血管性疾病和小肠炎症性疾 病为最常见的病因；14岁以上的成人感
13、染性疾病仍占首位，但肿瘤 性疾病的发病率明显增高。,诊断思路,发热性疾病种类发热规律和特点两个要点两个原则全面的病史采集仔细的体格检查辅助检查及化验,观察发热的特点,大多数病例发热的高低、热型和间歇时间与诊断无关,动态观察热型的变化可能对诊断更有帮助体温单和医嘱记录单中往往隐藏着重要的诊断线索勿滥用退热药,应注意：,提示：治疗得当，病情恢复,情 况 1,情 况 2,提示： 用药剂量不足或出现耐药菌株； 可能出现真菌等二重感染，尤其是应用广谱抗菌药物时,情 况 3,提示： 细菌感染的诊断是否正确； 感染菌可能对所用抗菌药物耐药； 是否出现药物热,热 型,许多病人常常在病程中曾经使用过不止一种抗菌
14、素，此时详细了解用药时间与体温曲线变化情况可能会发现重要的诊断线索。,诊断思路,发热性疾病种类发热规律和特点两个要点两个原则全面的病史采集仔细的体格检查辅助检查及化验,鉴别发热总体上应把握的两个要点,即使是疑难病人，常见病仍较罕见病常见。 注意把握一些常见病的特征表现,例如：心内膜炎心脏杂音；肝脓肿肝区肿痛、叩痛；胆道感染黄疸、墨菲征；粟粒性结核结素试验等,2. 注意发现“定位”线索，对可疑诊断作初步分类,无论是感染或非感染性疾病，往往具有其常见的受累部位，即具有一定特征性的“定位”表现,诊断思路,发热性疾病种类发热规律和特点两个要点两个原则全面的病史采集仔细的体格检查辅助检查及化验,. 有的
15、放矢的原则,询问病史和查体时，要带有明确的目的性。 “我首先考虑患者可能的疾病，然后考虑希望发现什么？那里可能有线索会帮助我明确诊断？”,. “重复” 原则,采集病史、查体、重要检查,入院初期的询问病史和检查有时不可避免地会有所遗漏,医生遗漏或忽视病人遗忘、忽视，甚至隐瞒,疾病的发展有其自身的时间规律，有些症状、体征是逐步显 现出来的,分析举例,反复出现一过性畏寒、寒战，继之高热,菌血症,局部感染灶,询问、寻找“定位”线索,如牙龈红肿、溢脓、皮肤疖肿；心脏杂音、肺部呼吸音改变及罗音、腹部压痛等,诊断思路,发热性疾病种类发热规律和特点两个要点两个原则全面的病史采集仔细的体格检查辅助检查及化验,病
16、史要全面,获得一个详细的病史是确定FUO病因的基本因素。病史包括症状的开始状态和具体体现，持续时间和周期，包括发热伴随症状、用药史、饮酒史、医疗史(药物史、输血史及外科手术史)、职业暴露史、动物接触史、旅游史、家族史,诊断思路,发热性疾病种类发热规律和特点两个要点两个原则全面的病史采集仔细的体格检查辅助检查及化验,体格检查,在FUO病人中，反复体格检查是非常重要的，一些体征是随着时间的持续逐渐表现出来的，例如Osler结节，结膜瘀点不易早期发现，约60%的体检异常发现可导致正确诊断：轻微肿大的甲状腺(甲状腺炎)牙周病或牙齿松动(牙脓肿)玫瑰疹(伤寒）随体位改变的心杂音(心房粘液瘤)轻度肝脾肿大
17、(伤寒、疟疾）肛门部疼痛（肛周脓肿）,体格检查,图 SBE的结膜瘀点,图 感染性心内膜炎Jane-way 损害,图 感染性心内膜炎指端Oslers结节,图 SLE 手部皮疹可见指端出血性皮疹和脱皮,淋巴结,感染性淋巴结肿大：,发热伴局部或全身淋巴结肿大且具压痛为细菌或病毒感染的特点，结核性淋巴结肿大呈中等硬度、压痛，但可以有自发痛，淋巴结可以融合及皮肤黏连,肿瘤淋巴结肿大：,渐进性、持续性增大，往往无缩小倾向，多为转移癌；恶性淋巴瘤及白血病引起淋巴结肿大多为全身性，无痛，坚韧、有橡皮感、表面光滑、不对称。,恶性淋巴瘤与淋巴结肿大：,16%30%的患者以发热为首发症状；约70%有颈部淋巴结肿大，
18、但少数病人仅有深部 淋巴结受累；有些病例肿大的淋巴结甚至可以一过性自行缩小， 易误诊；浅表淋巴结肿大的程度与发热的高低不一定呈正比。,诊断思路,发热性疾病种类发热规律和特点两个要点两个原则全面的病史采集仔细的体格检查辅助检查及化验,辅助检查及化验,常 规,血、尿、便常规，胸片、B 超、血沉等,感染病,血、中段尿、粪、骨髓及痰等病原体培养；冷凝集试验、嗜异凝集反应、肥达反应、外斐试验、结核菌素试验等；中性粒细胞碱性磷酸酶积分，C反应蛋白；咽拭子、痰、尿、粪涂片查真菌；痰、粪涂片查寄生虫卵；影像学检查感染病灶等,结缔组织病,自身抗体、类风湿因子、狼疮细胞等；蛋白电泳、免疫球蛋白定量；皮肤肌肉或肾组
19、织活检；肌电图等,恶 性肿 瘤,CT、MRI、同位素扫描等影像学检查；支气管镜、胃镜、肠镜等内镜检查；骨髓、淋巴结及相应组织穿刺活检或手术探查、AFP 、本周蛋白等,血常规,全血细胞计数血涂片,实验室检查,CRP：一种特殊的糖蛋白，升高见于各种组织化脓性炎症、组织坏死、恶性肿瘤、结缔组织病及风湿热活动期。急性病毒感染时，CRP不升高，因此，可鉴别细菌性炎症与病毒感染；IL-6 ：IL-6升高较CRP 敏感，极度升高时多为G-杆菌感染，且和感染的程度呈正相关，IL-65000ng/L可能存在严重的致死性感染；,C反应蛋白,1.CRP作为急性时相蛋白在各种急性炎症、组织损伤、心肌梗塞、手术创伤、放
20、射性损伤等疾病发作后数小时迅速升高，并有成倍增长之势。病变好转时，又迅速降至正常，其升高幅度与感染的程度呈正相关。2.CRP与其它炎症因子的相关性：CRP与其它炎症因子如白细胞总数、红细胞沉降率和多形核白细胞等具有密切相关性。CRP与WBC存在正相关。在炎症反应中起着积极作用，使人体具有非特异性抵抗力。在患者疾病发作时，CRP可早于WBC而上升，回复正常也很快。故具有极高的敏感性。CRP可用于细菌和病毒感染的鉴别诊断：一旦发生炎症，CRP水平即升高，而病毒性感染CRP大都正常。脓毒血症CRP迅速升高，而依赖血培养则至少需要48小时，且其阳性率不高。恶性肿瘤患者CRP大都升高。如CRP与AFP的
21、联合检测，可用于肝癌与肝脏良性疾病的鉴别诊断。CRP测定用于肿瘤的治疗和预后有积极意义。手术前CRP上升，手术后则下降，且其反应不受放疗、化疗和皮质激素治疗的影响，有助于临床估价肿瘤的进程。CRP用于评估急性胰腺炎的严重程度。当CRP高于250L 时，则可提示为广泛坏死性胰腺炎。,临床意义,器质性疾病的筛选 急性或慢性炎症如伴有细菌感染。自身免疫或免疫复合物病。组织坏死和恶性肿瘤。,临床意义感染的诊断与鉴别,CRP在细菌感染发生后68h即开始升高，2448h达到高峰，在感染消除后其含量急骤下降，一周内可恢复正常。CRP在病毒感染时无显著升高。革兰阴性感染：可发生最高水平的CRP，有时高达 50
22、0 mgL。革兰阳性菌感染和寄生虫感染：通常引起中等程度的反应，典型的是在100 mgL 左右。病毒感染：引起的反应最轻，通常不超过50 mgL，极少超过 100 mgL。在细菌感染的急性期，CRP显著升高，寡聚腺苷合成酶正常；在病毒感染时CRP水平正常或轻微升高，寡聚腺苷合酶水平升高。,临床意义,C反应蛋白是心血管疾病最强的危险指标，C反应蛋白水平可预测将来心肌梗塞及中风的危险性。C反应蛋白含量2.1mg/L的人与 100 mgL表示严重的疾病过程并常表示细菌感染的存在。,临床意义-抗生素的治疗监测,系列血浆CRP的测定，可用来作为下列情况的治疗监测： 在许多感染时最有效使用抗生素治疗。根据
23、CRP水平的变化来决定抗炎药物的剂量。在CRP下降至正常时，中 断抗菌素治疗。在高危人群缺少微生物学诊断时，为抗生素治疗的指引。,临床意义-外科,患者施行手术后2472h,血中CRP水平明显升 高,约在第57天恢复正常。 凡骤升后持续高水平多预示合并感染。 对中、大手术患者,在术前和术后37天各作 常规检测一次。 凡术后57天CRP仍持续高水平者,理应怀疑 合并感染,并配合治疗作随访监测。,临床意义-内科,肺炎: CRP100mg/L，强烈提示细菌感染，如化脓性支气管炎或肺炎;典型的病毒性肺炎不会超过50mg/L。 心血管病，在痛疼开始后数小时内，CRP升高， 3-4d达高峰，在CK-MB回到
24、正常后7-10d也降至正常。 代谢综合征 代谢综合征分组，根据CRP水平可将为低危险组，3 mg/,临床意义-妇产科,盆腔炎和子宫附件炎. CRP值升高 盆腔肿块和子宫肌瘤通常多为阴性。 诊断胎膜早破宫内感染. 胎膜早破时，如母亲CRP在产前6-19h超过50mg/L可作为出现AIS的标准；产后第一天出现的AIS的CRP将比正常分娩时高出2-3倍。 无并发症的CT和NG感染不会引起CRP升高。 但扩散到盆腔可引起急时相反应。,临床意义-儿科,新生儿浓毒血症:出生3天前CRP10mg/L表示感染.如果CRP在24h内没有超过10mg/L，多无新生儿感染.小儿发热 : 患病超过12h，CRP显著4
25、0mg/L，ESR显著30mm/h应关注为细菌性感染。脑膜炎 : CRP20mg/L提示为细菌感染的可能；100mg/L时具有细菌感染诊断价值。结脑CRP在20-60 mg/L。成功的治疗可使CRP在一周内降至正常。,CRP总结,CRP是一五球体结构的高度保守的急时相蛋白。CRP为一模式识别分子，与特殊的分子结构结合而发挥作用。为宿主先天性免疫应答的一部分，在机体平衡和自身保护中起着重要贡献。血CRP浓度的升高在为炎症和组织损伤的标志。CRP生物学的作用似乎相当复杂的，且为多效的。CRP与许多疾病的发病机理有关。CRP对机体许多疾病的早期诊断、鉴别诊断、疗效观察、预后评估以及指导临床抗菌素的合
26、理应用等有重要的意 义。CRP的检测，对于普通的炎症用常敏CRP检测即可，而对于心血管疾病、代谢综合征、自身免疫性疾病、新生儿 疾病检测等则需用超敏CRP检测方法方可。,PCT,降钙素原（PCT）：是降钙素(CT)无激素活性的前肽物质，严重细菌感染且有全身表现时，血清PCT含量升高。严重病毒感染或非感染性炎症反应，PCT含量不升高或仅轻中度升高。因此，PCT是早期鉴别细菌与非细菌感染的特异性指标，对已经确定感染的患者还可作为临床观察抗细菌感染疗效的指标。,不同疾病患者血浆PCT参考值,PCT临床价值疾病评价,病毒感染：即使在严重的病毒性疾病中，PCT也不会升高。PCT浓度的升高仅见于在合并细菌
27、重复感染或脓毒症（PCT 5ug/L，非感染引起的PCT只轻度升高，浓度2ug/L,毒性引起的胰腺炎，如：酗酒、PCT不升高或稍微升高到 5ug/L，而在病毒性脑膜炎中PCT不升高或仅轻微升高，浓度5ug/L。局部微生物移植感染PCT正常或轻微升高。不明原因的高热：脓毒性发热PCT浓度很高。病毒引起的发热和自身免疫性疾病PCT正常（0.52 ug/L）。,PCT临床价值疾病评价,肿瘤性疾病、白血病：肿瘤并不能诱导降钙素原，从属于肿瘤的C-cell甲状腺癌和小细胞肺癌PCT和降钙素可能升高。局部细菌感染：黏膜与皮肤的局部有浆膜的细菌感染，如脓肿或细菌移植引起的浅表感染，PCT不升高或轻微升高。移
28、植细菌感染：微升高，浓度2ug/L全身性的真菌病：全身性真菌感染中，如念珠菌属的脓肿、曲霉病，PCT浓度升高。,以PCT为指导使用抗生素-（下呼吸道感染）,PCT检测的局限性,非特异性PCT诱因-可能的假阳性结果包括:手术创伤、多处创伤：在手术后的前两天出生48小时以內的新生儿免疫刺激药物 (OKT3,TNFa,IL-2.)严重烧伤血液透析中暑,PCT略微增加感染早期 ( 6-12 小時后重新检测!)之前进行过有效的抗生素治疗非典型性肺炎(肺炎支原体、肺炎衣原体)局部感染 (肾炎),对PCT检测的影响,受以下因素影响 * 甲状腺功能 是功能性甲状腺髓样癌的肿瘤标志物* 肾功能 严重肾功能受损者
29、中水平较高不受以下因素影响* 类固醇药物* 自身免疫性疾病* 年龄、性別* 免疫功能低下状态:肝硬化、HIV感染,T-SPOT,T: T细胞SPOT：ELISPOT (enzyme-linked immunospot assay；酶联免疫斑点技术)是一种从单细胞水平检测分泌抗体或细胞因子细胞的免疫学新技术。原理是用抗体捕获培养细胞分泌的细胞因子，并以酶联斑点显色的方式将其表现出来。TB：结核杆菌,优势,该检测方法采用的结核杆菌特异性抗原为ESAT-6和CFP-10，其编码基因RD1在BCG（卡介苗）和绝大多数非结核杆菌中是缺失的，因此较好的避免了交叉抗原反应，提高了特异性。,原理,1.从全血中
30、分离出外周血单个核细胞PBMCs2.将样本加入反应孔，每个样本需要4个检测孔： 空白对照为了判断非特异细胞的活化反应 结核特异抗原A，Panel A(ESAT-6) 结核特异抗原B，Panel B(CFP 10) 植物血凝素PHA对照，用于判断PBMC活性 注：植物血凝素(Phytohaemagglutinin)是一种有丝分裂原，主要用于激活免疫细胞淋巴细胞。是一种干扰素诱导剂，不仅可以刺激机体产生白介素-2和干扰素；还可以刺激机体产生非特异性抗体。由于其较难提纯，且成本极高，所以一直以来仅在实验室中作为刺激淋巴细胞增殖的试剂。,原理,3.孵育，刺激T细胞，分泌的细胞因子被预包被在反应孔膜上的
31、特异抗体捕获4. 洗涤、标记、计数。,结果,前提：通常正常结果，空白对照孔没有或有很少的斑点而植物血凝素PHA对照孔斑点数超过20个。1.阳性结果： 空白对照孔斑点数为05个且（抗原A或抗原B斑点数)-（空白对照孔斑点数）6 空白对照孔斑点数6-10个时且（抗原A或抗原B斑点数）2倍空白对照孔斑点数2.阴性结果： 不符合上述标准且对照孔正常,结果的诊断,阳性结果：,1.提示患者体内存在结核杆菌特异的效应T细胞，患者存在结核感染。但是否为活动性结核病，需结合临床症状及其它检测指标综合判断。2.T-SPOT.TB结果不能作为单独或是决定性的诊断结核病的依据。3.虽然ESAT-6和CFP10在所有的
32、BCG菌株，以及绝大多数环境分枝杆菌中缺失，但T-SPOT.TB的阳性结果有可能是堪萨斯、苏氏、戈登或海分枝杆菌的感染引起的。,阴性结果：,提示患者体内不存在针对结核杆菌特异的效应T细胞。如出现以下情况 ，阴性结果不能排除结核杆菌感染的可能： 1、因感染阶段不同（如标本是在细胞免疫发生前获取的）引起的假阴性结果； 2、少数免疫系统功能不全的情况，如HIV感染者、肿瘤患者、儿童等； 3、以及其它免疫学、实验非正常操作的差异。,临床应用,传染科/感染科：1.2-3周以上的不明原因发热病人的结核感染排筛2.免疫力低下患者肺外结核的辅助诊断卡介苗接种人群的结核感染筛查3.HIV感染者并发结核的筛查T-
33、SPOT.TB不受CD4细胞计数水平的影响，避免了HIV感染后细胞免疫功能受损而导致的假阴性结果。,呼吸科/结核科呼吸系统疾病与结核鉴别诊断胸水/心包积液鉴别诊断菌阴肺结核的辅助诊断肺外结核辅助诊断特殊人群（矽肺等）的结核排筛2-3周以上的不明原因发热病人的结核感染排筛,风湿免疫科生物制剂/免疫抑制剂治疗前后的筛查大剂量激素治疗前后的结核筛查自身免疫性疾病与结核病的鉴别诊断发热待查患者的结核排筛,消化科腹水（结核性腹膜炎）待查肠结核的鉴别诊断发热待查生物制剂治疗前结核筛查（克罗恩病，炎症性肠病）,儿科儿童发热的结核感染筛查原发性结核的辅助诊断儿童肺外结核的鉴别诊断卡介苗（BCG）接种-PPD结
34、果不准确儿童肺结核-干咳、不排痰，其他方法很难诊断肺外结核比例高,机体的免疫系统,免疫功能与机会性感染的相关性,years,200,CD4 counts,白念菌,Zona,卡波济肉瘤,淋巴瘤,卡氏肺孢子虫,弓型体,CMV,非典型分枝杆菌,4,8,艾滋病期,HIV load,2,10,CD4细胞、CD8细胞数量是怎样得到的？,示例：夏*，2月24日血常规：WBC 3.4*109，L 31.8%。T细胞亚群：T辅助细胞比例（CD3+CD4+） 27.6%， T抑制/细胞毒细胞（CD3+CD8+）比例：52.3%。CD4、CD8细胞是多少？,HIV感染中，CD4 细胞帮助评价疾病阶段和治疗反应（免疫
35、功能重建情况）对于使用激素、免疫抑制剂、化疗等患者评价细胞免疫功能情况： 例：夏*，SLE，激素及LEF治疗约1年，肝损查因入院：CD4细胞 298，CMV感染,指导机会性感染的预防： CD4细胞数量200/mm3, 建议使用TMP-CO预防PCP感染 使用剂量：TMP-CO剂量 2# qd,T细胞亚群,根据T细胞表面分化抗原将成熟T细胞分为CD_4和CD_8两大亚群,CD_4为辅助/诱导T细胞,CD_8为抑制/杀伤T细胞,CD_3代表全部T细胞。T细胞亚群的检测是判断细胞免疫功能的一项重要指标,被广泛地应用于临床,发热的鉴别诊断工具对急性发热、淋巴结增大、血涂片：异淋细胞增多，疑为病毒感染时
36、病毒感染（EBV、CMV）感染特征性表现：CD4细胞减少，CD8细胞增多，CD8+CD38+/CD8 增高， CD8+DR+/CD8 比例增高例：夏*，SLE，激素及LEF治疗约1年，肝损查因入院：CD4细胞 298，CD8CD38+ 81.4%(50%), CD8+DR+ 47%(20%)CMV-IgM,CMV-PP65及CMV-DNA（+）,目前主要可以做以下项目的检测,1）T淋巴细胞（CD3+）2）CD4+细胞3）CD8+细胞4）CD4+/CD8+的比值,我院T细胞亚群报告,总T淋巴细胞可以结合总B淋巴细胞来判断某些免疫缺陷和自身免疫性疾病。CD4+和CD8+T细胞有助于监测患有免疫缺陷
37、疾病（如SCID、AIDS的病人体内CD4+细胞亚群的百分率相对降低，而CD8+群体的百分率相对升高），自身免疫性疾病（如在SLE病人中，CD8+淋巴细胞的相对百分比往往会降低，但当使用类固醇药物治疗时，也可能上升。在急性GVHD和移植排斥中，CD8+淋巴细胞所占的比例有可能在正常人的范围之外）,CD4+/CD8+的比值,评价那些自身免疫失调或被怀疑是免疫失调或已知患有免疫缺陷的病人的免疫状态，此外，这一比值还可用来监测骨髓移植病人以免受到急性GVHD的攻击 CD4/CD8 升高：自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、SLE。 CD4/CD8 降低：病毒感染、恶性肿瘤、再生障碍性贫血等。,CD4/
38、CD8比值与肿瘤,恶性肿瘤患者术前CD4/CD8比值低与术后比值恢复正常。当发生癌转移时,CD3 、CD4 细胞数明显减少的同时CD8 细胞数明显增多,CD4/ CD8 比值明显降低,提示恶性肿瘤患者晚期细胞免疫功能更低,预后更差。肿瘤终未期患者CD4/CD8比值异常，可预测患者存活期。,常见疾病与T细胞免疫检测关系,氟18,18F-FDG是指氟代脱氧葡萄糖，其完整的化学名称为2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖，通常简称为FDG。葡萄糖是人体三大能源物质之一，将可以被PET探测并形成影像的的正电子核素18F标记在葡萄糖上，即18F-脱氧葡萄糖(18FDG)。因为18FDG可准确反映体内器官/组织的葡
39、萄糖代谢水平，因此被誉为“世纪分子”，是目前PET-CT显像的主要显像剂。恶性肿瘤细胞由于代谢旺盛，导致对葡萄糖的需求增加，因此静脉注射葡萄糖类似物18FDG后，大多数肿瘤病灶会表现为对18FDG的高摄取，因此可应用18FDG PET-CT显像可早期发现全身肿瘤原发及转移病灶，准确判断其良、恶性，从而正确指导临床治疗决策。,PDG-PET,肿瘤：18F-FDG PETCT显像能反映体内葡萄糖代谢状态，由于大多数癌细胞中的糖酵解作用比正常细胞强，因此18F-FDG会在大多数肿瘤细胞内大量聚集。对发现隐蔽的肿瘤病灶敏感性很高（达到100%）；隐匿淋巴瘤：PET/CT根据多发淋巴结肿大伴FDG代谢增
40、高，脾脏可增大及FDG代谢增高，全身骨髓代谢可能侵及的特点及临床表现。18F-FDG PETCT显像诊断淋巴瘤具有高灵敏度和特异度，同时有助于淋巴瘤分期及疗效评价。,PET-CT,恶性组织细胞病：为单核一巨噬细胞中组织细胞异常增生的恶性疾病，起病急骤，高热、畏寒、多汗、乏力、衰竭、体重减轻，进行性贫血、肝脾明显增大、淋巴结肿大； PETCT显像示：全身骨髓代谢异常增高伴肝脾代谢明显增高、肝脾明显增大，同时结合临床病史，对于恶性组织细胞病具有高灵敏度和一定的特异性。,恶性组织细胞病骨髓象呈灶性增生，所以PETCT显像可以指导临床在代谢高的部位穿刺，增加阳性率。,PET/CT,感染性疾病：此外，中
41、性粒细胞、单核巨噬细胞、成纤维细胞等炎性细胞及其他炎性病变和炎性物质也可以对18FFDG非特异性摄取，所以PETCT显像也可以显示感染性及炎性病变(尤其是比较隐蔽的感染灶）,（敏感性75%）。大动脉炎： 18F-FDG可以聚集于大动脉管壁的炎性病变部位，清晰的显示出病灶的形态和范围，所以其可以早期发现大动脉炎并且该显像可以非常敏感的显示治疗的效果。,PET-CT对自身免疫性疾病诊断价值不大,辅助检查及化验,特别提示：,血象检查时应注意嗜酸性粒细胞计数的变化,轻度增多：可见于猩红热、何杰金病、结节性多动脉炎及药热等明显增多：常见于寄生虫病或过敏性疾病缺 失： 是诊断伤寒或副伤寒的有力证据,血沉检
42、查特异性不强,但伤寒早期血沉一般不加快，有助于和败血症鉴别,有时骨髓穿刺应多部位、多次复查,血培养标本采集要求, 应尽可能在应用抗生素治疗前，于畏寒、寒战期多次采血 采血量应在8 ml以上，兼顾厌氧菌及 L-型细菌 已接受抗菌素治疗的病人，必要时可停药4872小时后采 血培养或取血凝块培养 对疑诊感染性心内膜炎者，采动脉血培养可提高检出率,发热待查诊断程序,治疗：糖皮质激素的运用,发热病人中滥用激素的现象日益严重 激素的滥用会改变原有的热型和临床表现延误诊断 长期应用还将加重原有的感染性疾病或诱发二重感染等并发症延误必要的治疗,一般情况下不主张在病因未明的发热病人中使用激素,治疗：抗菌药物的使
43、用,滥用抗生素治疗的直接后果是造成经济上的巨大浪费 抗生素的使用将使细菌培养等病原学检查的阳性率大为下降 长期使用多种抗生素导致药物热、二重感染等情况并不鲜见,疑为感染性发热且病情严重时，可在必要的实验室检查和各种培养标本采取后，予经验性抗菌治疗,治疗：退热剂的应用,退热剂会改变热型，影响诊断与预后的判断 可高热所致的病理反应和损害退热剂降温应审慎，体温骤然下降伴大量出汗时，可导致虚脱或休克。 物理降温也可作为紧急降温措施,FUO应针对病因做出相应的处理和治疗但是在病因未明时合理的处理十分重要,中英文日报导航站 ,（一）一般体会,1.询问病史一定要详细，体格检查一定要周全；,2.诊断过程要“按章办事”，有的放矢和“全面筛查”有机结合；,3.切忌轻易下结论，避免先入为主；,4.任何病例都要先从常见病、多发病入手；,5.慎重采取诊断性治疗措施；,6.反对滥用糖皮质激素、反对随意使用退热药；,
