1、,口服降糖药的选择及研究进展,河北医科大学第二医院 王绵,王绵 教授 Prof. Mian- Wang讲者 Speaker河北医科大学第二医院内分泌科副主任， 主任医师，教授，博士，硕士研究生导师河北省医学会内分泌学分会常委兼秘书河北省医学会内科学分会委员河北省医学会内科医师学会委员石家庄市医学会内分泌代谢学分会委员临床荟萃杂志编委,内 容,口服降糖药物的分类常用口服降糖药物的作用机制及特点口服降糖药物的用药原则口服降糖新药展望,口服降糖药物的种类,传统的口服降糖药物 双胍类 磺脲类 格列奈类 -葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类新型的口服降糖药物 格列汀类（DPP-4抑制剂）,多重病理机制导致高
2、血糖,改编自DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795. Wolters Kluwer Health,脂解作用增强,葡萄糖重吸收增加,胰高血糖素分泌增多,肝糖生成增多,神经递质功能障碍,葡萄糖摄取减少,肠促胰素反应减低,高血糖,胰岛素分泌受损,多重病理机制导致高血糖,口服降糖药的种类和作用特点,6,Nathan DM et al. Diabetes Care ,2006; 29(8): 196372.陆再英,钟南山主编.内科学（第七版）,二甲双胍的作用机制,作用机理：减少肝脏葡萄糖输出改善外周胰岛素抵抗,中国2型糖尿病防治指南2010年版许曼音主编.糖尿病学(第2
3、版).上海科学技术出版社,2010年5月;303-5.,二甲双胍的降糖特点,中国2型糖尿病防治指南2010年版,二甲双胍的不良反应和禁忌症,不良反应：常见胃肠道反应，如厌食、恶心、腹痛等肾功能受损者易出现乳酸性酸中毒禁忌症：肾功能减退者；肝功能损害者处于缺氧状态：严重心肺疾患出血者；血液系统疾病严重感染、或接受外科手术者,中国2型糖尿病防治指南2010年版许曼音主编.糖尿病学(第2版).上海科学技术出版社,2010年5月;308-9.,二甲双胍的不良反应和禁忌症,禁忌症：酗酒者；急慢性代谢性酸中毒静脉注射碘化造影剂期间维生素B12、叶酸缺乏未纠正者严重慢性胃肠道疾患或近期有上消化道,二甲双胍的
4、用法用量,药物说明书中国2型糖尿病防治指南2010年版,磺脲类作用机制,刺激胰岛素分泌，但不刺激胰岛素合成；与 磺脲类受体（SUR1，ATP敏感的K通道的一部 分，）结合，导致K+通道关闭，胰岛细胞 去极化，电压依赖性Ca通道开放，使细胞内 Ca浓度增加，胰岛素分泌增加部分磺脲类药物具有减轻胰岛素抵抗的作 用,作用机理： 刺激胰岛细胞分泌 胰岛素增加体内胰岛素水平,磺脲类的作用机制,T Miki et al, Journal of Molecular Endocrinology 1999;22:113-123.中国2型糖尿病防治指南2010年版,ATP敏感钾离子通道的结构,磺脲类药物的结构,S
5、磺脲基团 B苯氨酸基团,ATP敏感钾离子通道的功能,ATP敏感性钾通道的分类和构成,SUR1/Kir 6.2胰岛细胞/神经元,SUR2A/Kir 6.2心脏/骨骼肌,SUR2B/Kir 6.1血管平滑肌SUR2B/Kir 6.2非血管平滑肌,在胰腺细胞上存在有SUR-1受体，其作用主要与胰岛素分泌相关。在心肌和血管平滑肌上存在SUR-2受体，其主要作用与改善心肌缺血时预适应相关。,磺脲类的降糖特点,中国2型糖尿病防治指南2010年版； 许曼音主编.糖尿病学(第2版).上海科学技术出版社,2010年5月;290.潘长玉主译.Joslin糖尿病学.第14版,北京:人民卫生出版社,2007.723-
6、5.,磺脲类的不良反应和禁忌症,不良反应：常见低血糖，多见于老年患者和肝、肾功能不全者体重增加血液系统疾病、胃肠道反应、皮肤瘙痒、暂时性视力障碍等禁忌症：1型糖尿病患者糖尿病急性并发症者妊娠或哺乳期妇女严重感染、手术、创伤、急性心梗、脑血管意外等应激状态同时使用糖皮质激素者,中国2型糖尿病防治指南2010年版许曼音主编.糖尿病学(第2版).上海科学技术出版社,2010年5月;287-8,290.,常用磺脲类药物的用法用量,中国2型糖尿病防治指南2010年版药物说明书,磺脲类药物的选药原则,相同的作用机制，不同的分子结构和降糖特点老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类轻中度肾功能不全者首选格
7、列喹酮空腹血糖较高者宜选用中长效 类或缓/控释片格列本脲作用强，最容易引起低血糖，老年患者不宜应用，若格列本脲引起的低血糖，至少要观察72小时选择性作用于SUR1的磺脲类药物可用于缺血性病患者,格列奈类的作用机制,相同之处：格列奈类与磺脲类药物一样均通过关闭K+-ATP通道起作用不同之处：与细胞结合的部位不同,潘长玉主译.Jonslin糖尿病学(第14版),北京:人民卫生出版社,2007.718.,格列奈类的降糖特点,中国2型糖尿病防治指南 2010年版 许曼音主编.糖尿病学(第2版).上海科学技术出版社,2010年5月;337-40.,瑞格列奈为氯茴苯酸的衍生物，那格列奈为苯丙氨酸衍生物瑞格
8、列奈不直接刺激胰岛素分泌颗粒的出胞。,常用的格列奈类药物,格列奈类的不良反应和禁忌症,不良反应：体重增加低血糖，但低血糖的发生频率和程度较磺脲类药物轻禁忌症：1型糖尿病患者急性严重感染、手术、创伤或糖尿病急性并发症者,1.中国2型糖尿病防治指南 2010年版 2.产品说明书 3.W Aldhahi,et al.J Clin EndocrinolMetab2004;89:4553-7.,促泌剂应用中国专家共识,促泌剂应用中国专家共识,一般而言，有一定B细胞功能、无胰岛素促泌剂使用禁忌的2型糖尿病患者考虑选用胰岛素促泌剂磺脲类促泌剂与格列奈类促泌剂虽然在分子结构和作用靶位上存在不同，但两者合用的临
9、床证据尚不充分，一般不推荐两者联用以餐后血糖升高为主者，宜选择格列吡嗪、格列奈类促泌剂；以空腹血糖升高为主者，宜选择依从性好、低血糖发生风险低的中长效磺脲类促泌剂；餐后血糖和空腹血糖均升高者，宜选择依从性好、低血糖发生风险低的中长效磺脲类促泌剂糖尿病病程长(15年)、有“无感知”低血糖病史、存在肝肾功能不全或全天血糖波动较大并反复出现低血糖症状的患者给予胰岛素促泌剂治疗时，应选择格列奈类促泌剂或低血糖风险较低的磺脲类促泌剂；一般应小剂量开始使用,促泌剂应用中国专家共识,餐后血糖升高为主者，宜选择格列吡嗪、格列奈类促泌剂空腹血糖升高为主者或餐后血糖、空腹血糖均升高者，选择依从性好、低血糖发生风险
10、低的中长效磺脲类促泌剂病程长(15年)、有“无感知”低血糖病史、肝肾功能不全或血糖波动较大并反复出现低血糖症状者选择格列奈类或低血糖风险较低的磺脲类；一般应小剂量开始使用,那格列奈临床应用中国专家共识,那格列奈临床应用中国专家共识,那格列奈临床应用中国专家共识. 中华内分泌代谢杂志, 2011,27(5),对于老年2型糖尿病患者，那格列奈单药或者联合治疗是推荐的治疗方案。对于肾功能不全患者及轻、中度肝脏损伤患者无需调整剂量。,理想促泌剂-高效 安全 方便 血管保护,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机制,抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖,中国2型糖尿病防治指南2010年版许曼音主编.糖尿病学
11、(第2版).上海科学技术出版社,2010年5月;319.,-葡萄糖苷酶抑制剂的降糖特点,中国2型糖尿病防治指南2010年版,-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应和禁忌症,不良反应：常见胃肠道反应，如腹部不适、胀气、腹泻等个别病例出现胆汁淤积性黄疸禁忌症：明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者肝、肾功能损害者妊娠期和哺乳期严重造血系统功能障碍者服用助消化药的酶制剂者18岁以下糖尿病患者慎用,许曼音主编.糖尿病学(第2版).上海科学技术出版社,2010年5月;320,325-6.药物说明书,-葡萄糖苷酶抑制剂的用法用量,许曼音主编.糖尿病学(第2版).上海科学技术出版社,2010年5月;320,325.药物
12、说明书,不同的糖苷酶具有不同的作用位点,+为有抑制作用，为无抑制作用,不同糖苷酶抑制剂的特点,噻唑烷二酮类的作用机制,潘长玉主译.Joslin糖尿病学.第14版,北京:人民卫生出版社,2007.723-5.,肝,脂肪,肌肉,高选择性激活 PPAR，增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取,增强皮下脂肪组织的脂肪合成，对内脏脂肪的合成不起作用,增加肝脏对胰岛素的敏感性,噻唑烷二酮类的降糖特点,中国2型糖尿病防治指南2010年版,体重和水肿是常见副作用，且与胰岛素联用时更明显,SFDA对国内TZDs说明书的修订要求,1.http:/ SFDA发布在我国上市的罗格列酮受到较严格限制，只适用于无法使用其他降糖药
13、或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的糖尿病患者12012年4月24日，SFDA就吡格列酮可能增加膀胱癌的风险对该说明书进行修订2,噻唑烷二酮的不良反应和禁忌症,不良反应体重增加、水肿、增加骨折和心衰风险禁忌症有心衰病史或心衰危险因素者有心脏病病史，尤其是缺血性心脏病病史者骨质疏松症或发生过非外伤性骨折病史者严重血脂紊乱者,中国2型糖尿病防治指南2010年版药物说明书,噻唑烷二酮类的用法用量,中国2型糖尿病防治指南2010年版药物说明书,数分钟内GLP-1和GIP失活,DPP-4 酶,二肽基肽酶4(DPP-IV)抑制剂作用机制,降血糖,GLP-1: 胰高血糖素样肽1， GIP ：葡萄糖依赖的促
14、胰岛素多肽,X,DPP-4 抑制剂,二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂的作用机制,中国2型糖尿病防治指南2010年版,GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌,DPP-4抑制剂的降糖特点,中国2型糖尿病防治指南2010年版许曼音主编.糖尿病学(第2版).上海科学技术出版社,2010年5月;344.,DPP-4抑制剂的用法用量,中国2型糖尿病防治指南2010年版 药物说明书许曼音主编.糖尿病学(第2版).上海科学技术出版社,2010年5月;344.,口服降糖药的起始时机,在饮食和运动不能使血糖控制达标时应及时采用包括口服药治疗在内的药物治疗,中国2型糖尿病防治指南2013
15、版讨论稿,口服药物的联合应用,联合治疗理论基础 单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差联合治疗的目的 改善糖代谢，长期良好的血糖控制 保护 细胞功能，延缓其衰退 减轻胰岛素抵抗 延缓、减少并发症的发生和死亡,单一药物不能满意控制血糖 兼顾2型糖尿病病理生理学的2个基本环节 胰岛素抵抗； 胰岛素分泌缺乏 兼顾空腹血糖与餐后血糖的良好控制 兼顾疗效与安全性，同时考虑费用 不同作用机理的药物可以联合，扬长避短 一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物,2型糖尿病联合疗法的原则,内 容,口服降糖药物的分类常用口服降糖药物的作用机制及特点口服降糖药物的用药原则口服降糖新药展望,SGLT2抑制剂,钠-葡萄糖
16、共转运体（sodium-glucose linked transporter, SGLT）一种葡萄糖转运蛋白，有两种亚型即SGLT1和SGLT2，分别分布于小肠粘膜和肾小管，能够将葡萄糖转运进血液。抑制SLCT2使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。,肾脏在糖代谢方面起重要作用,肾脏每天滤过180g葡萄糖所有滤过的葡萄糖在近曲小管全部重吸收其中90%的葡萄糖通过SGLT2吸收，10%通过SGLT1吸收,SGLT的作用位点,Lee YJ, at al. Kidney Int Suppl. 2007;72:S27-S35.,Chao EC, et al. Nat
17、Rev Drug Discovery. 2010;9:551-559.,Targeting the Kidney,Chao, EC 9:551-559.,肾脏葡萄糖的转运,糖尿病患者肾脏葡萄糖代谢改变,2型糖尿病患者餐后和吸收后状态糖异生增加Renal contribution to hyperglycemia3-fold increase relative to patients without diabetes葡萄糖重吸收与糖代谢正常者相比，糖尿病患者SGLT-2在肾脏上皮细胞表达和活性均增加,Marsenic O. Am J Kidney Dis. 2009;53:875-883. Ba
18、kris GL, et al. Kidney Int. 2009;75(12):1272-1277. Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005;54(12):3427-3434.,SGLT2抑制剂的作用,Inhibition of renal tubular Na+- glucose cotransporter,reversal of hyperglycemia,reversal of “glucotoxicity”,Insulin sensitivity in muscle,GLUT4 translocationInsulin signaling,Insulin s
19、ensitivity in liver,Glucose-6-phosphatase,Gluconeogenesis,Decreased Cori CyclePEP carboxykinase,Improved beta cell function,DeFronzo RA, et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14(1):5-14.,已批准或处于研发后期的SGLT2抑制剂,Empagliflozin 艾格列净Canagliflozin 卡格列净Dapagliflozin 达格列净Ipragliflozin 伊格列净Luseogliflozin 鲁格列净 Tofogliflozin 托格列净,其他在研新药,
