1、病例一,少年男性,隐袭起病既往:否认肝炎病史和关节疼痛史,父母非近亲,否认家族成员类似病史。临床表现:行走困难、学习成绩下降一年,言语不利、右手抖动半年。,病例特点,查体:轻度构音障碍,计算力差100-7仅能算对3步,双眼侧视有不持续水平眼震,双角膜KF环阳性,四肢肌力级,肌张力高,右肢著,四肢腱反射基本对称,病理征未引出,偶有双手不自主细小震颤,步基稍宽,双上肢协调动作少,指鼻、跟膝胫准稳,Romberg征睁闭眼稳,感觉对称。肝脾未及肿大。,辅助检查,血清铜氧化酶吸光度cup 10u/L腹部B超:肝回声粗糙,脾大肋缘下1.5cm智商86分,记忆商95分血生化:ALP329U/L BUN8.3
2、mmol/L UA84umol/L诱发电位:BAEP右侧脑干上段传导障碍;VEP潜伏期延长;SEP双顶异常。EEG:广泛轻度异常24小时尿铜、锌含量, 血铜锌未回报,CT及MRI,头CT:双基底节对称低密度头MRI:双尾状核、豆状核对称不规则稍长T1长T2信号,桥脑片状略长T2信号,中脑、桥脑萎缩。,定位诊断,锥体外系:依据行走困难、肢体抖动、言语不利,查体构音障碍、肌张力障碍。考虑纹状体受累;患者步基宽,眼震,考虑小脑或与之的联系纤维受累。大脑皮层:智能障碍、计算力差,可能额、颞叶皮层受累。角膜:K-F环阳性。脑干:诱发电位提示脑干上段传导障碍,头MRI提示中脑萎缩,桥脑长T2信号。,定性诊
3、断,定性诊断:Wilson病,临床特点少年隐袭起病临床表现:以锥体外系为主的神经症状、肝损害和精神症状角膜K-F环阳性血清铜代谢异常:血清铜氧化酶吸光度降低头CT:双基底节对称低密度头MRI:双尾状核、豆状核对称不规则稍长T1长T2信号,桥脑片状略长T2信号,中脑、桥脑萎缩。,姓名 汪*性别 女性年龄 17岁职业 学生入院日期 2008-7-8 9:29,病例二,体检发现肝功能异常7年,脚肿1月,加重伴纳差2周,主诉,现病史,患者7年前小学体检时发现肝功能异常,主诉转氨酶大概在200u/l左右,当时无不适主诉,服用降酶药物,包括中西药治疗半年左右,但具体药物家属及患者无法提供,复查肝功能无明显
4、好转,遂转而就诊于杭州市六人民医院,自诉行肝穿检查提示肝豆状核变性,具体报告单未见,出院后间断服用青霉胺治疗2年左右,期间未定期复查各项指标。目前已经停用青霉胺治疗。,患者1月前无明显诱因下出现脚肿,以晚上明显,偶有抽搐,同时伴有脚酸,乏力,当时无发热,患者因要坚持中考,一直未就诊,半月前自觉脚肿加重,同时伴有明显纳差,尿黄,无恶心呕吐,偶有腹胀,无发热,无尿频尿急尿痛,无腹痛腹泻。,就诊于当地医院查肝功能提示ALT/AST:73/151U/L,TB/DB:46.4/20.2mol/L,A/G:31.7/38.7G/L。血常规提示WBC:5.0109/L,HB:112g/L,plt:14110
5、9/L。尿常规提示尿蛋白+,乙肝表明抗原阴性。诊断考虑为慢性肾炎予以口服肾炎舒,强肾片治疗,但患者自觉无明显好转,脚肿明显加剧,复查2008.7.5.肝功能提示ALT/AST:68/113U/L,TB/DB:43.9/21.4mol/L,A/G:26.7/41.3G/L,尿常规提示尿蛋白+,为求进一步诊治,遂来我院就诊,门诊拟肝豆状核变性收治入院。,既往史、个人史、婚育史、家族史无殊,专科检查,神志清,慢性肝病面容,皮肤巩膜无明显黄染,左颈部可及条索状淋巴结肿大,质软,无触痛。两肺听诊呼吸音清,两下肺呼吸音消失,未闻及干湿罗音。律齐,未闻及病理性杂音。腹软,略膨隆,无压痛无反跳痛,肝肋下未及,
6、脾肋下3cm,无触痛,移动性浊音可疑阳性,双下肢明显水肿。神经系统检查阴性。,角膜1,患者角膜,正常人角膜,摄影 高海女协助 黄尔炯,角膜2,患者角膜,正常人角膜,摄影 高海女协助 黄尔炯,辅助检查,24小时尿铜,检验项目,参考值,结果,单位,3293.6,0-60,肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration HLD),肝豆状核变性,(hepatolenticular degeneration HLD),又称Wilson病(WD),是常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病,也是少数几种治疗效果较好的神经遗传病之一。,发展史,1912年由Wilson首先详细描述1921年
7、Hall通过家系调查提出为AR1948年Cuming提出本病与铜代谢有关1956年Walshe首次应用青霉胺治疗1985年WD基因被定位于13号染色体长臂(13q)1991年进一步定位于13q14.31993年底,美国及加拿大三个研究小组同时克隆到WD基因,生理:铜,微量元素,每天从饮食摄入铜约5mg,仅2mg左右由肠道吸收入血。在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。在肝脏内大部分铜转与2球蛋白结合成具有氧化酶活性的牢固的铜兰蛋白后再释入血液中,部分铜通过胆汁经胆管排泄至肠道由粪便排出。再有微量铜从尿及汗液中排出体外。正常人血清铜中,约95%为铜兰蛋白,只有5%左右与白蛋白疏松地结合,在人
8、体各脏器中也多以铜兰蛋白形式存在而发挥其正常生理功能。,四.WD病人的铜代谢,病理生理:肝脏-铜兰蛋白合成的减少及通过胆汁排铜的障碍导致WD患者的铜代谢呈正平衡状态。由于铜兰蛋白的合成减少,与白蛋白疏松结合的铜显著增加,铜易于弥散到组织,主要沉积于中枢神经系统、肝脏、肾脏、角膜等处(基底神经节内含铜量为正常量的10倍,肝脏、肾脏、胰脏等器官含铜量为正常量的710倍)。引起各脏器形态结构破坏与功能改变。与此同时,肝细胞溶酶体无力将铜分泌入胆汁,而从肾小球滤过大量排出。由每日低于80g的排泄量增加到3001200g。体内过量的铜可以对多种酶产生抑制作用,另外,铜离子能产生大量的自由基直接损害细胞膜
9、、细胞内的蛋白及核酸等物质,导致组织器官的功能异常。,发病机制,HLD,血游离Cu,Cu各组织沉积脑、肝、眼、肾等,毒性作用:破坏线粒体,溶酶体,过氧化物小体,细胞损伤,角膜K-F环,精神神经系统症状,损害近端肾小管,肝功能异常、肝硬化,临床表现,5-40岁多发,男性多于女性起病缓慢隐袭,少数急性发病10岁以下起病多以肝损害为首发症状,10岁以上以神经系统损害为多少数病人以精神症状、肾损害、急性溶血性贫血、骨关节畸形等为首发症状,神经系统症状和体征,(1)锥体外系症状和体征:多于730岁出现,最早4岁,最迟65 岁。震颤 :通常见于成年期起病的患者 姿势性震颤 、意向性震颤、静止性震颤肌张力障
10、碍:肌张力增高舞蹈运动:舞蹈样动作或舞蹈手足徐动,通常伴有肌张力减低。可伴有头、颈、脸的舞蹈样不自主运动步行障碍和运动障碍:,神经系统症状和体征,(2)锥体束损害:HLD可广泛侵及大脑皮质各部、小脑、脑干等,可出现深反射亢进,病理征阳性。(3)癫痫:少见,2.6-6.5%。(4)精神症状:焦虑、抑郁或精神分裂症样症状。可有不同程度的痴呆。(5)自主神经系统症状:皮肤改变,体位性低血压,血管运动障碍,大、小便障碍。,肝脏损害的临床表现,肝症状也是HLD的主要的基本临床表现,5岁以前一般不出现症状,称无症状期。暴发性肝炎: 多见于青少年发病的HLD肝性脑病急性肝炎慢性活动性肝炎肝硬变,其他系统损害
11、的临床表现,泌尿系统:早期出现血尿,晚期肾功能衰竭。心血管系统:心律失常、心肌病、心源性猝死造血系统:溶血性贫血多见,血小板减少。内分泌系统:女性闭经,男性性功能减退。K-F环与眼症状:约97K-F环阳性,、还有白内障、晶体浑浊等。,Kayser-Fleischer ring in newly diagnosed patient with Wilsons disease,Goldman: Cecil Medicine, 23rd ed.Copyright 2007 Saunders, An Imprint of Elsevier,临床分型,无症状型:可出现铜代谢异常,K-F环阳性。脑型:锥体外
12、系症状和精神症状为首发或较突出的症状。内脏型:肝型和肾型。以肝损害或肾损害为首发症状而无典型的神经症状。骨肌型:以佝偻病样骨骼改变和肌病样表现为主。混合型:脑肝型、脑肾型,HLD的早期诊断,凡青少年出现的各种不自主运动,特别是震颤,应首先考虑HLD。凡少年儿童出现的肝损害,均需排除HLD。临床表现、角膜K-F环,铜生化检查是必不可少的诊断依据,头颅CT、MRI检查也有助于HLD的诊断,近年开展了基因诊断。,鉴别诊断,脑型WD:帕金森病小舞蹈病手足徐动症、扭转痉挛肝型WD:门脉性肝硬变慢性活动性肝炎骨-肌型WD:风湿性关节炎佝偻病,辅助检查,1实验室指标:可有血清铜氧化酶吸光度下降,血清铜蓝蛋白
13、、血清铜含量显著降低,尿铜升高。2电生理:心电图,脑电图,脑诱发电位均可有不同程度的异常,但没有特异性。3腹部B超:可发现肝脾肿大、肝硬化等肝部病变表现。,辅助检查,4影像学:头颅CT可有皮层及皮层下萎缩,基底节低密度灶,头颅MRI可见基底节及丘脑,小脑齿状核等部位呈现T1低信号,T2亦为低信号的特异改变。5裂隙灯检查:K-F环为宽约1.3mm左右,绿褐色或喑棕色。,诊断标准,肝豆状核变性诊断标准: 1家族遗传史:父母是近亲婚配、同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病者。 2缓慢进行性震颤、肌僵直、构语障碍等锥体外系症状、体征或/及肝症状。 3肉眼或裂隙灯证实有K-F环。 4血清铜蓝蛋白1.6m
14、ol/24h。 6肝铜250g/g(干重)。 判断:凡完全具备上述13项或2及4项者,可确诊为临床显性型。仅具有上述35项或34项者属无症状型HLD。仅有1、2项或1、3项者,应怀疑HLD。,治疗,1.低铜高蛋白饮食。 应避免食用含铜高的食物禁用铜制食具。若饮用水含铜高,则尽量使用去离子水或蒸馏水。,建议食用,慎用,禁止摄取,1. 坚果类2. 豆类3. 各种贝类,甲壳动物4. 肥肉,动物内脏,鸭血,鸡血5. 软体动物类6. 咖啡,可可,巧克力7. 菌类,牛肉、鸡蛋、菠菜、香菜、芥菜、葱、茄子、蜂蜜、芋头等,精白面、萝卜、藕、芹菜、小白菜、瘦猪肉、瘦鸡鸭肉(去皮去油)、马铃薯等。牛奶(排毒),1
15、,青霉胺结合血浆和组织中的铜,并促进铜从尿液排出。成人需要 1 g/D(分两次),小于10岁的儿童通常需要500mg/D。建议服用青霉胺的同时应用维生素B6(25mg/D),因为青霉胺有抗维生素B6的作用。青霉胺的副作用很常见(20%):皮疹、血小板减少、肾病综合症和急性关节炎。青霉胺最严重的副作用是神经症状的恶化或新症状的出现。估计50%会有这种情况。尽管症状的恶化经常很短暂,但可能很严重。恶化常发生在前几周,如果出现应减量或停药。2,Triethylamine tetramine (trientine) 盐酸三乙撑四胺疗效与青霉胺相似,已广泛用于欧洲,可能是不能耐受青霉胺患者的首选治疗。,
16、3,锌剂 近年来用锌剂治疗WD已逐渐受到重视。口服锌剂能促进肠粘膜细胞内金属巯蛋白(MT)的合成。这种蛋白对铜的亲和力大于锌。当其被锌诱导生成后,不仅可阻止外源铜的吸收,而且能与从组织进入肠粘膜的内源铜结合,然后随肠粘膜脱落排出体外,起到排铜作用。锌能够竞争性地抑制铜在肠道的吸收,使粪铜排出增加。同时MT又是一种羟自由基清除剂。,3.对症治疗肌强直: 可服用抗胆碱能药物如安坦;震颤或强直明显者可用左旋多巴或复方多巴兴奋激动: 安定类或镇静药物;精神症状明显可用抗精神病药物白细胞减少: 可用利血生、鲨肝醇、维生素B4;如有溶血发作时,可用肾上腺皮激素或血浆替换疗法。保肝治疗。对有明显肝硬化或肝功能衰竭患者,原位肝移植可延长存活期。,4.手术治疗严重病例经各种治疗无效者,可考虑肝移植。部分患者术后临床症状、生化检验指标均有好转或恢复正常,表明肝脏在本病的发生中起重要作用。,