1、,酪氨酸血症Tyrosinemia,酪氨酸的分解代谢,血液中升高的酪氨酸水平可源于三种酪氨酸代谢遗传疾病。酪氨酸血症I 型于1957 年被报道，由于缺乏延胡索酰乙酰乙酸水解酶（FAH）所致。患者以加拿大魁北克省法裔或斯堪的纳维亚人占绝大多数，其他族裔也有病例发现。本病发病率约为 1 /100000加拿大魁北克法裔人群发病率很高,可达 1 /2000酪氨酸血症II 型， 也称为眼皮肤酪暗锁血症，特症为影响角膜和皮肤，由于缺乏作用于酪氨酸分解的第一步的酪氨酸转氨酶所致。酪氨酸血症II 型于1973 年被报道，患者绝大多数是意大利人，其他族裔也有病例发现。酪氨酸血症III 型是一种罕见的代谢病，由于
2、缺乏4羟基苯丙酮酸二氧化酶（4HPPD）所致，仅有少数病例被报道。除了这三种遗传疾病，暂时性酪氨酸血症是新生儿筛查时酪氨酸浓度升高的主要原因。,酪氨酸血症I 型通常在出生数月内逐渐显示肝肾综合症状。患儿表现为发育迟缓、肝肿大、肝功能紊乱以及由于肾小管功能障碍（范科尼综合症）导致的代谢性酸中毒和电解质紊乱。肝脏生物合成功能的下降导致凝血因子减少和出血体质，之后常常紧接着血清转氨酶水平大量抬升。未经诊断的患者肝病逐步发展到肝硬化、肝功能丧失直至死亡。任何时候患者可能发作包括腹水、黄疸和肠胃出血的急性肝危象。神经系统病症包括异常的疼痛感觉、虚弱、麻痹和呼吸衰竭。病症有很大风险发展到肝结节和肝癌。大多
3、数未经治疗的患者死于婴幼儿期或儿童期。I 型患者不会有智力迟钝的现象,眼皮肤酪氨酸血症（II 型）的症状为角膜溃疡和在手掌及脚底出现疼痛的角化斑。在少数病人身上可能出现智力迟钝的状况。这些症状被认为是由于酪氨酸在细胞和组织里晶化所致。酪氨酸血症III 型的患者有神经系统的症状，智力迟钝及运动失调。新生儿的暂时性酪氨酸血症主要是代谢条件的自身限制导致的，常在早产儿身上发现，源自肝中4HPPD 酶活性不成熟。通常这种状况到两个月时会自然缓解,酪氨酸很容易用串联质谱筛查新生儿干血片的方法测量。若酪氨酸浓度轻度到中度上升，但在后续检测中下降，说明是暂时性酪氨酸血症。这种暂时性上升与肝脏未成熟或功能障碍
4、有关。在第一个样本中非常高或在第二个样本中高的酪氨酸浓度可能指示了遗传代谢缺陷。对这些患者的诊断包括测量血浆中氨基酸的浓度和通过尿有机酸分析寻找琥珀酰丙酮。,在酪氨酸血症I 型中可发现血浆中酪氨酸浓度中度升高，常常伴随着甲硫氨酸浓度上升或可能伴随着一般性的氨基酸血症。在尿液中发现琥珀酰丙酮可确诊为I 型血症。I 型的患者在淋巴细胞、红血球和肝组织中FAH 活性缺乏。对酪氨酸血症I 型的产前诊断可通过检测羊水中的琥珀酰丙酮和在绒毛绒膜细胞或培育的羊水细胞中FAH 的活性来进行。,酪氨酸血症II 型的患者通常仅有酪氨酸浓度严重升高，且有酪氨酸尿。酪氨酸转氨酶活性可在肝和肾中测量。III 型的患者酪
5、氨酸浓度中度升高，血清和尿中存在4羟基苯丙酮酸和4羟基苯乳酸、 4羟基苯乙酸，可通过有机酸分析检测。4HPPD 酶活性可在肝中测量。,琥珀酰丙酮 ( succinylacetone,SA),酪氨酸血症 型,酪氨酸血症 型,酪氨酸血症 型,晚发型遗传性酪氨酸血症 型 1例,遗传性酪氨酸血症 型 ( hereditary tyrosinemia type) ,又称肝肾型酪氨酸血症 ,属常染色体隐性遗传 ,是由于肝、 肾组织中酪氨酸代谢的终末酶延胡索酰乙酰乙酸水解酶 ( FAH)缺陷 ,导致酪氨酸代谢障碍所致本病发病率约为 1 /100000多数患儿起病于新生儿或小婴儿期 ,肝功能受累显著。少数晚发
6、型患儿通常起病于1岁以后 ,以生长发育迟缓、 进行性肝硬化和肾小管功能受损等为主要表现,国内、外文献报道的遗传性酪氨酸血症 型病例多以肝脏损害为主要表现 ,起病较早;以肾性佝偻病为主要表现的晚发型病例在国内尚未见报道由于国内儿科对该病缺乏足够认识及受诊断技术的限制 ,误诊及漏诊率较高。本文报道起病于学龄前期 ,以肾性佝偻病为主要表现的晚发型遗传性酪氨酸血症 型 1例。,临床资料,1 . 1 病史 患儿 ,女 , 6岁 1个月。1年前外院曾诊断“佝偻病 ” 伴肝、 脾肿大 ,予钙剂和活性维生素 D3治疗 2个月 ,随访病情无好转 ,患儿双下肢弯曲 ,渐加重并出现跛行 ,为求进一步诊治 ,于 20
7、07年 4月 17日入复旦大学附属儿科医院。患儿系足月顺产 ,第 2胎第1产 (之前人工流产 1胎 ) ,否认出生时窒息抢救史。生后母乳喂养 , 10月龄起添加辅食 ,婴幼儿期生长发育相当于同龄儿 ,智力正常。父母体健 ,系姨表兄妹近亲婚配 ,母孕期体健。家族中无类似患者。,实验室检查:血、 尿常规检查未见异常。肝、肾功能检查示：血清总胆红素 9.6mol.L ,直接胆红素 3.7molL ,ALT 18 UL , AST 21 UL 碱性磷酸酶1694 UL (参考值 42383 UL ) ,- 谷氨酰转肽酶82 UL, BUN 316 mmolL ,Cr 20molL 。血钙2.41 mm
8、olL,血磷 0.63 mmolL(参考值 11.95mmolL)。血甲胎蛋白 412.8gL - 1(参考值 020gL),凝血全套及蛋白电泳检查未见异常。尿钙 /Cr比值 0.79 (参考值 56mmolL) ,提示肾小管酸中毒。肝病原学检测示弓形虫、 EB病毒和单纯疱疹病毒抗体均 ( - )。,血串联质谱分析:酪氨酸 835.8molL(参考值 19120molL) ,甲硫氨酸浓度正常尿有机酸气相色谱-质谱分析示大量4-羟基苯乙酸、 4-羟基苯乳酸和 4-羟基苯丙酮酸排出。尿琥珀酰丙酮定量分析示琥珀酰丙酮显著升高 ,为27 . 48 mmolmolCr(参考值 2 . 5 mmolmol
9、- 1Cr- 1),遗传性酪氨酸血症 型,在临床上可分为急性和晚发型 ,发病愈早 ,病情愈重。急性患儿多在新生儿期急骤起病 ,病情进展迅速早期症状类似于新生儿肝炎 ,如呕吐、 腹泻、 嗜睡、 生长迟缓、 肝脾肿大、 水肿、 黄疸、 贫血、 PLT减少和出血症状等 ,常在 39月龄死于肝功能衰竭,晚发型通常在 1岁以后发病 ,以生长发育迟缓、 进行性肝硬化和肾小管功能受损如低磷血症性佝偻病、 糖尿、 蛋白尿以及氨基酸尿 ( Fanconi综合征 )等为主 ,部分患儿常并发肝肿瘤。一般在 10岁以内死亡。约 40%患儿在病程中会有急性末梢神经受累危象发生。在危象发生前常有轻微感染、 食欲不振和呕吐等前驱症状 ,患儿活动减少且易激惹 ,随即迅速出现严重的疼痛性感觉异常 ,以双下肢为主 ,患儿常过度伸展躯干与颈部 ,如角弓反张 ,以减轻疼痛;同时伴有自主神经异常症状 ,如血压增高、 心动过速和肠麻痹等;约 1 /3患儿在危象发作时可出现肌张力降低 ,甚至出现瘫痪现象。少数患儿可发生呼吸肌麻痹而导致窒息死亡。危象发作可持续 17 d。患儿智力正常 ,神志清晰。,
