1、抗抑郁药的合理使用,药剂科 崔岩,NO.1,抑郁症,抑郁症是一种全球流行性的精神性疾病 ，其发病率逐年上升；据世界卫生组织统计，到2020年此病将成为仅次于心血管疾病对人类危害最大的神经系统疾病 。主要表现为情绪低落、兴趣丧失、负罪感、无价值感、睡眠紊乱、食欲下降、活动减少、注意力下降以及可能出现自杀念头。,病因遗传,大样本的人群遗传流行病学调查表明,抑郁症患者家属患同类疾病的可能性是普通人的15倍,且血缘关系越近,患病的机率越高,病因生物化学因素,单胺类神经递质代谢异常5-羟色胺(5-HT)能低下假说：5-HT功能活动降低,则患者心情抑郁、食欲减退、运动活动减少。去甲肾上腺素(NE) 能低下
2、假说：情绪抑郁与脑内NE的绝对或相对缺乏有关。随着年龄增长,蓝斑核的神经细胞数减少, NE含量下降,因而老年抑郁的发病率相对增高。多巴胺(DA) 能低下假说：由中脑腹侧被盖区及伏隔核等构成的中脑边缘DA通路在调节动力、睡眠、食欲、昼夜节律及人对愉悦或厌恶刺激的反应中起重要作用。,病因生物化学因素,乙酰胆碱失调 有研究发现增加胆碱能活力,可加重情感障碍者的抑郁相。正常情况下,胆碱能- 肾上腺素能两者之间相互抑制,保持正常的神经功能状态,一旦平衡失调,乙酰胆碱能增强则引起抑郁,肾上腺素能增强则引起躁狂。,病因受体功能改变,在单胺假说的基础上,研究者提出抑郁症是脑中NE /5 - HT受体敏感性增高
3、的缘故。与抑郁症密切相关的5 - HT受体有7个:即5 - HT17,肾上腺素受体有1 、2 、1 、2 四种亚型，DA受体中的D1受体参与抑郁症的病理机制。,病因神经内分泌紊乱,下丘脑- 垂体- 肾上腺轴(HPA轴)功能改变：研究表明抑郁症患者的血浆及尿皮质醇增加, HPA 轴功能的亢进可随抑郁症的缓解而正常化;且随着年龄的增长, HPA轴功能紊乱倾向愈显著。,病因神经内分泌紊乱,下丘脑- 垂体- 性腺轴(HPG轴)功能改变：抑郁症患者下丘脑- 垂体- 性腺轴的功能紊乱,从而导致性激素的分泌异常。有研究证实抑郁症患者血清雌激素水平下降 ,女性处于更年期时,其抑郁症的发病率较高,且更年期持续时
4、间越长,抑郁症的发病率越高。,病因神经内分泌紊乱,下丘脑- 垂体- 甲状腺轴(HPT轴)功能改变：临床观察发现甲状腺功能低下的患者往往情绪低落,运动量减少,易发生抑郁。而抑郁症患者的HPT轴改变主要是血浆T4浓度稍增高,TSH降低。,病因神经内分泌紊乱,血清胆固醇 研究发现,低血清胆固醇水平与抑郁情绪、自杀的严重程度呈明显负相关,对此,有学者提出低血清胆固醇水平可作为抑郁自杀行为的生物学标志脑结构和功能的改变及神经元损伤和再生障碍,病因心理因素,大量研究表明,心理因素与抑郁的关系较为密切,在负性生活事件的冲击下,个体的心理素质不同,激起的情绪反应和应对方式也不同,且抑郁发病时间与应激事件的严重
5、程度有关。有实验表明,长期强烈身心应激使机体HPA轴持续亢进,HPA轴应激反应的高位调节中枢是脑海马,而海马参与了情绪、记忆、行为、免疫等的调节,它的损伤在各种应激所致疾患中起到关键作用。,抗抑郁药所作用的神经递质和受体与临床不良反应的关系,何为抑郁症？单胺学说提出：脑内NE和5-HT功能降低抑郁症的表现：与一般的“不高兴”有着本质区别，它有明显的特征，综合起来有三大主要症状： 情绪低落 思维迟缓 运动抑制,综合医院中多有躯体疾病伴发抑郁的患者,NO.2,抗抑郁药物,抗抑郁药的分类及发展,三环类TCA,常用药物：丙米嗪（米帕明）、地昔帕明、阿米替林（依拉维）、多塞平（多虑平）作用机制：非选择性
6、单胺摄取抑制剂，主要抑制NE和5-HT的再摄取常见不良反应：大多数TCA具有抗胆碱作用，引起口干、便秘、排尿困难等，此外，TCA还阻断1肾上腺素受体和H1受体而引起过度镇静.,丙米嗪 治疗抑郁症，遗尿症，焦虑和恐惧，对伴有焦虑的抑郁症患者疗效显著。多塞平 作用与丙米嗪类似，与丙米嗪相比，抗抑郁作用弱，抗焦虑作用强，镇静作用和对血压的影响较强，但对心脏影响较小。对伴有焦虑症状的抑郁症疗效最佳。,选择性5-HT重摄取抑制剂（SSRI）,SSRI是目前临床应用较多的新型抗抑郁药优点：对各种抑郁发作均有效很少引起镇静作用，也不损害精神运动功能对心血管和自主神经系统功能影响小抗抑郁抗焦虑双重作用患者对一
7、种SSRI无效时，仍可对另一种SSRI有效心脏毒性作用小，药物过量时相对安全,SSRI代表药物,五朵金花* 氟西汀（百忧解）* 帕罗西汀（赛洛特）* 舍曲林（郁乐复）* 西酞普兰* 氟伏沙明,氟西汀强效选择性5-HT摄取抑制剂，比抑制NE摄取作用强200倍适应症：各种抑郁症，尤其是老年抑郁症；强迫 症，恐惧症及抑郁症的焦虑症状的治疗；神经贪食症不良反应：恶心，呕吐，静坐不能，头晕头昏，失眠乏力等，但程度均比较轻。食欲抑制半衰期长，适合于维持治疗和预防复发，不会因为漏服12次导致病情波动,帕罗西汀5-HT再摄取抑制作用最强，高剂量（3040mg）时具有5-HT和NE双重作用。无活性代谢产物镇静作
8、用最强起效迅速，比氟西汀快对焦虑效果较好，是唯一被FDA批准的可用于全部五种主要焦虑障碍的药物作用谱最广泛，用于治疗其他SSRI无效的抑郁症患者,帕罗西汀适应症：抑郁症，强迫症，惊恐发作，社交焦虑症用法用量：20mg,qd，晨起饭后服用有M受体阻断的不良反应特别提示不与TCA联用氟西汀或帕罗西汀因抑制CYP2D6，与TCA联用可使TCA水平升高100%-300%而出现TCA中毒,舍曲林适应症：抑郁症，包括伴随焦虑有或无躁狂史的抑郁症；强迫症 明显改善卒中后抑郁症状，并对卒中后神经功能康复和生活质量提高有明显作用。对女性（孕妇除外）和老年抑郁症患者比较适宜用法用量：50100mg，qd,早或晚服
9、用均可有DA释放作用，可引起激越,西酞普兰用于各种抑郁症尤其适用于躯体疾病并发抑郁且需多种药物合用者，如中风后抑郁每日20mg60mg一日一次，早晨或晚上单独服用或与食物同服,黛力新（氟哌噻吨美利曲辛片）两种非常有效的化合物组成的合剂。氟哌噻吨-神经阻滞剂，小剂量具有抗焦虑和抗抑郁作用。美利曲辛-双相抗抑郁剂，低剂量应用时，具有兴奋特性。 适应症：轻、中度抑郁和焦虑。神经衰弱、心因性抑郁，抑郁性神经官能症，隐匿性抑郁，心身疾病伴焦虑和情感淡漠，更年期抑郁，嗜酒及药瘾者的焦躁不安及抑郁。用法用量：通常每天2片：早晨及中午各一片；老年病人：早晨服1片即可,曲唑酮特异性5-HT再摄取抑制剂，无M受体
10、阻断作用，也不影响NE重摄取，对心血管系统无显著影响。较适用于老年或伴心血管疾病的患者对伴或不伴焦虑的抑郁症均有效具有镇静作用，适合于夜间给药。50100mg/日，分次服用，饭后,NO.2,合理使用,J Clin Psychiatry 2007;68(Suppl 8): 26-34Current Opinion in Investigational Drugs 2009; 10 (7) :681-690,转运体/受体的抑制作用与不良反应,Gartlehner G, Hansen RA, Morgan LC, et al. Second-Generation Antidepressants in
11、 the Pharmacologic Treatment of Adult Depression: An Update of the 2007 Comparative Effectiveness Review Internet.,抗抑郁药总体不良反应综述,2012一篇针对新型抗抑郁药的文献综述显示：研究中平均约63%的患者出现至少一种不良事件大部份新型抗抑郁药总体不良反应情况相似；文拉法辛较SSRI其恶心及呕吐发生率高约52%；米氮平较其他药物体重增加明显；舍曲林所致腹泻较其他药物明显；曲唑酮所致的镇静较其他药物明显大部份新型抗抑郁药总体治疗中断率相似；度洛西汀和文拉法辛因不良反应所致停药率较
12、SSRI明显升高,SSRIs治疗依从性,早期治疗脱落常见于抑郁症药物治疗，有研究显示62-67%的患者反映不良反应是治疗脱落的主要原因1SSRIs治疗早期常出现胃肠道不良反应，从而导致：治疗依从性差治疗过早中止影响长期疗效恶心是主要导致SSRIs及SNRIs治疗过早中止的原因,具有临床意义的CYP2D6酶相互作用的药物,S=底物; X=抑制剂,吕秋云等. 心身医学, 2010:818-821赛乐特中国处方说明书. 2010,和其他抗抑郁药物一样，帕罗西汀会抑制肝脏细胞色素P450酶CYP2D6，可能会导致合用的经该酶代谢的药物血浆浓度升高，如三环类抗抑郁药、普罗帕酮以及美托洛尔等,中国指南推荐
13、的抑郁和焦虑一线治疗药物,江开达 主编. 抑郁障碍防治指南. 北京大学医学院出版社. 2007.吴文源 主编. 焦虑障碍防治指南. 人民卫生出版社出版, 2010.,指南治疗原则建议单一用药,抑郁障碍防治指南指出尽可能单一用药，当换药治疗无效时，可考虑2种作用机制不同的抗抑郁药联合使用，一般不主张联用2种以上抗抑郁药焦虑障碍防治指南同样指出一般不主张联用两种以上的抗焦虑药，应尽可能单一用药,江开达 主编. 抑郁障碍防治指南. 北京大学医学院出版社. 2007.吴文源 主编. 焦虑障碍防治指南. 人民卫生出版社出版, 2010.,抑郁症阶梯式分层治疗策略,Practice guideline f
14、or the treatment of patients with major depressive disorder. 3rd Edition. APA. 2010.The treatment and management of depression in adults . NICE clinical guideline 90. the National Collaborating Centre for Mental Health. 2009.,*复杂的抑郁症包括多种治疗疗效不佳，还有精神病性症状，或/和伴有明显的精神病症或心理社会因素。*仅指同时有慢性躯体问题并伴功能损害。,不影响抑郁治疗
15、的因素：抑郁症的亚型：如不典型抑郁或季节性抑郁患者人口特征：性别、种族,美国精神病学会（APA）英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）,抑郁症全程药物治疗策略,Amir Qaseem, et al. Using Second-Generation Antidepressants to Treat Depressive Disorders: A Clinical Practice Guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2008;149:725-733.,选择新型抗抑郁药治疗急性期抑郁症时应考察药物的
16、不良反应、费用和患者的偏好（强烈建议）,自治疗起始1-2个星期后开始应定期评估患者状态、疗效和不良反应（强烈建议）,药物治疗6-8周仍然疗效不佳时，应考虑调整治疗方案（强烈建议）,初次发作患者治疗疗效满意后应维持治疗4-9个月；发作2次的患者则需要更长疗程（强烈建议）,美国医师协会（ ACP）,医生处方抗抑郁药时的患者教育,英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）抗抑郁药的效果是逐渐显现的；严格按照处方医嘱用药，即使症状缓解也应维持治疗一段时间；抗抑郁药可能引起不良反应；抗抑郁药与其他药物可能有相互作用；抗抑郁药停药时会有撤药症状，应按医生建议处理；抗抑郁药不会造成成瘾；必要时提供书面教育材料
17、。,抗抑郁药物治疗的风险多来自于治疗不当,Hanlon JT, et al. Potential underuse, overuse, and inappropriate use of antidepressants in older veteran nursing home residents. J Am Geriatr Soc. 2011 Aug;59(8):1412-20.,25.4%未服用抗抑郁药；服用抗抑郁药患者中43.1%用药不当。,42.3%处方1种抗抑郁药，其中仅4%有FDA批准适应症。,药物相互作用：可预防的药物不良反应,药物相互作用的临床表现：各种严重不良反应，如猝死、惊厥
18、、心律紊乱、5-HT综合征、高血压危象、抗精神病药物所致恶性综合征和谵妄耐受性差：患者对不良反应过于“敏感”疗效不佳出现易混淆的症状，可能导致误诊当前治疗的疾病明显恶化撤药症状或患者有觅药行为,服用前后：制剂不相容药代动力学相互作用：胃肠道：影响药物吸收，生物利用度血浆：血浆结合蛋白（临床意义不大）肝脏：氧化、降解、共轭等CYP450（1A2、3A、2C9、2C19、2D6）肾脏：药物排泄药效学相互作用：靶器官,药物相互作用可能的环节,http:/www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInte
19、ractionsLabeling/ucm110632.htm,新型抗抑郁药对CYP450酶系的不同影响,SSRI类药的药效学相互作用,中枢神经系统：SSRI与MAOI、5-HT1A部分激动剂（如阿立哌唑）、5-HT1B/D激动剂（如舒马曲坦等）合用时可引起严重的5-HT综合征。锂盐促进5-HT释放，可增强SSRI的作用。由于5-HT抑制DA神经元放电，因此SSRI类与锂盐合用时可能增加震颤。血小板功能：SSRI可能引起出血倾向，特别是老年人或者合用其他能损害胃肠道粘膜、或干扰凝血的药物。合用NSAIDs药或阿司匹林时应考虑添加胃肠道保护药。,避免药物相互作用的重要原则,了解并遵循临床规范避免使
20、用多作用靶点的药物，避免不必要药物作用理性分析依据文献和数据库软件如果不确定，可低剂量起始、缓慢调整监测、预防和及时避免不良预后强效诱导剂/抑制剂治疗指数窄的药物尽可能选择低风险药物,抗抑郁药可能引起的撤药症状,成年人的撤药症状差异较大，60%可能有头晕，其次是恶心（约40%）、乏力和头痛。儿童最常见的撤药症状是头晕、头重脚轻、嗜睡、注意力不集中、恶心、头痛和乏力。,SSRI“撤药症状”的判定标准,B项条件的症状造成明显痛苦或社交、职业等重要功能损害。症状并非源于某种疾病，也不是SSRI治疗前症状的复发，或源于合用的精神兴奋物质停用/减量。,SSRI治疗至少1个月后停药或减量。符合A后1-7天
21、内出现以下2项：头晕、头重脚轻、眩晕或晕厥感电击感或麻痹焦虑腹泻乏力步态不稳头痛失眠易激惹恶心或/和呕吐震颤视力异常,SSRI的撤药反应发生情况,Sheik Hosenbocus , Raj Chahal. SSRIs and SNRIs: A review of the Discontinuation Syndrome in Children and Adolescents. J Can Acad Child Adolesc Psychiatry, 20:1, February 2011.,不同临床研究中SSRI类药的撤药反应发生率,评估抑郁患者自杀风险的考虑因素,自杀观念、意图、计划、方法
22、、行为某些精神症状：如精神病症状、严重焦虑、物质滥用整体健康状况家族史：自杀或精神疾病潜在的保护性因素：如生活愿望、社会支持,PRACTICE GUIDELINE FOR THE Treatment of Patients With Major Depressive Disorder. Third Edition. APA. Oct. 2010.,抗抑郁药的心血管系统风险,Practice guideline for the treatment of patients with major depressive disorder. 3rd Edition. APA. 2010. P37.PRE
23、SCRIBING AND SHARED CARE GUIDANCE FOR THE TREATMENT OF DEPRESSION IN ADULTS OVER 18 YEARS OF AGE. NHS. March, 2010,有合并症的老年抑郁患者治疗策略,加拿大多项临床指南针对有合并症老年抑郁的干预建议：,Donatus R. Mutasingwa, et al. How applicable are clinical practice guidelines to elderly patients with comorbidities? Can Fam Physician 2011;57
24、:e253-62.,肿瘤患者如何选择抗抑郁药,大多数抗抑郁药的疗效需要3-6周才能显现。相对于肿瘤患者有限的生存期，不宜使用起效太慢的抗抑郁药。抗抑郁药不能加重现有病症，因此需要整体不良反应更少、耐受性更好的抗抑郁药。虚弱的老年患者不宜使用有抗胆碱能作用或直立性低血压的药物抗抑郁药不能与抗肿瘤药有相互作用。SSRI类抗抑郁药是肿瘤抑郁患者的首选。,黛力新两种成份相关的不良反应,氟哌噻吨(传统抗精神病药物)锥体外系症状和类帕金森氏征失眠、不安、激越和镇静迟发性运动障碍溢乳、闭经心动过速体重增加轻躁狂症状,美利曲辛(TCA类抗抑郁药)不安，失眠抗毒蕈碱作用心动过速，体位性低血压嗜睡胃肠道不适睾丸增
25、大，阳痿撤药症状,从黛力新注意事项看合剂安全性,以下病人使用本品时需谨慎给药：器质性脑损伤、惊厥抽搐、尿潴留、甲状腺功能亢进、帕金森综合征、重症肌无力、肝脏疾病晚期、心血管及其它循环系统疾病基于其他精神类药物有过报道，本品可能会改变胰岛素和葡萄糖耐量，这就要求糖尿病患者使用本品时要调整降糖药的剂量如同所有的神经抑制剂一样，服用本品罕见发生神经抑制综合征当神经抑制剂如氟哌噻吨用于长期治疗时，可能会发生不可逆的迟发性运动障碍病人长期服用氟哌噻吨时，需要定期检查心理和神经状态、血细胞计数和肝功能由于非典型抗精神病药可能增加老年患者死亡或心血管病风险，传统抗精神病药也应慎用,于欣、司天梅译. 精神药理学精要: 处方指南.第二版. 北京大学医学出版社. 2009.,
