1、狼疮：“目标治疗” 的曙光？,2012 赵岩北京协和医院风湿免疫科,CD20(Rituximab): RCT研究,EXPLORER LUNAR BELIEVERS RING,Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER).Lupus. 2011 Jun;20(7):709-16. Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis:
2、 the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study. Arthritis Rheum. 2012 ; 64(4):1215-26.,EXPLORER研究：首个狼疮治疗研究的RCT目标治疗，并以失败告终评价体系：BILAG,Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus. 2011; 20(7):709-16.,CD20(Rituximab): EXPLORER的主要目标,主要临床反应：
3、24周所有器官BILAG评分C或更好并维持至52周，且整个实验中无中重度复发（中重度复发：1个新的BILAG评分A/B）部分临床反应： (1) 24周时所有器官BILAG评分C或更好并维持16周以上 (2) 24周时1个器官BILAG评分B并维持至52周无中重度复发 (3) 24周时2个器官BILAG评分B并维持至52周无中重度复发， 但要求患者基线情况是： 1A加2B, 或2A, 或4B,Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus.
4、 2011; 20(7):709-16.,Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus. 2011; 20(7):709-16.,失败！,EXPLORER研究的主要启示：,如何设定狼疮治疗的目标,Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus. 2011; 20(7):709-16
5、.,BLISS-52研究：首个取得成功的狼疮RCT目标治疗研究，成功！,Lancet 2011; 377: 72131,Belimumab(贝利木单抗): BLISS-52研究,活动性狼疮867例：SLEDAI6, ANA或anti-dsDNA阳性Belimumab 10 mg/kg or 1 mg/kg (d0, 14, 28以后每28d一次至48w) + 标准治疗（SOC）主要终点: SLE responder index (SRI)SLEDAI改善4无新发BILAG A, 或新发BILAG B1PGA与基线相比无恶化（增加 0.3/3）,Lancet 2011; 377: 72131,狼
6、疮治疗药物现状：,标准治疗(standard of care, SOC)：基于小样本观察和开放研究FDA批准的治疗药物：阿司匹林(1948)，HCQ/CQ和皮质激素(1955)大多数药物适应症外使用：NSAIDs、静脉MP、CTX、MMF、MTX、AZA等FDA唯一基于RCT研究批准的治疗药物：Belimumab(2011),狼疮的治疗：,我们能做到目标治疗吗？（Treat to Target）,狼疮肾病的治疗（T2T） 狼疮的系统治疗（T2T?） 羟基氯喹在狼疮治疗中的地位 治疗狼疮的其它关注点 未来狼疮治疗的趋势,狼疮肾病的诱导缓解治疗,目标治疗(T2T)：完全反应或部分反应,完全肾脏反应
7、（complete renal response，CRR）尿蛋白/肌酐比值50mg/mol（蛋白尿1g/d：MMF靶剂量2-3g/天，持续6个月，并联合口服强的松 （B)替代治疗或MMF无反应：CY（A）或钙调磷酸酶抑制剂（B）或利妥昔单抗（C）,低剂量MMF（起始剂量2g/d-0.5g/d)）或AZA（2mg/kg/d），至少持续3年以上；与小剂量强 的松联用（5-7.5mg/d）（A） 然后可尝试逐步减停药，首先是糖皮质激素（C） 对初始MMF治疗有效，应继续使用MMF（C）若有计划妊娠，则应改为AZA治疗（C） 可考虑钙调磷酸酶抑制剂（C）,EULAR 2012指南：LN的维持治疗,狼疮
8、肾病的治疗（T2T） 狼疮的系统治疗（T2T?） 羟基氯喹在狼疮治疗中的地位 治疗狼疮的其它关注点 未来狼疮治疗的趋势,狼疮的治疗：,整体(系统)治疗的目标是什么？,狼疮疾病活动指数(Disease Activity Score)：,SLEDAI： SLEDAI、SLEDAI-2K、SRI-50 SELENA-SLEDAIBILAG： 经典的BILAG、BILAG2004复合指数(composite indices)： SRI、BICLA,Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291,SLEDAI,抽搐8精神症状8器质性
9、脑病症状8视力下降8颅神经受累8狼疮头痛8脑血管意外8血管炎8关节炎 4肌炎4管型尿 4血尿4,蛋白尿4脓尿4新出皮疹2脱发2粘膜溃疡2胸膜炎2心包炎2低补体血症2抗DNA抗体升高2发热1血小板减少1白细胞减少1,The development and validation of the SLE Disease Activity Index (SLEDAI). Arthritis Rheum 1992;35:630-40.,SLEDAI的优点：,简单，利于回顾性分析（均为客观指标）评估了SLE常见的24项临床参数（一定是和病情活动性相关的参数）反应病情的活动度：轻微：0-5 中度：6-12 高
10、度：13-20明显改善：减少3-7分以上反应病情的复发：轻中度复发3分改变，重度复发12分改变,Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9.,SLEDAI的缺点：,部分改善不能反应已有的指标加重不能反应部分指标评分“不公”：CNS/LN评分权重过大，血小板减少不包括症状非基于器官的评价：一个器官的改善可能被另一个器官的恶化所掩盖，总体评分反应不出,Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29
11、;288-291J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9.,BILAG：,J Rheumatol 2002;29;288-291,仅对狼疮导致的表现评分,BILAG：数字评分0/1/2/3/4与A/B/C/D/E的转换,J Rheumatol 2002;29;288-291,基于治疗的意愿和强度,BILAG：骨骼肌肉,J Rheumatol 2002;29;288-291,BILAG的优点：,器官特异，反应全身病情可以观察不同程度的复发：如严重复发，BILAG-A、中度复发，BILAG-B可以评价对治疗的反应：从A-C，从B-C,Arthritis Rheum
12、1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9.,BILAG的缺点：,仅与1个月前比较，不能直接和基线比较BILAG B可能轻易得到严重程度有“封顶”复杂，费时需要培训不适合回顾性分析,Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9.,狼疮疾病活动指数(Disease Activity Score)：,SELENA-SLEDAISLEDAI-
13、2KECLAMSLICCBILAG ALL D/EBILAG-2004SLEDAI-50,Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9.,如果狼疮目标治疗（T2T）是临床缓解（remission）,复合指数：SLE responder index (SRI),百利木单抗：BLISS-52研究主要终点: SLEDAI改善4 无新发BILAG A, 或新发BILAG B1 PGA与基线相比无恶化（增加 0.3/3）,Lancet 2011; 377: 7
14、2131,ACR-2011,狼疮肾病的治疗（T2T） 狼疮的系统治疗（T2T?） 羟基氯喹在狼疮治疗中的地位 治疗狼疮的其它关注点 未来狼疮治疗的趋势,抗疟药对狼疮肾炎预后的研究（Barcelona cohort）,Lupus,2008;17:281-288,Ann Rheum Dis 2010;69:2028.,基于疗效和安全性，大部分SLE患者，不论其轻重，HCQ应该作为全程用药，并且继续用于妊娠期。,Ruiz-Irastorza G, et al.Ann Rheum Dis. 2010;69:20-28,2012-EULAR/ERA-EDTA联合推荐成人和儿童狼疮肾炎的治疗,均应接受HC
15、Q治疗,狼疮肾病的治疗（T2T） 狼疮的系统治疗（T2T?） 羟基氯喹在狼疮治疗中的地位 治疗狼疮的其它关注点 未来狼疮治疗的趋势,2012-EULAR/ERA-EDTA联合推荐成人和儿童狼疮肾炎的治疗,ACEI或ARBs：LN或高血压者（B）Bp应控制在130/80以下它汀类药物：血脂异常（LDL2.6）（C）乙酰水杨酸：抗磷脂抗体阳性者（C）钙和维生素D补充（C）使用非活性疫苗进行接种免疫（C）抗凝治疗：血清白蛋白70% at 1 month and serum C3 level normalized in two patients by 6 months. There were no a
16、dverse events. The mean cumulative prednisolone dose at 6 months for the BCDT patients was 1287mg vs 2835mg for the controls.Early treatment of SLE patients with BCDT is safe and effective and enables a reduction in the overall steroid burden.,目前狼疮治疗的原则：,控制疾病活动度（活动评分贯穿整个治疗过程）防止疾病所致的不可逆损伤预防复发,目前狼疮治疗的原则：,阻止终末期肾病的发生切记：狼疮的主要死因是心血管事件,应避免：,避免治疗带来的严重副作用和损伤（如CTX和雷公藤所致的闭经）避免用控制病情活动的方案或药物治疗不可逆损伤,Thanks,
