1、翼状胬肉发病机制及手术治疗,华中科技大学同济医学院附属协和医院张明昌,翼状胬肉,最常见的眼表疾病之一发病机制至今仍未完全阐明发病机制几乎涵盖了所有的眼表问题 可能包含了眼表疾病中的关键机制！,翼状胬肉,最主要的病因环境刺激(紫外线)最重要的机制角膜缘上皮屏障破坏最基本的病理变性(前奏)及增生,病 因,内因外因 量变-质变内因:家族遗传倾向外因:什么人多发? 什么部位多发?(内斜病人的启示) 紫外线公认 感染(HPV)-假说 其他刺激-诱因,发病机制的探讨,流行病学研究病理学机制研究解剖学机制的研究分子生物学机制的研究免疫学机制病毒感染机制,流行病学研究,与种族相关 Cleaar（1979）：黑
2、人高于白人 李向东（1990）：汉族高于回族 刘汉生（2001）：汉族高于黎族与性别的关系 李向东（1990）：男高于女 Panchapakesan（1998）：男高于女 刘汉生（2001）：女高于男（海南）,流行病学研究,分布与纬度相关 Cameron（1964），刘汉生（2001）, Gazzard(2002) 从高纬度到低纬度，日照时间增加，患病率呈逐渐增高与工作生活环境相关 张虹 （2000）：接触有毒气体、粉尘发病率高 Khoo（2001）：户外工作者发病率高 马科（2005）：农村高于城区,流行病学研究,与年龄关系 刘汉生（2001）： 4070 岁为高峰,71岁后有所降低 Gaz
3、zard (2002): 随年龄增长而增加 与遗传的关系 Detorakis （2000）：与基因遗传相关 Islam （2001）：具有家族遗传性,病理学机制研究,Coroneo（1999）胬肉形成的两个初始阶段：角膜缘部结膜血管或结膜上皮组织发生非感染性慢性炎症, 组织增生, 纤维母细胞增殖, 淋巴细胞、浆细胞浸润Bowman 膜及角膜浅层蛋白质的变性, 并堆积于角巩膜缘, 形成隆起, 进而, 引起角膜的新生血管形成与增生和纤维血管组织的增殖,病理学机制研究,缺氧和紫外线照射可能通过多种细胞因子招募骨髓来源的干细胞参与翼状胬肉的发生发展 （Lee，2006）胬肉中微血管密度比正常结膜高,血
4、管生成相关的因子在胬肉组织中表达高（ Aspiotis，2006)胬肉中有独立的微血管系统与结膜的血管交通，进展性胬肉头部的新生血管尤为丰富，荧光造影时荧光素外漏（Bilalov，2005）,病理学机制研究,Girolamo（2004）进展期翼状胬肉边缘的组织形态学,纤维血管组织,胬肉进展方向,Bowman 膜,解剖学机制研究,Coroneo（1999） 正常的角膜缘干细胞功能障碍或缺乏,解剖学机制研究 为什么长在鼻侧？,Coroneo（1993）眼眶解剖： 外侧眶壁较内侧开阔，光线透过颞侧角膜折射至鼻侧角膜缘后，其光线强度可被放大20倍，鼻侧角膜缘上皮基底细胞从后面受“打击”，造成干细胞的功
5、能障碍，数目减少。屏障破坏使增生活跃的结膜成纤维细胞易于向角膜方向生长,Coroneo（1993）外侧眶壁较内侧开阔，光线透过颞侧角膜折射至鼻侧角膜缘后，其光线强度可被放大20倍,解剖学机制研究 为什么长成翼状？,Dushku（1994）（2001）， Girolamo（2003） 翼状胬肉内异常的上皮干细胞增生活跃 翼状胬肉头部的异常干细胞表达多种MMPs区别于正常结膜上皮细 胞、角膜上皮细胞、角 膜缘干细胞,Girolamo（2003）翼状胬肉头部P63 (+),Dushku （2001）翼状胬肉头部上皮细胞MMP-1 (+),解剖学机制研究 为什么长成翼状？,Ye （2004）翼状胬肉头
6、部包含多能干细胞和祖细胞,AC133（+ ）,C-Kit（+ ）,CD34（+ ）,STRO-1（+ ）,解剖学机制研究 为什么长成翼状？,具有干细胞特性的头部中间细胞比两周边生长更快翼状生长,Kwok （1994）计算出翼状胬肉头部细胞生长的数学模型,头部细胞,周边细胞,解剖学机制研究 泪膜与翼状胬肉,Rajiv（1991），Balogun（2005） 翼状胬肉患者BUT短于正常人Kadayifcilar（1998） Schirmers test ：胬肉患者与正常人无统计学差异 BUT：胬肉患者短于正常人 泪液羊齿状物试验：胬肉患者显著异常（粘蛋白减少）,解剖学机制研究 翼状胬肉患者为什么泪
7、膜异常？,Kadayifcilar（1998） 胬肉患者正常的瞬目动作减少泪膜不稳定胬肉高出角膜表面，使光滑的角膜前表面不规则，影响到泪膜的均匀涂布,鼻侧泪膜更不稳定？翼状胬肉长在鼻侧,泪液排出系统： 泪小点位于鼻侧，鼻侧的泪液容易首先被排出，形成泪膜破裂斑，进而暴露鼻侧角膜结膜上皮，导致上皮损害，由此激发眼表上皮异常修复翼状胬肉,分子生物学机制的研究,翼状胬肉组织细胞发生了转化，表现在： Spandidos（1997）杂合性丢失 Detorakis （1998）微卫星不稳定性 转化表现出肿瘤相似的分子生物学特性Podskochy（2000）紫外线角膜上皮细胞凋亡 Tan（2000）翼状胬肉上
8、皮细胞抗凋亡 bcl-2（+）,分子生物学机制的研究,抑癌基因p53 基因突变与翼状胬肉争议的研究！支持者Tan （ 2000）; Weinstein （2002）等 紫外线胬肉上皮细胞p53突变失去抑制细胞增殖功能促进胬肉形成反对者Onur（1998）等 突变型p53（+）率 为7.9%与胬肉发生无相关性,胬肉上皮层基底细胞p53（+）,分子生物学机制的研究,端粒酶活性与翼状胬肉 Shimmura（2000） 翼状胬肉63%端粒酶（+）, 结膜组织端粒酶（-） Park（2000） 端粒酶表达在翼状胬肉上皮层51.9%，基质层 （10.7%），结膜组织33.3%受到紫外线照射后， 胬肉中端粒
9、酶活性增加,翼状胬肉和正常结膜端粒酶活性*比较,标本 翼状胬肉 正常结膜 1 24.51 0 2 26.27 0 3 23.37 0 4 21.46 0 5 36.18 0 6 20.71 N 7 7.88 N 810 0 0* U/g 蛋白N :未检测到,分子生物学机制的研究,炎前细胞因子、生长因子及其受体 IL-1 (Corsini,1997) IL-6 (Girolamo,2002) IL-8 (Girolamo,2002) TNF- (kria,1998) bFGF (Powers,1997) PDGF (kria,1998) VEGF (van Setten,2003) TGH- (
10、kria,1998) 这些因子直接或间接的被紫外线诱导或激活，促进翼状胬肉的形成,翼状胬肉组织VEGF(+),正常结膜组织VEGF(-),分子生物学机制的研究,MMP与翼状胬肉Dake（1989） 翼状胬肉纤维主要包括间质纤维胶原、型胶原和基底膜型胶原Girolamo（2000）MMP-1, -2Li（2003）MMP-3Dushku（2001）MMP9 Kennedy（1997）TIMP-1,翼状胬肉组织MMP-1 (+),翼状胬肉组织MMP-2(+),翼状胬肉组织MMP-9(+),分子生物学机制的研究,MMP与翼状胬肉胬肉的头部总是指向角膜？ Girolamo（2003）含量、作用最大为M
11、MP-1Girolamo（2003） 翼状胬肉上皮细胞MMP-1（非MMP-2，9和TIMP-1 ） 表达和紫外线照射量和时间呈依赖关系正常结膜上皮细胞和胬肉成纤维细胞中的MMP-1不受紫外线影响角膜缘来源的上皮细胞中MMP-1表达与紫外线照射相关 角膜缘的上皮细胞比结膜上皮细胞和成纤维细胞对环境因 素更敏感 翼状胬肉指向角膜生长,MMP2,Dushku, N. et al. Arch Ophthalmol 2001;119:695-706.,MMPs家族成员在翼状胬肉进展中的作用机制,分子生物学机制的研究翼状胬肉的易感基因,Tsai（2005） 尚无特异性基因被证实Girolamo（2004
12、） MMP-1基因多态性可能相关 翼状胬肉MMP-1中1G/1G基因型为23% 且单基因多态性（SNP）是进展期和复发性胬肉的指针,中国人群hOGG1 基因多态现象可能与胬肉易感性有关,免疫学机制,Pinkerton（1984）； Liu （1993） 认为翼状胬肉病理过程中包含了、型超敏反应 并在翼状胬肉发现了浆细胞、IgE、IgG沉积Ioachim（1995） 发现翼状胬肉上皮组织表达HLA-DR,免疫学机制,Nakagami(1999) 翼状胬肉中肥大细胞含量较正常结膜组织增加1倍，并且胬肉组织中的MMP-1是由肥大细胞分泌的Allen（1999） 紫外线照射肥大细胞分泌TNF- 产生其
13、他炎前因子,翼状胬肉组织中肥大细胞MMP-1(+),病毒感染与翼状胬肉尚无定论,Gallagher（2001）； Piras（2003） 翼状胬肉中检测出人乳头状病毒HPV（24%-54%）Detorakis （2001） 翼状胬肉中检测出单疱病毒HSV（22%） HSV与HPV共同感染（6%） HPV/HSV破坏p53依赖的凋亡途径El-Mahdy（2000） 病毒蛋白的存在增加了紫外线导致细胞基因突变的可能性,病毒感染与翼状胬肉尚无定论,Piras（2003） 认为不同的地域有不同的病毒感染率Dushku（1999），Chen（2003） 在翼状胬肉、睑裂斑、正常结膜中均未检测出人乳头状病
14、毒 HPV DNAReid（2003） 认为无足够的证据显示病毒感染与翼状胬肉的形成有关系,细胞周期紊乱,P27kip1,P21P26,翼状胬肉的发病机制,结膜变性 角膜缘屏障破坏野生型P53 突变型P53 MMP-TIMP失衡 细胞周期紊乱P21P27 表达下降 Bowman膜降解端粒酶活性异常增高 细胞无限增殖 侵入角膜 bcl-2 -bax 凋亡 TGF IGFBP PDGF HB-EGF VEGF FGF 进展肥厚 刺激因素持续存在 静止性 活动性,复发机制,切除未尽屏障未恢复刺激因素未消除机体失衡未调整,手术治疗,能不能尽早手术?怎样才算切除干净?什么样的术式复发率最低?辅助治疗是否
15、有效?,困惑,能不能尽早手术?适应症,支持 手术范围小损伤小 角膜缘破坏少反对部分静止可不手术手术范围不能太小(只是角膜损伤小-不是复发关键因素)侵入角膜2mm手术,复发率低?,困惑一,手术指征,怎样才算切除干净?,角膜切到前弹力层(尽可能光滑)结膜切前划界(半月皱襞?)筋膜-切到正常筋膜(血管较少)巩膜-不破坏(适当止血),困惑二,什么样的术式复发率最低?,单纯切除转位巩膜暴露切除+羊膜移植切除+自体结膜瓣转位切除+自体结膜瓣移植切除+自体结膜角膜上皮移植 切除+干细胞移植切除+干细胞移植+羊膜移植角膜移植,没有定论!,首选?,困惑三,各种术式复发率比较,鼻颞侧同时发生胬肉自体结膜移植,无缝
16、线自体结膜、羊膜移植：“蛋白胶水”-粘性纤维蛋白加凝血素粘合植片 缩短手术时间术后植片粘合位置正，贴和好异物感减轻,无缝线自体结膜移植,无缝线羊膜移植,辅助治疗是否有效?,mitomycin C 术前一月15 mg/ml 0.1ml胬肉头部注射，复发率降低，伤口愈合好，减少对上皮毒性 术中用0.02% 五分钟比三分钟有效(单纯切除加联合羊膜移植联合角膜缘移植) 手术后丝裂酶素C比术中用效果好(0.02%丝裂霉素C每天2次) 用丝裂酶素C 术后6年随访，不减少巩膜厚度，结膜细胞表型正常 杯状细胞数目明显减少5-Fu 手术中手术后应用是有效治疗原发和防止复发的安全简单的手段 手术区联合注射5-FU
17、和氟羟泼尼松龙比单纯注射皮质激素更有效的抑制胬肉术后复发柔红霉素 手术中%0.02的与自体结膜瓣移植一样有效阿霉素 预防胬肉复发,困惑四,较单纯切除复发率明显降低 复发率降低更显著,MMC,5-Fu,胬肉切除,胬肉切除,胬肉切除,羊膜移植,MMC,应用丝裂酶素C 术后6年随访未出现并发症不减少巩膜厚度结膜细胞表型正常杯状细胞数目明显减少,箭头所示区域为术中应用MMC后无血管区,放射辅助治疗,Walkow，2005 单纯切除+PTK修复创面术后局部0.02%MMC每天2次用4天平均随访53个月改善视力和散光三者联合安全功能恢复好复发率低,Leung，2005巩膜暴露手术后单次-射线照射手术后24
18、小时应用有效降低复发率,其他方法,Huber，2005巩膜暴露+PDT + BCECF-AM 手术中无明显并发症复发率高Camara，2004无线电射频来获取结膜薄，无血管 方便安全,Fossarello，2004维替泊芬+ PDT注入维替泊芬后689-nm laser照射手术后成功栓塞胬肉血管安全适于轻，中度的胬肉拒绝手术的患者但是必须多次,药物或辅助治疗并发症,术中应用丝裂霉素C引起 角巩膜坏死和早期感染,-射线照射深层巩膜坏死,术后局部应用MMC一月后外观,手术后局部应用MMC六月后巩膜变薄,展望,激光光动力疗法 抗新生血管药物 手术规范彻底 药物无毒有效,野火烧不尽 春风吹又生,谢谢,
