1、从循证医学看降压治疗的新进展,有效降压带来更多心血管获益来自ADVANCE、ACCORD、HYVET研究的启示,培哚普利和吲达帕胺联合用药对2型糖尿病患者大血管和微血管的影响(ADVANCE)试验,入选患者,随机分组,培哚普利和吲达帕胺联合使用+加强血糖控制,培哚普利和吲达帕胺联合使用+加强血糖控制,安慰剂+加强血糖控制,安慰剂+加强血糖控制,随访 (4-5 years),使用培哚普利和吲达帕胺联合治疗六周,全球20个国家215个协作单位参加研究 随机11140例（其中我国随机3293例）,ADVANCE Collaborative Group. Lancet 2007; 370: 82940
2、,试验设计,ADVANCE Collaborative Group. Lancet 2007; 370: 82940,患者基线特征, 2.2 mmHg (95% CI 2.0-2.4); p0.0001, 5.6 mmHg (95% CI 5.2-6.0); p0.0001,舒张压,收缩压,安慰剂组,培哚普利+吲达帕胺,血压 (mmHg),65,75,85,95,105,115,125,135,145,155,165,随访(月),R,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,基础血压 = 145/81 mmHg,11140例 2 型糖尿病患者,ADVANCE Collabora
3、tive Group. Lancet 2007; 370: 82940,治疗药物组血压低于安慰剂组,心血管死亡,随访 (月),6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,安慰剂组,药物治疗组,非心血管死亡,随访(月),6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,p=0.027,5%,5%,累积事件 (%),18%,p=0.41,安慰剂组,药物治疗组,8%,ADVANCE Collaborative Group. Lancet 2007; 370: 82940,ADVANCE: 心血管和非心血管死亡率,控制糖尿病患者心血管事件风险研究,NHLBI and ACCORD
4、 Study Web sites. Available at: www.accordtrial.org/public/purpose.cfm.,标准治疗,强化治疗,糖化血红蛋白 6% 7.0-7.9%,10,000 名2型糖尿病患者，22 设计,脂质试验：所有患者使用他汀类药物，然后随机接受非 诺贝特或安慰剂,NHLBI and ACCORD Study Web sites. Available at: www.accordtrial.org/public/purpose.cfm.,收缩压 120 mm Hg140 mm Hg,血压试验(4733),试验设计,计划为期5.6年，但平均进行3.5
5、年积极降糖组死亡257例，标准降糖组死亡203例，即死亡危险增加22% 积极降糖组与标准降糖组相比，心血管死亡多41例，心血管死亡率高35%强化组死亡率较高的原因仍不清楚，但与低血糖或任何药物单用/联用无关ACCORD BP分支研究预计2009年6月结束,2008年6月12日发表,积极降糖治疗部分提前中止,“ACCORD提供了重要的证据。它有助于我们在治疗指南中，对发生过一次MI或脑卒中，或另有2种心血管危险因子的成年2型糖尿病人的治疗提出建议。积极地将这些病人血糖降低至近乎正常，似过于危险。” NHLBI所长Elizabeth G Nabel,大多数患者仍应按照指南规定的HbA1c7%为降糖
6、目标，同时强调个体化设定治疗靶标另一项观察强化降糖与心血管事件关系的VA Diabetes研究正式发表后，ADA会认真分析最终数据,并给出进一步建议,美国糖尿病学会(ADA)发表声明,大多数糖尿病患者的死因为心血管疾病，而高血压是归因度最大的危险因素 在轻度高血糖状态下，HbA1c每降低1%，心肌梗死下降具有统计学差异 血糖中度升高时降糖，心梗的降低趋缓；严重高血糖时，心梗发生不随HbA1c的变化而变化,糖尿病患者降压获益大于降糖获益,N. Beckett, R. Peters, A. Fletcher, C. Bulpitt on behalf of the HYVET committees
7、 and investigators,ClinicalTrials.gov: NCT00122811,老年人高血压试验,安慰剂,吲达帕胺 SR 1.5 mg,+ 安慰剂,+培哚普利 2 mg,安慰剂,+ 安慰剂,+培哚普利 4 mg,M-2,M-1,M 0,M 3,M 6,M 9,M 12,M 18,M 24,M 60,国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验,纳入标准: 年龄：80岁 收缩压：160 -199mmHg 且舒张压 110 mmHg, 患者知情同意,排除标准：收缩压 140mmHg6个月以内发生过中风痴呆需要日常护理,主要终点: 中风 （致命性和非致命性）,ClinicalTri
8、als.gov: NCT00122811,试验设计,3845 个随机试验；西欧 (86) ，东欧 (2144)，中国(1526)，大洋洲(19)，北非 (70) 试验结束时，1882为双盲，17 情况不明，220公开随访,ClinicalTrials.gov: NCT00122811,患者分组情况, 收缩压下降 20mmHg 和/或 舒张压下降 10mmHg,ClinicalTrials.gov: NCT00122811,患者基线特征,ClinicalTrials.gov: NCT00122811,患者基线特征(心血管病史),15 mmHg,6 mmHg,平均随访1.8年,ClinicalTr
9、ials.gov: NCT00122811,血压mmHg,随访(年),治疗药物组血压低于安慰剂组,P=0.06,每100例患者事件数,治疗药物组,安慰剂组,患者例数 安慰剂组 1912 1484 807 374 194治疗药物组 1933 1557 873 417 229,随访(年),ClinicalTrials.gov: NCT00122811,治疗药物减少卒中30%,P=0.02,每100例患者事件数,治疗药物组,安慰剂组,患者例数 安慰剂组 1912 1492 814 379 202治疗药物组 1933 1565 877 420 231,随访(年),ClinicalTrials.gov:
10、 NCT00122811,治疗药物减少全因死亡21%,P=0.05,每100例患者事件数,治疗药物组,安慰剂组,患者例数 安慰剂组 1912 1492 814 379 202治疗药物组 1933 1565 877 420 231,随访(年),ClinicalTrials.gov: NCT00122811,治疗药物减少致死性卒中39%,P0.001,每100例患者事件数,治疗药物组,安慰剂组,患者例数 安慰剂组 1912 1480 794 367 188治疗药物组 1933 1559 872 416 228,随访(年),ClinicalTrials.gov: NCT00122811,治疗药物减少
11、心衰64%,80岁以上老年人降压治疗可显著减少卒中及总体死亡风险显著减少心衰等心血管事件发生风险早期即可获益且耐受性良好,结 论,ADVANCE和ACCORD研究显示糖尿病患者降压获益大于降糖获益HYVET研究显示老年人中使用抗高血压药物明显减少卒中死亡率、总体死亡率、心衰和心血管事件的发生率,降压治疗意义重大,选择恰当的降压药物或联合方案才可带来更多获益,血压降低2mmHg可降低多达40%CV风险,荟萃了61项前瞻性、观察性研究1百万例成年患者1270万患者年,Lewington S et al. Lancet. 2002;360:19031913.,平均SBP降低2 mmHg,卒中死亡降低
12、10%,缺血性心脏病死亡降低7%,ESH/ESC 2007年高血压指南：糖尿病、心脏病、肾脏病，有卒中史和血管病的患者血压130/80mmHg 根据： PROGRESS (127/75 优于 136/76mmHg) EUROPA (128/78 优于 133/80 mmHg) CAMELOT (124/76 优于 130/ 77 mmHg) 上述冠心病和脑卒中后患者的受益，主要来自血压降低,Journal of Hypertension 2007, 25:11051187.,指南推荐特定人群需强化降压,噻嗪类利尿剂,ARB,ACEI,-阻滞剂,-阻滞剂,钙拮抗剂,Journal of Hype
13、rtension 2007, 25:11051187.,CCB拥有最多的联合用药方案,2007ESC/ESH高血压指南强调联合降压,?,首选药物的降压观念已经过时大多数患者都需要2种或更多的药物使血压达标,随机，双盲，对照试验比较两种抗血栓药物疗法(延长释放型双嘧达莫 +ASA固定剂量合用vs氯吡格雷)和替米沙坦 vs 安慰剂对卒中患者的作用：有效预防二次卒中的用药方案(PRoFESS),替米沙坦,（双嘧达莫 +ASA）,氯吡格雷,替米沙坦 安慰剂,（双嘧达莫 +ASA）+氯吡格雷 安慰剂+替米沙坦（5,000名患者）,氯吡格雷+（双嘧达莫 +ASA）安慰剂+替米沙坦（5,000名患者）,（双
14、嘧达莫 +ASA）+氯吡格雷 安慰剂+替米沙坦 安慰剂（5,000名患者）,10,000名患者,氯吡格雷+（双嘧达莫 +ASA）安慰剂+替米沙坦 安慰剂（5,000名患者）,10,000,10,000,10,000名患者,20,000,试验设计,试验设计,55岁以上的男性或女性患者90天内发生过卒中；50-54岁的患者和/或发生卒中后90-120天，且至少具有其中两个危险因素：糖尿病高血压（收缩压140或舒张压 90）卒中期间吸烟肥胖（BMI 30 ）既往有血管疾病（卒中，心肌梗死或卒中前有外周动脉疾病）终末器官损害（视网膜病，左心室肥大或微白蛋白尿）高血脂,卒中定义：局灶性脑血管缺血超过24
15、小时；头颅影像资料显示出现新的梗死灶；头颅影像资料排除出血性卒中，如果临床症状足以诊断卒中，则不需要脑梗死的影像学证据,入选标准,患者基线特征,雪压差值:安慰机组 - 替米沙坦组(mmHg),卒中后时间,3年平均血压差值：SBP 3.8mmHg DBP 2.0mmHg,替米沙坦组血压降低优于安慰剂组,再发卒中(%),替米沙坦,安慰剂组,替米沙坦 安慰剂 HR 95%CI P880(8.7%) 934(9.2%) 0.95 0.86,1.04 0.231,距随机分组时间(年),首要终点:替米沙坦未减少卒中再发,0-6个月卒中事件数6个月后卒中事件数全部卒中事件,Risk Ratio(95%),1
16、.07 (0.921.25)0.88 (0.780.99)0.95 (0.861.04),Favors 替米沙坦,Favors 安慰剂, P=0.042,0-6个月替米沙坦组卒中风险更高,次要终点事件(%),替米沙坦,安慰剂组,替米沙坦 安慰剂 HR 95%CI P1367(13.5%) 1463(14.4%) 0.94 0.87,1.01 0.107,距随机分组时间(年),替米沙坦未减少次要终点事件发生率,ONTARGET: The ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial
17、,希望回答问题:是否替米沙坦(ARB)“不劣于”雷米普利(ACEI)? 是否ACEI+ARB优于ACEI?终点事件:首要终点: CV死亡, MI, 卒中, CHF 入院次要终点: CV死亡, MI,卒中(HOPE 研究结果),对330例患者用MRI评估了联合应用ACEI和ARB对左心室质量的影响，随访2年相比单独应用ACEI或ARB治疗组，ARB和ACEI联合应用并没有显示额外的获益,第23届ASH 2008.5.20,ONTARGET-MRI 研究：ACEI与ARB联用不能使患者更多获益,第23届ASH 2008.5.20,联合用药组有更多的不良反应发生,ACEI+ARB双阻断RAAS不是一
18、个可以广泛采用的降压联合治疗方案以及心血管高危人群二级预防方案那么如何优化降压药物联合治疗方案的选择？,ONTARGET研究的临床提示意义,氨氯地平为基础的联合方案带来更多获益,第一个严格意义上的降压联合方案的大规模研究:欧洲最大的高血压研究ASCOT,降压140/90 mmHg/糖尿病病人130/80 mmHg,主要终点：非致死性心肌梗死及致死性冠心病,氨氯地平 5-10 mg,阿替洛尔 50-100 mg,培哚普利 4-8 mg,苄氟噻嗪1.25-2.5 mg,多沙唑嗪 GITS 4-8 mg,添加,添加,添加,其他可添加药物, 如 moxonidine/spironolactone,添加
19、,19,257 名高血压患者,PROBE 设计,Dahlof B, Sever P, et al. Lancet. 2005;366:895-906.,试验设计,血压mmHg,60,80,100,120,140,160,180,时间(年),基线,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5,5,5.5,阿替洛尔 苄氟噻嗪 氨氯地平 培哚普利,137.7,136.1,79.2,77.4,平均差别 1.9,Last visit,平均差别 2.7,SBP,DBP,163.9,164.1,94.8,94.5,Dahlof B, Sever P, et al. Lancet. 2005;366
20、:895-906.,ASCOT：氨氯地平组降压优于阿替洛尔组,(苯磺酸氨氯地平+/-培哚普利 vs 阿替洛尔+/-苄氟噻嗪),* P0.05,降低百分比(%),-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,*,*,*,*,*,*,*,非致死心梗和冠心病死亡,心血管死亡,总死亡,总冠脉事件,致死/非致死性卒中,总心血管事件和介入,新发糖尿病,肾损害,Dahlof B, Sever P, et al. Lancet. 2005;366:895-906.,ASCOT：氨氯地平基础治疗组全面胜出,传统的高血压研究:以单药治疗起始, 逐渐加药以致血压达标 ACCOMPLISH:起始就用联合降
21、压方案治疗高危高血压某些特殊复方药物组合可能有降压外器官保护作用,第一个大型、随机、比较两种固定复方制剂对高血压 患者的CVD发生率和死亡率的临床试验,ACCOMPLISH 研究(Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension),Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A,Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)1
22、93A,*Beta受体阻滞剂; alpha受体阻滞剂; 可乐定; (襻利尿剂).,14 Days,Day 1,Month 1,Month 2,Year 5,入选,氨氯地平 5 mg +贝那普利 20 mg,随机分组,贝那普利l 40 mg + HCTZ 12.5 mg,贝那普利 40 mg + HCTZ 25 mg,添加降压药 *,Month 3,添加降压药*,氨氯地平 5 mg +贝那普利 40 mg,氨氯地平 10 +贝那普利 40 mg,贝那普利 20 mg + HCTZ 12.5 mg,服药至 BP140/90 mmHg;糖尿病或肾功受损的患者应BP130/80,试验设计,37.2,3
23、7.9,ACEI / HCTZN=5733,控制率(%),氨氯地平 / ACEIN=5713,10,20,30,40,50,60,70,80,90,P0.001 随访30月时,对照组为 140/90 mmHg,Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A,ACCOMPLISH：起始联合治疗血压控制率高,Dahlof B, et al. Lancet. 2002; ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002; Julius S, et al. Am J Hypertens. 2003
24、; Dahlof B, et al. Lancet. 2005; Jamerson K, et al. Blood Press. 2007,ACCOMPLISH：是目前所有研究中血压控制率最高的,Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cut-off analysis date 3/24/2008(Intent-to-treat population),中期 数据 Mar 08,首要终点的分析:氨氯地平组优于利尿剂组,复合CV 死亡率/发病率首要事件伴/无冠脉重建术严重CV 终点事件(CV死亡, 非致死性MI, 致死性卒中)
25、全因死亡,Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cut-off analysis date 3/24/2008(Intent-to-treat population),Risk Ratio(95%),0.80 (0.720.90)0.79 (0.680.92)0.80 (0.680.94)0.90 (0.751.08),Favors 氨氯地平 / ACEI,Favors ACEI / HCTZ,中期数据 Mar 08,首要终点及次要终点:氨氯第平组优于利尿剂组,0.7 mmHg的血压差距带来了20%的终点获益优势ASCOT和ACCOMPLISH选用的氨氯地平为基础的联合方案高质量降压，并且带来更多获益,结 论,以苯磺酸氨氯地平为基础的降压治疗方案能显著减少心、脑血管病发生率和死亡率在迄今所有头对头比较的临床治疗试验中，以苯磺酸氨氯地平为基础的治疗方案在预防脑卒中和心肌梗死方面优势显著,苯磺酸氨氯地平临床用于中国专家建议书,苯磺酸氨氯地平临床循证结论,Thank You,
