1、第十章 缺血再灌注损伤,http:/,缺血-再灌注损伤概念,缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury, IRI）：组织缺血一段时间，当血流重新恢复后，组织的损伤程度较缺血时进一步加重，器官功能进一步恶化的综合症。,研究缺血-再灌注损伤的临床意义,器官缺血后恢复血供：休克、冠脉痉挛、心脏骤停后复苏血管再通术：动脉搭桥、经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）、溶栓疗法体外循环术：心脏手术器官移植及断肢再植术,http:/,心脏介入手术,经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）,放置支架,PTCA结合支架治疗冠心病患者，成功率较高，长期生存率较高,http:/,冠脉支架置入前后
2、,1967年，有人注意到冠脉血管再通后的病人有时会发生心肌细胞反常性坏死。,http:/,钙反常（calcium paradox）：以无钙溶液灌流离体大鼠心脏2分钟后再以含钙溶液灌注时，心肌电信号异常、心脏功能、代谢及形态结构发生异常变化，这种现象称为钙反常。,氧反常（oxygen paradox）：预先用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，称为氧反常。,pH反常（pH paradox）：再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而加重细胞损伤，称为pH反常。,常见的缺血-再灌注损伤,http:/,第一节 IRI原因和影
3、响因素,原因 引起血流重新恢复的因素,影响因素 1.缺血时间 2.侧支循环 3.对氧的需求程度 4.再灌注条件,http:/,过长坏死,过短功能恢复,1.缺血时间的长短,缺血再灌注损伤的的条件,http:/,钙反常（calcium paradox）：,其他：灌注压力、温度过高等；减少钙、钠或增加钾、镁可减轻再灌注损伤氧反常。,pH反常（pH paradox）：,2.再灌注时灌流液的条件,缺血再灌注损伤的的条件,氧反常（oxygen paradox）：,http:/,3.组织器官缺血前的功能状态, 能量贮备及对缺血的敏感性 血液循环侧支代偿情况,缺血再灌注损伤的的条件,http:/,第二节 IR
4、I的发生机制,缺血期： ATP合成减少 嘌呤碱、细胞内酸性分解代谢产物增多,再灌期： 恢复供氧产生自由基 Ca2+超载 炎症反应（白细胞的作用）,http:/,一、自由基产生增多及其损害作用,自由基指外层轨道上有未配对电子的原子、原 子团或分子的总称。化学性质非常活 泼，极易与其生成部位的其它物质发生连 锁反应。,http:/,氧自由基,O2,线粒体,9899%,ATP,12%,NADPH氧化酶黄嘌呤氧化酶P450细胞色素单加氧酶,超氧阴离子 O2-羟自由基 OH单线态氧 1O2,H2O2,谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）过氧化氢酶（CAT）髓过氧化物酶（MPO）,清除,http:/,其他自
5、由基,精氨酸,NO,氧自由基,过氧亚硝酸根ONOO-,多聚不饱和脂肪酸,氧自由基,烷自由基 L烷氧自由基 LO烷过氧自由基 LOO,其他：氯自由基、甲基自由基、一氧化氮自由基等,http:/,IRI诱导自由基产生机制,XO 作用 中性粒细胞 线粒体 儿茶酚胺增 加和氧化 自由基清除 能力降低,ATP,1.黄嘌呤氧化酶形成增多,(+),(+),缺血,缺氧,补体趋化物质,中性粒细胞聚集,耗氧,氧经NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化生成大量氧自由基,中性粒细胞的呼吸爆发(respiratory burst),2.中性粒细胞聚集与激活,缺氧,ATP,线粒体Ca2+,细胞色素氧化酶功能抑制,氧单电子还
6、原,氧自由基,细胞内氧分压,含Mn的超氧化物歧化酶（SOD），清除下降,3.线粒体功能受损,缺血,缺氧,激活交感-肾上腺髓质系统,儿茶酚胺,单胺氧化酶,氧自由基,4.儿茶酚胺增加及自身氧化,http:/,IRI诱导自由基产生机制,XO 作用 中性粒细胞 线粒体 自由基清除能力降低,VitE、A、CGSH-PX CATSOD,http:/,自由基的损伤作用,1.膜脂质过氧化增强,(1) 破坏膜的正常结构,脂质过氧化,膜不饱和脂肪酸,不饱和脂肪酸/蛋白质比例失调,膜液态性流动性,膜通透性,Ca2+内流,1.膜脂质过氧化作用增强 (enhanced lipid peroxidation of mem
7、brane),(2) 间接抑制膜蛋白功能,脂质之间交联,(-),钙泵、钠泵Na2+/Ca2+交换蛋白,胞内Na2+、Ca2+,钙超载、细胞肿胀,(3) 促进自由基及其它生物活性物质生成,膜脂质过氧化,磷脂酶C磷脂酶D,膜磷脂分解,花生四烯酸,脂氧合酶,白三烯,过氧化物,环氧合酶,前列腺素内过氧化物,OH.,TXA2,PG,自由基,(+),(4) 减少ATP生成,http:/,二、钙超载,正常时细胞外Ca2+浓度高出细胞内约万倍。钙超载 是指Ca2+ 在细胞内大量聚集，引 起细胞受损，组织器官功能障碍。,http:/,细胞内Ca2+的稳态调节,http:/,IRI引起钙超载的机制,1 Na+/C
8、a2+交换异常胞内高Na+的影响,3Na+/Ca2+,Na+,胞内高H+的影响,http:/,IRI引起钙超载的机制,1 Na+/Ca2+交换异常蛋白激酶C（PKC）活化的影响,http:/,2 生物膜损伤 细胞膜通透性增加 线粒体和肌浆网膜损伤,IRI引起钙超载的机制,2.生物膜损伤致细胞内钙超载,(1) 细胞膜损伤,无钙液,膜外板与糖被膜分离,Ca2+,(+),磷脂酶,膜磷脂降解,自由基,膜脂质过氧化,(2) 肌浆网损伤,肌浆网膜损伤致使Ca2+泵功能障碍，Ca2+摄取减少。,膜通透性,(3),线粒体膜损伤致使ATP生成减少,http:/,钙超载引起再灌注损伤的机制,促进氧自由基生成加重酸
9、中毒破坏细胞（器）膜线粒体功能障碍激活多种酶,http:/,钙超载引起再灌注损伤的机制,线粒体,肌浆网,损伤刺激,肌浆Ca2+,ATP酶,ATP,磷脂酶,磷脂分解,蛋白酶,膜和骨架蛋白破坏,核酶,染色体 损伤,1.线粒体功能障碍,线粒体摄Ca2+,消耗ATP磷酸钙,抑制氧化磷酸化,2.激活磷脂酶,Ca2+,(+),ATP,磷脂酶,膜磷脂分解,膜受损,花生四烯酸、溶血磷脂,(二)钙超载引起缺血再灌注损伤的机制,3.致心肌心律失常,Na+-Ca2+交换,Ca2+入致一过性内向离子流,迟后除极,4.促进氧自由基生成,Ca2+,(+),Ca2+依赖性蛋白酶(XDXO),5.肌原纤维过度收缩,胞内Ca2
10、+,收缩,再灌注,H+,H+对心肌收缩的抑制,http:/,三、白细胞的作用,三、白细胞间的相互作用,1.粘附分子生成增多：如肿瘤坏死因子、白介素等,(一)再灌注时中性粒细胞增多的机制,2.趋化因子生成增多：如白三烯、补体、激肽等,http:/,细胞损伤,中性粒细胞介导的再灌注损伤,微血管损伤,微血管内血液流变学改变,微血管口径改变,微血管通透性增加,再灌注损伤,局部组织在缺血一段时间后，重新恢复血流，不能再通，缺血区得不到充分的灌注，称此为无复流现象。,http:/,IRI的主要发病机制,再灌注,中性粒细胞,无复流,致炎因子,氧自由基,钙超载,细胞损伤,缺血,O2,Ca2+,细胞坏死,缺血损
11、伤恢复,http:/,第三节 IRI时机体的功能及代谢变化,http:/,一、IRI对心功能的影响,再灌注性 心律失常,心肌动作电位时程不均一心肌动作电位后延迟后除极的形成心肌电生理特性改变纤颤阈降低NO减少,心功能 变化,心肌舒缩 功能降低,心肌顿抑,钙超载自由基爆发性生成,http:/,心肌代谢变化,ATP含量降低ATP合成的前体物质不足缺血心肌对氧利用障碍,细胞膜破坏肌原纤维结构破坏线粒体损伤,心肌超微结构变化,IRI对心功能的影响,http:/,1968年由Ames率先报道脑缺血-再灌注损伤。有人提出细胞质内钙聚积及氧自由基导致的脂质过氧化在迟发性神经元死亡中起重要作用。,二、脑IRI
12、损伤的变化,http:/,脑组织富含磷脂，脂质过氧化是脑损伤的主要特征,脑IRI损伤的变化,脑能量代谢变化,http:/,脑IRI损伤的变化,脑氨基酸代谢变化,脑组织学变化,兴奋性氨基酸降低（谷氨酸、天门冬氨酸）抑制性氨基酸增多（丙氨酸、-氨基丁酸）,脑水肿脑细胞坏死,http:/,三、小肠的IRI,粘膜损伤为主要特征:上皮细胞损伤、炎性细胞浸润、出血和溃疡,1981年Greenberg介绍了肠缺血-再灌注损伤,黄嘌呤酶活性高,缺血时产生大量自由基,http:/,其它器官IRI,1972年Flore研究肾缺血-再灌注损伤 表现为线粒体的损伤，导致急性肾小管坏死,1978年Modry报道了肺再灌注综合征肺气肿、肺水肿,骨骼肌缺血-再灌注损伤：肌肉微血管和细胞损伤,肝缺血-再灌注损伤：肝细胞坏死、线粒体肿胀,http:/,第四节 IRI的防治原则,缩短缺血时间采用低压、低温再灌注清除自由基减轻钙超载中性粒细胞抑制剂的应用,http:/,小结,IRI概念IRI损伤的发生机制重要器官的IRI损伤的变化,Thank You !,制作,
