1、厄贝沙坦（安博维&安博诺）在治疗高血压以及靶器官保护的作用和地位,高血压患者心血管事件危险性增高,弗明翰心脏研究 - 高血压与正常血压的心血管事件危险性(患者年龄35-64岁，随 访36年),Risk Ratio2.02.23.82.62.03.74.03.0Excess Risk22.711.89.13.84.95.310.44.2,冠脉疾病,中风,外周血管疾病,心衰,Biennial Age-Adjusted Rate per 1000,Kannel WB JAMA 1996;275(24):1571-1576.,全球血压控制情况,美国 27% (JNC VI, 1997)英国 6% (J
2、. Hypertension 1998)中国 4.1% (Chinese J. hypertension, 1995),为什么高血压控制率低 ?,血压控制不佳的主要原因,1、医师对降压需达靶目标值认识不足 （肾脏、老年人达标治疗中存在误区）。2、降压药物的不良反应限制了药物的长期应用，病人反复换药，影响到血压的控制。3、药品的价格。 4、病人对长期降压的意义认识不足。,单药常规药量治疗可能的有效%,钙离子拮抗剂 40-70%血管转换酶抑制剂 35-60%血管紧张素II受体拮抗剂 45-64%-受体阻滞剂 30-60%利尿剂 35-62%,不同的降压药不良反应的发生率,1、ACEI： 咳嗽的发生
3、率约20%。2、B-阻断剂： 无力的发生5-8%、心动 过缓发生18%、阳痿5%。3、钙离子拮抗剂：水肿的发生15-20%。4、利尿剂： 低钾的发生5-20%、 痛风的发生5-20%5、甲基多巴： 水肿的发生30%6、莫索尼定： 嗜睡的发生20-30%,高血压治疗中改变方案的原因,病人服药的顺应性,Bloom BS Clin Ther 1998;20(4):671-681,血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)作为一类新药,1. 长期降压疗效如何?2. 长期治疗其耐受性是否好?3. 是否能够改善心衰症状,提高生存,降低死亡4. 对糖尿病或伴有肾病患者是否带来益处?5. 是否减少脑卒中的发生及死亡?
4、,提出问题一： ARB已作为一线降压药，但为什么目前临床没有作为降压的第一首选药物？,ARB有较好的降压疗效及耐受性,可能的原因：,1、降压有效，但是否有比其他药物有更高的有效性?2、由于ARB是一类新药，医师的临床应用经验是否不足?3、一些医师对降压药降压以外的器官保护作用的意义认识是否也不足?,ICE：降低血压的幅度,与氯沙坦比较,与其它对照药物比较，伊贝沙坦降压幅度的增加值（mmHg）,P=0.022；,*,包括血管紧张素转换酶抑制剂（n=116）；氯沙坦（n=62）；利尿剂（n=119）；b受体阻滞剂（n=131）；钙拮抗剂（n=124）；及血管紧张素II受体拮抗剂，伊贝沙坦和氯沙坦除
5、外（n=47）,Data on file, Sanofi-Synthelabo.,收缩压,舒张压,+,P=0.053；, P=0.090， 与伊贝沙坦相比,ICE：治疗1年时，需联合用药的患者,在初始处方的单药治疗基础上，需加用其它抗高血压药物的患者比例（%）,P=0.001；,P=0.016,与伊贝沙坦相比,单一变量分析,*,包括血管紧张素转换酶抑制剂、 b受体阻滞剂、钙拮抗剂、利尿剂、血管紧张素II受体拮抗剂（伊贝沙坦除外）,Data on file, Sanofi-Synthelabo.,+,ICE：治疗1年时，需换药的患者,P=0.013, 与伊贝沙坦相比,单一变量分析,*,包括血管紧
6、张素转换酶抑制剂、 b受体阻滞剂、钙拮抗剂、利尿剂、血管紧张素II受体拮抗剂（伊贝沙坦除外）,Data on file, Sanofi-Synthelabo.,+,ICE: 治疗1年时，单药治疗的持续性,Data on file, Sanofi-Synthelabo.,ICE: 初始抗高血压药物,患者比例（%）,多变量分析,*,Data on file. Sanofi-Synthelabo.,包括：血管紧张素转换酶抑制剂、 受体阻滞剂、钙拮抗剂、利尿剂、血管紧张素II受体拮抗剂（伊贝沙坦除外）,厄贝沙坦,其它各种抗高血压药物,单药治疗天数,100,90,80,70,60,50,40,30,0,
7、300,200,100,400,单药治疗的持续性（1年）,*,（P=0.0001，与厄贝沙坦相比）,氯沙坦（P=0.0003，与伊贝沙坦相比）,ICE：单药治疗的持续性 沙坦药物的比较,单一变量分析,P=0.001, 与伊贝沙坦相比,*,包括血管紧张素转换酶抑制剂、 受体阻滞剂、钙拮抗剂、利尿剂、血管紧张素II受体拮抗剂（伊贝沙坦除外）,Data on file, Sanofi-Synthelabo.,+,110,105,100,95,90,85,80,75,70,SeDBP(mm Hg),月,基线值(n=171),2(n=165),6(n=161),12(n=152),22%联合用药治疗后正
8、常,9%未正常,69%单药治疗正常,厄贝沙坦的长期疗效,Pouleur HG. Am J Hypertens. 1997;10(part 2):318S-324S.,0,-1,-2,-3,-4,-5,-6,-7,-8,-9,-10,-11,SeDBP从基线的变化值 (mm Hg),安慰剂(n=539),75(n=277),150(n=357),300(n=216),伊贝沙坦 (mg/天),厄贝沙坦单药治疗的剂量反应,Man int Veld AJ. J Hypertens. 1997;15(suppl 7):S27-S33.,与剂量相关的有效反应率,706050403020,1 10 100
9、1000,%patient,Irbesartan dose(mg/d),Percentage of patients achieving a therapeutic response (trough seated diastolicblood pressure)168450=10080=160 30015075,DDBP, high dose84-54-56(mm Hg),T/P-ratio (%)80-10060-7070 60-70,AIIRAs的药代学比较,鉴于ARB的独特的病理生理机制，ARB在降压 的同时能否有较好的器官保护作用？是否带来益处？,心(肾)血管疾病的发展的不同阶段,危险
10、因素阶段 靶器官损害阶段 临床疾病阶段 终末疾病阶段 （中间终点） 高血压 左室肥厚 冠心病(MI、心绞痛) 心力衰竭 血脂紊乱 颈动脉增厚 肾脏损害 肾功能衰竭 糖尿病 微蛋白尿 脑卒中 卒中后的完全性功能障碍 吸烟 血管斑块形成 血管顺应性及 弹性降低,ARB对左室肥厚的逆转作用,抗高血压治疗逆转左心室肥厚的作用,经治疗时间校正的均值和95%可信限。*p0.01, 不同类型药物之间。 p0.10, 不同类型药物之间。 Schmieder RE et al. JAMA. 1996;275:1507?513.,厄贝沙坦与阿替洛尔对高血压和左室肥厚的作用左心室重量指数的下降,ARB在肾脏中的益处
11、,2型糖尿病同时存在高血压和蛋白尿，增加其死亡率,2型糖尿病患者中高血压(H)和蛋白尿(P)情况,标准化死亡率,Wang SL et al. Diabetes Care 1996;19:305-312.,厄贝沙坦在高血压并2型糖尿病患者肾脏保护中的作用,PRIME,IRMA 2,IDNT,A PRogram for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluation,微量白蛋白尿,蛋白尿,终末期肾病,伊贝沙坦发病率死亡率评价项目,PRIME PROGAM目的,IRMA 2 厄贝沙坦能否阻止2型糖尿病伴微蛋白尿者发展成明显的糖尿病肾病？IDNT厄贝沙坦能否
12、保护2型糖尿病伴明显糖尿病肾病者的肾功能？,610微量白蛋白尿患者(白蛋白排泄率：20200g/min)，肾功能正常，高血压,IRMA II：研究设计,0,70,130,160,月,平均 SeSBP 和SeDBP(mm Hg),80,90,100,110,120,140,150,Control SeDBPIrbesartan 150 mg SeDBPIrbesartan 300 mg SeDBP,Control SeSBPIrbesartan 150 mg SeSBPIrbesartan 300 mg SeSBP,IRMA II 降压作用,Parving H-H, et al. N Engl
13、J Med 2001;345:870-878.,联合其它抗高血压药物比例： 对照组 56%, 伊贝沙坦150 mg 组 45%, 伊贝沙坦 300 mg 组 43%.,0,3,6,12,18,22,24,随访时间（月）,患者比例（%）,对照组厄贝沙坦 150 mg厄贝沙坦 300 mg,IRMA II 主要终点进展至明显蛋白尿的时间,Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.,IRMA II主要终点：明显蛋白尿的进展,Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.,IRMA II：尿
14、白蛋白排泄率正常,Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.,IRMA 2小结,厄贝沙坦具有肾脏保护作用，且这一作用独立于其降压作用之外厄贝沙坦 300 mg 能使患者从微量白蛋白尿发展到明显糖尿病肾病的危险性降低70%厄贝沙坦 300 mg 使更多患者尿白蛋白恢复正常厄贝沙坦安全性高，耐受性好厄贝沙坦组中非致命性心血管事件、严重的副作用的发生率以及因严重副作用而中止试验的比例更低,Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.,IDNT：研究设计,1,715 合并例2型糖尿病的高血
15、压患者，尿蛋白900 mg/d,*Adjunctive antihypertensive therapies (excluding ACE inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, and calcium channel blockers) added to each arm to achieve equal blood pressure reduction.Collaborative Study Group.Rodby RA et al. Nephrol Dial Transplant. In press.,0,6,12,18,24,3
16、0,36,42,48,54,随访时间 (月),60,IDNT进展至血肌酐升高一倍的时间,Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.,厄贝沙坦氨氯地平对照组,RRR 33%P=0.003,P=NS,RRR 37% P0.001,患者(%),IDNT血肌酐升高一倍至 ESRD的时间,进展至ESRD的中位时间: 12.1 月,6,12,18,24,30,36,血肌酐升高一倍后的时间 (月),42,未进展至ESRD的患者比例(%),Data on file, Bristol-Myers Squibb and Sanofi-Synthelabo.,IDN
17、T进展至 ESRD的时间,厄贝沙坦对照组 +氨氯地平,RRR 23% P=0.04,患者(%),0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,随访时间 (月),60,0,10,30,40,20,Data on file, Bristol-Myers Squibb and Sanofi-Synthelabo.,IDNT: 蛋白尿变化,-1.5,-1.3,-1.1,-0.9,-0.7,-0.5,-0.3,-0.1,对照组,厄贝沙坦,氨氯地平,-1.1 2.7,-0.1 2.9,-0.3 4.3,P0.0001,P=NS,P0.0001,蛋白尿(g/24h),患者(%),IDNT 次要终点
18、心血管事件,对照组n=569,厄贝沙坦n=579,氨氯地平n=567,25.3%,23.8%,22.6%,0,10,20,30,Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.,各组间无显著性差异.,随访时间(月),Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.Data on file, Bristol-Myers Squibb and Sanofi-Synthelabo.,IDNT显著减少因CHF而住院的危险,IDNT小 结,厄贝沙坦成功地降低了肾脏病进展的危险及总死亡率，且这一作用独立于其降压作用之外
19、与对照组比较，主要终点事件减少了20%与氨氯地平比较，尽管目标血压相似，但主要终点事件减少了23%各组间心血管事件的发生无明显差异，但CHF危险性显著降低样本大小及研究周期可能是无法检测出各组差别的原因所有活性对照的高血压研究结果均为中性厄贝沙坦安全性高，耐受性良好伊贝沙坦组SAE发生率更低,Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.,IDNT & RENAAL 试验结果,血肌酐升高一倍 16 (P=0.02) 20 (P=0.02) 23 (P=0.006)-4 (P=0.69) ESRD, 或死亡血肌酐升高一倍 25 (P=0.006) 3
20、3 (P=0.003) 37 (P0.001)-6 (P=0.60)ESRD 28 (P=0.002) 23 (P=0.07) 23 (P=0.07) 0 (P=0.99)死亡 -2 (P=0.88) 8 (P=0.57) -4 (P=0.8) 12 (P=0.4)CV 发病率 10 (P=0.26) 9 (P=0.4) -3 (P=0.79) 12 (P=0.29) & 死亡率,Losartan vs control,Irbesartan vs control,Irbesartan vs amlodipine,Amlodipine vs control,RRR (%),主要终点比较,RENA
21、AL,IDNT,Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.Brenner B et al. N Engl J Med 2001;345:861-869.,PRIME结 论,PRIME是关于2型糖尿病高血压患者的患病率/死亡率的综合性研究IRMA 2试验证明，厄贝沙坦能预防或延缓早期糖尿病肾病向明显的肾脏病变的进展IDNT试验证明，厄贝沙坦在糖尿病肾脏病变的晚期能阻止肾脏病变的进一步发展和死亡厄贝沙坦对肾脏的保护作用独立于其降压作用之外,Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.Lewis
22、 EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.,ARB在脑卒中预防中的作用,LIFE: 随访期血压控制情况,月,0 61218243036424854,mm Hg,180170160150140130120110100908070605040,阿替洛尔科素亚,收缩压,平均动脉压,舒张压,LIFE: 氯沙坦显著降低主要终点,LIFE:氯沙坦显著降低脑卒中的发生危险,氯沙坦,阿替洛尔,校正后危险性下降 24.9%, p=0.001未校正危险性下降 25.8%, p=0.0006,研究月份,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,Dah
23、lf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,氯沙坦 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925阿替洛尔 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897,致死性和非致死性中风,发生首次事件的患者比例(%),ARB在心力衰竭中的治疗作用,ACE抑制剂与AIIRA的比较,ACE抑制剂能改善心力衰竭患者的生存率，但心力衰竭患者的病残率和死亡率仍居高不下ACE抑制剂的缺点：不能完全抑制血管紧张素II过高的咳嗽发生率血管紧张素II受体
24、拮抗剂的潜在优势从受体水平完全阻断肾素血管紧张素系统耐受性良好,ARB对未经ACEI治疗的心衰患者心脏血流动力学参数的效应,Mazeyev et al. Int J Cardiol 1998;65:239-246,心输出量(L/min)治疗28天，用药12小时后，与基础水平比较,*P0.05 比安慰剂,缬沙坦40mg Bid,缬沙坦80mg Bid,缬沙坦160mg Bid,赖诺普利5/10mg QD,*,*,*,0.76,1.04,1.09,0.33,厄贝沙坦对心力衰竭患者血流动力学的作用： 12周时左心室射血分数的变化,0,左心室射血分数的平均变化,12.5 mgn = 39,37.5 m
25、gn = 32,75 mgn = 40,150 mgn = 40,剂量相关趋势, p=0.088 。,Havranek EP et al. J Am Coll Cardiol. 1999;33:1174-11811.,Val-HeFT：一级终点,Cohn et al. NEJM 2001;345:1667,*Log-rank test.,Val-HeFT 病死率和病残率联合终点,随机分组的时间（月）,Val-HeFT 经治疗心衰住院危险降低,随机分组的时间（月）,1.0,0.9,0.8,0.7,危险减少27.5%P =0.00001,缬沙坦,安慰剂,无事件发生率,3,6,9,12,21,18,
26、15,24,27,0,Cohn et al. AHA Scientific Sessions 2000*Censored for death,次级终点: 第一次因心衰住院的时间,随访时间(月),Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.Data on file, Bristol-Myers Squibb and Sanofi-Synthelabo.,厄贝沙坦IDNT研究：显著减少因CHF而住院的危险,提出问题三：如何认识ACEI和ARB在高血压治疗中的器官保护作用？1、在降压中是否需要联合应用，以增加疗效？2、在心衰治疗中能否联合应用？,亚组病
27、死率和病残率联合终点分析：基础治疗不包括 ACEI 组,随机分组的时间（月）,ARB与ACEI合用治疗心衰患者对心脏血流动力学参数的影响,用药12小时后,肺毛细血管楔压(mmHg)用药当天与基础水平比较,安慰剂+ACEI,缬沙坦80mg Bid+ACEI,缬沙坦160mg Bid+ACEI,安慰剂+ACEI,缬沙坦80mg Bid+ACEI,缬沙坦160mg Bid+ACEI,Baruch et al. Circulation 1999;99:2658-2664,用药4-8小时后,ARB与ACEI合用治疗心衰患者对神经激素的影响,去甲肾上腺素 醛固酮,第0天 第28天,第0天 第28天,Baruch et al. Circulation 1999;99:2658-2664,Val-HeFT一级终点的相对危险度,Cox 回归模型,Cohn et al. NEJM 2001;345:1667,高血压、糖尿病及肾病发病机制的共同点,1、局部组织（肾脏、心脏、血管）存在着RAS的激活及高表达，这是疾病发展的基础。2、ACEI及ARB在器官保护的保护方面，无论是 基础研究还是临床试验均证明具有良好的 疗效，并显示了降压以外的器官保护作用。3、而ARB比ACEI更具有良好的耐受性及依从性。,
