1、厄洛替尼治疗伴有脑转移的 NSCLC,Sorensen JB et al, J Clin Oncol. 1998;6:1474-1480,Rodrigus P et al, Lung Cancer. 2001;32:129-136,NSCLC常被脑转移“捆绑”,NSCLC脑转移的治疗选择,支持治疗+糖皮质激素：MST约1到2个月1全脑放疗(WBRT)：用于治疗多发颅脑转移灶，MST约6个月2手术或立体定向放射外科(SRS)：适用于1到3个转移灶，MST约9-10个月3,4药物治疗： 化疗： MST约6-8个月5,6,7 靶向治疗：？,Weissman DE.J Clin Oncol. 1988
2、;6:543-51Borgelt B, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1980;6:1-9. Patchell RA, et al. N Engl J Med 1990;322:494-500.Alexander E 3rd, et al. J Natl Cancer Inst 1995;87:34-40. Franciosi V, et al. Cancer 1999; 85:1599-605.Bernardo G, et al. Cancer Invest 2002; 20: 293-302.Cortes J, et al. Oncology 2
3、003; 64: 28-35.,大部分药物无法通过血脑屏障,星形胶质细胞,周细胞,内皮细胞,基底膜,化疗药物血脑屏障透过性差1脑转移化疗 MST仅约6-8个月2,3,4,Steeg PS, et al. Nat Rev Cancer 2011;11:352-63. Franciosi V, et al. Cancer 1999; 85:1599-605.Bernardo G, et al. Cancer Invest 2002; 20: 293-302.Cortes J, et al. Oncology 2003; 64: 28-35.,紧密连接,厄洛替尼治疗伴有脑转移的 NSCLC,厄洛替尼
4、治疗伴有脑转移的 NSCLC,主要终点：PFS 次要终点：ORR，6个月生存率，1年生存率，安全性数据,Wu YL 2011 WCLC,Wu YL 2011 ASCO abstract 7605,颅内病灶 PD 或 出现脑转移症状,厄洛替尼150mg/天,一线含铂双药治疗26个周期后颅外病灶无进展 伴有无症状脑转移的 NSCLC 腺癌或 EGFR 活性突变 （n=48）,CTONG 0803厄洛替尼二线治疗伴无症状脑转移的NSCLC,ITT人群：PFS长达 10.1个月,Wu YL 2011 WCLC,Wu YL 2011 ASCO abstract 7605,客观缓解率高达56.3%疾病控制
5、率高达75%,Wu YL 2011 WCLC,Wu YL 2011 ASCO abstract 7605,厄洛替尼治疗伴有脑转移的 NSCLC,厄洛替尼具有更高脑脊液浓度的原因,厄洛替尼有更高的血浆暴露浓度,厄洛替尼有更高的血脑屏障透过率,特罗凯透过血脑屏障的比例高于吉非替尼,透过血脑屏障的比例,1.Togashi Y, et al. Cancer Chemother Pharmacol, 2011, 68:1089-1092,1, 2,3,4,2.Broniscer A, et al. Clin Cancer Res 2007;13:1511-1515.,3，Jackman DM, et a
6、l.J Clin Oncol. 2006;24:4517-20,3.Fukuhara T,et al. Tohoku j.Exp.Med.,2008,214,359-363,4，Wang M et al. J Clin Oncol, 2011；29,abstract 7608,不同研究结果不适合进行直接比较,血浆蛋白结合率：厄洛替尼低于吉非替尼,血浆中的游离药物比例,血浆中游离的药物比例：厄洛替尼高于吉非替尼,血浆蛋白结合率：厄洛替尼约 93%1，吉非替尼约 97%2,1, Johnson JR,et al. Clin Cancer Res. 2005;11:6414-6421.2, Li J
7、,et al.Invest New Drugs. 2006;24:291-297.,厄洛替尼的血脑屏障透过率比较高的可能原因,不同研究结果不适合进行直接比较,厄洛替尼比吉非替尼有更高的峰值浓度和曲线下面积,标准剂量,1. Hidalgo, et al. JCO 2001; 2. Ranson, et al. JCO 2002,Cmax = maximum plasma concentrationAUC = area under the curve,标准剂量厄洛替尼的血浆暴露浓度是标准剂量吉非替尼的7倍,TKI 的血药浓度和脑脊液浓度有很大关联性厄洛替尼的血药浓度越高，脑脊液浓度就越高,Toga
8、shi Y, et al. Cancer Chemother Pharmacol, 2011, 68:1089-1092,因此推论，透过血脑屏障的厄洛替尼的量比吉非替尼多,厄洛替尼治疗伴有脑转移的 NSCLC,J Thorac Oncol. 2011;6: 12871289,用同位素C11标记的厄洛替尼作为PET/CT的示踪剂获知厄洛替尼能在 NSCLC 颅内转移灶中的聚集,同位素C11与特罗凯结合作为PET/CT检查的示踪剂,本研究由丹麦奥尔胡斯大学医院报道一个32岁的中国女性，因头痛、恶心、呕吐的颅高压症状以及多次癫痫发作入院诊断为NSCLC伴多发脑转移及脑膜转移原发灶穿刺活检，EGFR检
9、测为19外显子突变,J Thorac Oncol. 2011;6: 12871289,Cancer Res. 2009;69:873-878,患者接受单药特罗凯150mg/d治疗，没有接受头颅放疗或化疗,厄洛替尼治疗前的头颅MRI：多发脑实质转移灶以及脑膜转移,厄洛替尼治疗3周后的头颅MRI：脑实质转移灶明显缩小，几乎达到完全缓解脑膜病灶消失,患者服用特罗凯2周：后定向能力恢复正常能够独自行走、进食，生活可自理,J Thorac Oncol. 2011;6: 12871289,厄洛替尼治疗前的胸部CT：右肺原发灶,厄洛替尼治疗3周后的胸部CT：右肺原发灶明显缩小，达PR再过8周后复查病灶维持上
10、述缩小程度,厄洛替尼治疗2周后，由于4度脓疱性皮疹，厄洛替尼减量到50mg。50mg的剂量服用后病灶一直维持上述影像学的缓解程度，PFS长达 10.5个月。,J Thorac Oncol. 2011;6: 12871289,造影剂钆注射后头颅MRI的T1加权图像：小脑有两个有增强信号的转移病灶,把C11-厄洛替尼作为示踪剂的PET/CT图像和头颅MRI图像进行整合：小脑的这两个转移病灶有明显的C11-厄洛替尼浓聚正常脑组织则没有C11-厄洛替尼浓聚,J Thorac Oncol. 2011;6: 12871289,厄洛替尼在颅内转移灶有明显浓聚而且明显高于正常脑实质,总结,厄洛替尼单药治疗伴脑转移的NSCLC疗效优越 ORR 56.3%, DCR 75%, PFS 10.1个月厄洛替尼治疗脑转移灶优效的原因：厄洛替尼有更高的脑脊液浓度厄洛替尼靶向浓聚于颅内转移灶,
