1、1,糖尿病血管并发症的防治,郑州大学第二附属医院,田晨光 教授,更新知识结构完善思维模式,内 容,糖尿病是血管病吗?糖尿病大血管并发症发病机制糖尿病视网膜病变的防治糖尿病早期肾病病变的防治,,LOGO,糖尿病流行病学,2003年IDF报告全球糖尿病患者超过1.94亿 2006年IDF第19届会议报告全球成年人糖尿病患病率大于 5.7%，糖尿病 患者超过2.3亿 IDF预计2025年全球糖尿病患病率接近7%，糖尿病患者可达3.33亿 全球T2DM发病率最高的是太平洋岛国瑙鲁(Naura)和美国皮玛(Pima)印 地安人* 目前世界DM人数最多的3个国家为：中国、印度、美国 中国有超过 ？千万糖尿
2、病患者,糖尿病患病率日益增长,标化后：9.7%,Wenying Yang,et al ,Prevalence of Diabetes among Men and Women in China,The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDCINE,2010,362：1090-1101,糖尿病慢性并发症,患病率高 致残率高 死亡率高 医药费高,心血管疾病,脑血管疾病,下肢血管病变,神经病变,肾脏病变,眼睛病变,微血管病变,大血管病变,糖尿病足,皮肤病变,7,8,T2DM与正常人群各类严重疾病的患病率比较,3倍,17倍,5-7倍,25倍,心脑血管疾病 失明 尿毒症 截肢,在美国，糖尿
3、病肾病占尿毒症病人的25%，占西方国家终末期肾病的首位。,9,如果糖尿病没有血管并发症糖尿病将不是一个重大的公共健康问题第64届ADA大会Banting奖得主Brownlee博士,糖尿病是血管病吗？,糖尿病与血管病伴发率高糖尿病是冠心病的等危症糖尿病是血管病脂肪代谢紊乱可能是疾病的源头,心血管疾病是糖尿病病人常见、多发患病和死亡原因；约50%的新诊断的2型糖尿病患者存在心血管疾病的证据；动脉粥样硬化是糖尿病患者主要死亡原因：冠状动脉粥样硬化占 75脑血管或外周血管病变占 25% 动脉粥样硬化性疾病占糖尿病患者住院原因75%,糖尿病大血管病变,中国糖尿病防治指南,生存率,随访时间（日）,正常,糖
4、耐量低减（IGT）,新发糖尿病,已知糖尿病,欧洲心脏调查：糖代谢状况与生存率密切相关,Cardiovascular Diseases in Europe Euro Heart Survey 2006,糖尿病患者多死于冠心病,2型糖尿病患者死亡率,男性,女性,伦敦瑞士华沙柏林萨格勒布香港东京哈瓦那奥克兰亚利桑那,100 80 60 40 20 0 20 40 60 80 100,缺血性心脏病 脑血管疾病 其它,Morrish NJ, et al. Diabetologia. 2001;44suppl 2:S14-S21.,2007 ESC/EASD 糖尿病增加心脏猝死风险更加显著,心脏猝死风险,
5、1.6倍,2.5倍,3.0倍,Ryden L, et al. Eur Heart J. 2007 Jan;28(1):88-136.,2型糖尿病与冠心病等同风险Diabetes as a CHD Risk Equivalent,. “Diabetes is a cardiovascular disease.”,Circulation 1999; 100: 1134-46,16,高血糖促使IMT增厚,Temelkova-Kurktschiev TS, Koehler C, et al. Diabetes Care, 2000, 23:1830-1834,* 与健康对照组和NGT组相比， 达到显著
6、统计学意义*与健康对照组、NGT组和IGT组相比 达到显著统计学意义,健康对照组,IGT,2型糖尿病,NGT,N=100,N=152,N=109,N=68,AMI应激性高血糖：死亡危险增加,Capes SE et al. Lancet. 2000;355:773-8.,高血糖降低PCI生存率,Kardiol Pol. 2007 Sep;65(9):1031-8,接受PCI治疗的急性冠脉综合征患者n=1027,生存率%,PCI：Percutaneous Coronary Intervention,糖尿病并发症发病机制,糖尿病发病机制,Richard Olsson, Per-Ola Carlsso
7、n The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 38 (2006) 710714,1. 胰岛内有丰富的血管窦，形态类似肾小球2. 胰岛内皮细胞具有高度通透性、细胞窗丰富， 是外分泌部位血管内皮细胞的10倍3. 其表面受体的种类有80%不同于外分泌血管 内皮细胞4 .以葡萄糖依赖的方式调节NO的合成5 .胰岛血管内皮细胞不仅仅是屏障作用 而是可 以分泌多种血管活性物质、血管生成因子、 完整的RAS系统和其他多种生长因子,胰岛内的血管内皮细胞The pancreatic islet endothelial cell,Microg
8、raph showing the rich vascularity of a human pancreaticislet. The microvascular endothelium is visualized by staining with thelectin Bandeiraea simplicifolia (red).,?,Richard Olsson, Per-Ola Carlsson The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 38 (2006) 710714,Gudbjornsdottir S et al J
9、Clin Endocrinol Metab 88:45594564,FIG. 1. Arterial , venous , and interstitial insulin during a two-step clamp (study 3). Mean seam.,血管与组织的中胰岛素水平,血管活性药物增加胰腺血流,增加胰岛素分泌，改善血糖,Z. Huang, L. Jansson and . Sjoholm Clinical Science (2007) 112, 0000,“糖尿病就是心血管疾病” 的临床新理念早已在国内外叫响,Grundy SM, et al. Circulation 1
10、999;100:1134-1146.,Macfarlines Law,When a number of conflicting theories co-exist, any point on which they all agree is the one most likely to be wrong,氧化应激 引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤”Camillo Golgi lecture,2004 EASD, Munich,Germany，Antonio Ceriello,氧化应激的定义,机体遭受有害刺激时，自由基的产生与抗氧化防御之间的失衡导致组织损伤自由基：活性氧（ROS）包
11、括超氧阴离子、羟自由基、过氧化氢、一氧化氮等抗氧化防御系统：酶促防御系统：超氧化物歧化酶（SOD）过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶非酶促防御系统：维生素E、C、谷胱甘肽,29,Antonio Ceriello ,ATVB. 2004;24:816,高血糖通过氧化应激造成危害,大血管并发症的治疗,降血压降血糖调血脂改善血液粘滞度抗氧化应激,31,国家十五科技攻关课题项目,报道:第二军医大学长海医院【分组】 血糖和血压控制组 32例 血糖血压和血脂控制组 32例 血糖血压和血脂控制加维生素E组 32例 血糖血压和血脂控制加复方丹参滴丸组 34,中国中西医结合杂志，Aug 2010Vo1.30 No.
12、8,复方丹参滴丸对T2DM大血管病变的影响,【观察指标】患者4周来院一次，测量血压及空腹血糖；半年空腹测体重、腰围、臀围、胰岛素水平、TC、HDL- C、LDL-C、TG、糖化血红蛋白；治疗后1、3、5年时均行超声检查颈动脉内中膜厚度。,32,结果:治疗前后各项代谢指标变化比较HDL-C,*#,*#,*# #,*#,*#,与本组治疗前比较,*P0.05, * * P0.01;与本组治疗1年比较, # P0.05, # # P0.01;与A组同期比较,O P0.05;与B组同期比较, P0.05;与C组同期比较, P0.05,33,结果:治疗前后各项代谢指标变化比较LDL-C,与本组治疗前比较,
13、*P0.05, * * P0.01;与本组治疗1年比较, # P0.05, 与本组治疗3年比较, P0.05;与C组同期比较, P0.05,#,#,* *,# ,34,结果:治疗前后颈动脉IMT变化比较,与本组治疗前比较,*P0.05, * * P0.01; 与A组同期比较,O P0.05, O O P0.01;与B组同期比较, P0.05;与C组同期比较, P0.05,*,* *,* * O,* * O O,* O O ,35,结果:治疗前后颈动脉内中膜斑块形成情况比较,与本组治疗前比较,*P0.01; 与A组同期比较,O P0.05;与B组同期比较, P0.05;与C组同期比较, P0.0
14、5,*,*,* O,O * ,%,36,初步结论,病程 1 年的糖尿病患者，经过5年随访发现在血糖控制无明显差异的状态下，复方丹参滴丸能明显抑制糖尿病患者颈动脉内中膜的增厚，并能显著减少颈动脉内斑块的数量。复方丹参滴丸的早期干预治疗能明显延缓糖尿病患者大血管病变的发生和发展,对糖尿病大血管病变有直接的保护作用。,内 容,糖尿病是血管病吗?糖尿病大血管并发症发病机制糖尿病视网膜病变的防治糖尿病早期肾病病变的防治,38,糖尿病视网膜病变干预研究,早期：可无自觉症状，视力无影响,视物模糊、视力下降、眼前闪光、眼部不适黄斑区受累：视野中心暗影、中心视力下降、视物变形视网膜小血管破裂，进入玻璃体：黑影飘
15、动新生的血管大量出血进入玻璃体：视力受损，仅存光感黄斑区以外的视网膜脱落：视野缺损,失明,看不清啊,糖尿病视网膜病变的临床表现,,LOGO,糖尿病视网膜病变的发病机制,血液黏稠度改变血流动力学异常,微循环障碍,细胞因子的影响IGF TGF IL-1,氧化应激与内皮细胞损伤,遗传因素及缺锌、镁,,LOGO,糖尿病视网膜病变的发病机制,视网膜毛细血管的病理改变：周细胞减少，基底膜增厚，内皮细胞的损害，红细胞的改变和血小板粘性的增加，使得视网膜毛细血管发生闭塞和渗漏，进而引起视网膜缺血。,DR的国际临床分型,1,2,3,内科药物治疗（西药、中药）,局部处理（光凝、冷凝）,手术治疗（玻璃体切割等）,糖
16、尿病视网膜病变的治疗,综合治疗,糖尿病视网膜病变的治疗,内科治疗,血糖,血压,血脂,戒烟,分期治疗原则,1期2期 3期4期5期,内科综合治疗中药干预治疗,中药辅助治疗,中药维护治疗,DM,NPDR,PDR,增殖前期,增殖期,增殖后期,激光治疗,玻切手术,再次手术,补激光治疗,补激光治疗,治疗建议,抗“三高”（阿斯匹林、羟苯磺酸钙 ） 高血粘滞、高血小板聚集、高毛细血管通透性。自由基清除剂（谷胱甘肽、Vc、SOD）：减少脂质过氧化，保护内皮及周细胞组胺受体拮抗剂（氯雷他定、赛庚定）：可减少视网膜血管渗透性ACEI OR ARB： 改善糖尿病高血压患者眼底血流动力学环境上皮细胞增殖抑制剂：防止虹膜
17、新生血管的形成醛糖还原酶抑制剂（依帕司他氨基胍）：改善糖尿病多元醇的紊乱,糖尿病视网膜病变的治疗,内科治疗,新近研究发现： 复方丹参滴丸可通过纠正血液流变性及其 成分异常、增强纤溶活性而改善视网膜微循环、 减轻视网膜组织缺血、缺氧状态，对糖网有良 好的防治作用。,糖尿病视网膜病变的治疗,内科治疗,复方丹参滴丸,【主要成分】丹参、三七及冰片【药理作用】对缺血心肌有保护作用；使体外血小板聚集率降低；增加离体大鼠心脏的冠状动脉血流量；舒张K+诱发的家兔主动脉条和猪冠状动脉环的收缩。红细胞最大变形指数增高。,复方丹参滴丸改善微循环障碍原理,迁移,抗肥大细胞脱颗粒,抗白蛋白渗出,丹参(丹参素),三七(三
18、七总皂苷),ICAM-1-CD18/11b,XO,O2-,O2,H2O2,O2-,O2,NADH oxidase,H2O2,滚动,抗白细胞粘附,SOD,catalase,SOD,catalase,抗血小板聚集,抗氧化,,LOGO,现代中药复方丹参滴丸对糖网的预防和治疗作用的研究,1,2,动物实验部分,临床研究部分,复方丹参滴丸对糖网防治作用的研究,动物实验,实验模型制备： 腹腔注射链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）60mg/kg腹腔一次注射，3天后尾静脉取血测非空腹血糖大于15mmol/L为造模成功对照组：腹腔注射生理盐水，不用丹滴，观察6月；模型组：腹腔注射链脲佐菌素，不用丹
19、滴，观察6月；干预组：腹腔注射链脲佐菌素，用丹滴，观察6月,卫生部中日友好医院,180天病程时处死动物，摘取眼球视网膜微血管形态学改变的观察： 1）透射电镜观察； 2）光镜观察视网膜微血管形态和结构生化检测： 1）血液流变性； 2）NO、MDA、GSH-PX,观察指标,,LOGO,结果：视网膜微血管形态学观察,视网膜消化铺片光镜观察（PAS 200 ）,对照组：动脉（A）旁毛细血管网排列比较规律、走向比较直；模型组：动脉（A）旁毛细血管网排列明显紊乱；滴丸组：病变较模型组有明显减轻。,,LOGO,结果：视网膜微血管形态学观察,视网膜消化铺片光镜观察（PAS1000 ）,E P,E,E,E,E,
20、E,P,P,P,P,E,对照组：内皮细胞（E）、周细胞（P）排列比较规律；模型组：周细胞明显丢失、内皮细胞增生成微血管瘤样改变；滴丸组：周细胞丢失、内皮细胞增生明显减轻。,E,,LOGO,视网膜光镜下形态学观察（PAS 400 ）,结果：视网膜微血管形态学观察,,LOGO,生化检测,视网膜微血管透射电镜观察（5000）,对照组：内皮细胞（E）、周细胞（P）周围皆有较薄的一层基底膜；模型组：周细胞明显肿胀、突向管腔，管腔明显狭窄，基底膜增厚；滴丸组：病变较模型组明显减轻。,,LOGO,生化检测,红细胞压积（%）,注：与对照组比较*P0.01; 与模型组比较 P0.05,*,,LOGO,生化检测,
21、血浆粘度（mPa.s）,注：与对照组比较*P0.05；与模型组比较 P0.05,*,,LOGO,生化检测,全血粘度（mPa.s）,*,注：与对照组比较*P0.05；与模型组比较 P0.05,,LOGO,生化检测,纤维蛋白原（gdl ）,*,注：与对照组比较*P0.01；与模型组比较 P0.05,生化检测,6个月GSH-PX、MDA及NO比较,*,注：与对照组比较*P0.05；与模型组比较P300mg/24h; /200g/min期：肾功能衰竭期 Ccr显著Cr ,Ccr能较早反映肾小球损害,正常人90-110ml/min,早期150ml/min为异常; 用Scr诊断肾衰, 要在肾小球损要50%
22、, Scr才增高 Cockcroft-Gault方程： (140-年龄)体重(kg) Ccr(ml/min)= 0.85(女) 0.814 Cr(umol/L),1. 早期评价肾小球功能: Ccr优于Scr,Ccr是内生肌酐清除率，可反映肾小球滤过功能，肾脏功能受损时首先表现为Ccr下降。Scr是血清肌酐，正常情况下体内肌酐产生速度为每分钟1毫克，只有当肾脏功能失代偿时，Scr才能上升。,(2) 早期发现肾病(/期): Ccr有价值 早期(高滤过期) Ccr 增高3040% 轻度损害 70-51ml/min 中度损害 50-31ml/min 重度损害 30ml/min 早期肾功能衰竭 20-1
23、1ml/min 晚期肾功能衰竭 10-6ml/min 终末期肾功能衰竭 5ml/min,2. 早期评价肾小管功能,(1) 反映近端小管功能： 尿2-MG(早于尿微量白蛋白出现之前） 尿NAG酶(-N-乙酰-葡萄糖苷酶) (2) 反映远端肾小管功能： 12h尿禁水渗透压(正常800) 300200 尿比重(毛森他试验) 血糖/尿糖 例如：通常血糖在10-11mmol/L, 尿糖才阳性。 远端肾小管损伤时，即使血糖不很高，尿 糖亦常呈阳性,DM者，多数在肾小球没改变时，肾小管已有改变,治疗思路:控制六高、综合治疗,1.高血糖： HbA1c1g/24h，125/75mmHg,3.高血脂：加重胰岛素抵
24、抗，促进动脉硬化 CHO4.0mmol/L LDL-C2.0mmol/L4.高血粘：血液粘度增高阿司匹林复方丹参滴丸 5.高体重：肥胖胰岛素抵抗是代谢障碍的核心基础 腰围：男102cm,女85cm, BMI15mmol/L的大鼠28只： 对照组: 无DM鼠+普通食物 10 模型组: DM鼠+普通食物 14 滴丸组: DM鼠+丹参滴丸食物 14 注：1.复方丹参滴丸(50mg.kg-1.d-1) 2.实验期 6个月。,(二) 结 果 1、6个月肾功能变化,各组6个月血肌酐比较,注：与对照组比较*P0.05；与模型组比较 P0.05,*,2、肾小球和肾小管形态学观察,（三） 结 论,糖尿病微血管病变具有早期可预防性复方丹参滴丸对糖尿病大鼠早期肾脏、视网膜病变具有较好的预防作用其保护作用可能与抗氧化、改善血液流变性及增强纤溶活性等有关,抗血小板聚集血管内皮保护纠正血液流变性及增强纤溶活性，改善微循环减轻氧自由基损伤，提高机体抗脂质过氧化的作用,复方丹参滴丸改善糖尿病血管病变的机理,
