1、G+球菌感染的治疗新选择,天津市第一中心医院血液科赵明峰,治疗困难，药费越来越昂贵旧药：不推荐用B-内酰胺类万古霉素或去甲万古霉素+利福平：VRSA,VISATMPco.喹诺酮类,增加耐药性不推荐常规使用替考拉宁需大剂量夫西地酸:必须联合其他药物替加环素利奈唑胺新药:达托霉素,MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)治疗,M. BASSETTI,et al, Minerva Anestesiol 2011;77:821-7.,-：不用于此适应症；+：二线替代药物；+：对此适应症为良药；+：对此适应症为极佳药物,常见抗球菌药物（MRSA）的疗效特点,达托霉素,脂肽类(新型)作用机制 细胞膜去极化有效
2、对抗革兰氏阳性菌用于治疗cSSTI和金黄色葡萄球菌 导致的血流感染根据指征，4或6 mg/kg IV q24 h肌酐清除率 30 ml/min; 4 或 6 mg/kg/48 h,Data on file. Cubist Pharmaceuticals, Lexington, MA; Lakey JH, Ptak M. Fluorescence indicates a calcium-dependent interaction between the lipopeptide antibiotic LY146032 and phospholipid membranes. Biochem. 198
3、8;27:4639-4645; Novo D, Perlmutter NG, Hunt RH, Shapiro HM. Accurate flow cytometric membrane potential measurement in bacteria using diethyloxacarbocyanine and a ratio metric technique. Cytometry. 1999;35:55-63; Silverman JA, Perlmutter NG, Shapiro HM. Correlation of daptomycin bactericidal activit
4、y and membrane depolarization in Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:2538-2544; Wu M, Hancock RE. Interaction of the cyclic antimicrobial cationic peptide betamicin with the outer and cytoplasmic membrane. J Biol Chem. 1999;274:29-35.,细胞膜去极化,达托霉素对细菌生物被膜具有很好的穿透能力,研究显示，万古霉素、利奈唑
5、胺穿透细菌生物被膜的能力较弱，而达托霉素、替加环素、米诺环素能清除生物被膜中的细菌，其中达托霉素杀菌最快。,Raad I,et al. Antimicrob Agents Chemother.2007 May;51(5):1656-60.,Dapto, 达托霉素; Lzd,利奈唑胺; Vanco,万古霉素; Tige, 替加环素; Mino,米诺环素; Rifam,利福平,在MRSA生物被膜模型中的抗菌活性比较,在MRSA生物被膜模型中的时间杀菌曲线,6,万古霉素,对照组,头孢曲松,达托霉素,The American Journal of Surgery 192 (2006) 344354,D
6、ay4,达托霉素对生物被膜下的金黄色葡萄球菌的清除作用,达托霉素快速强效的杀菌特性,动物实验表明：达托霉素对于感染MRSA的宿主，无论健康或粒缺，均有快速、强效的杀菌活性,Mortin LI,et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:1787-1794.,Kerry L,et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy，.2004，P 4665-4672.,达托霉素对静止生长期MRSA保持快速杀菌活性,MRSA菌血症/心内膜炎,发热和低血压皮肤损害 (尤其是患有心内膜炎)脓疱、皮肤脓肿、化脓性紫癜罕见症状:
7、散发的皮下结节鼻腔带菌的同时出现上述任何症状IV导管/植入设备或近期手术史,菌血症的预测指标,Pujol M, et al. Am J Med 1996;100:509-516,MRSA和MSSA菌血症死亡率两项Meta-分析,Cosgrove SE, Sakoulas G, Perencevich EN, et al. Comparison of mortality associated with methicillin-resistant and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia: a meta-analysi
8、s. Clin Infect Dis. 2003;36:53-59; Whitby M, McLaws ML, Berry G. Risk of death from methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. Med J Aust. 2001;175:264-267.,死亡率 (%),(n=3963),(n=2209),RR=1.42P0.001,RR=2.12P15菌落形成单位(Colony Forming Unit, CFU)。出口部位感染：是指出口部位2cm内的红斑、硬结和(或)触痛；或导管出口部位的渗出物培养出微生物
9、，可伴有其他感染征象和症状，伴或不伴有血行感染。隧道感染：指导管出口部位，沿导管隧道的触痛、红斑和/或大于2cm的硬结，伴或不伴有血行感染。皮下囊感染：指完全植入血管内装置皮下囊内有感染性积液；常有表面皮肤组织触痛、红斑和/或硬结；自发的破裂或引流，或表面皮肤的坏死。可伴或不伴有血行感染。,血管内导管感染的预防和治疗指南（2007）,N. Ali,et al. Transpl Infect Dis. 2014 ;16(1):98-105,粒细胞减少伴发热患者易发生导管相关性血流感染,245次培养中，40次（18.4%）培养获得阳性结果。其中18次（45%）为血流感染，22次（55%）为导管相关
10、性血流感染，18次中有8次（44.4%）分离出表皮葡萄球菌。,从2004年4月至2012年12月，共纳入101名造血干细胞移植的患者，病程中这些患者共出现粒细胞减少伴发热245次，均行细菌培养及鉴定。,导管相关血流感染常见致病菌,2009年报道显示，CRBSI最常见的致病菌是凝固酶阴性葡萄球菌，其次为金黄色葡萄球菌，再次是念珠菌属菌和肠道革兰阴性菌。Vineet的研究显示，革兰阳性菌是PICC感染的主要病原菌,Mermel LA, Allon M, Bouza E, et al. Clin Infect Dis 2009; 49:1-45,CRBSI发病机制,腔外途径污染：大多数CVC的感染是
11、皮肤定植菌迁移所致；细菌来自皮肤穿刺处周围，因穿刺道毛细血管作用使细菌具有向体内渗入趋势,静电作用将细菌吸附在导管外壁；据报道，插管后7-9天内就可以有细菌移位生长。,Raad, II, Hanna HA. Arch Intern Med . 2002; 162:871-878,腔内途径污染：血栓形成：导管植入后，体表创面被血浆组织蛋白包裹，纤维蛋白在导管内壁沉积，细菌可粘附其上，并迅速形成生物膜包裹，免受机体吞噬，形成血栓，发展为细菌移位生长和感染。接头及液体污染：内源性污染：细菌来自体内其他部位的感染灶，细菌可经血流种植在管尖形成的纤维套中而导致感染,叶文,张建平,黄国良,等.中国急救复苏
12、与灾害医学杂志 2008.3(8):505-507,CRBSI发病机制,导管相关性感染的特点：生物被膜,病原菌的黏附特性是导管相关性感染发病的重要机理。,生物被膜的形成是导管相关性感染治疗困难的主要原因,从导管生物膜分离出的最常见的病原体为表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和粪肠球菌。,Donlan RM. Biofilms and device-associated infections. Emerg Infecn Dis, 2001 , 7: 277-281 .,导管相关血流感染治疗的难点,多数抗菌药物作用于细菌繁殖期，静止期细菌难以杀灭。生物膜内细菌难以
13、杀灭，容易产生耐药和持续感染。多数抗菌药物杀菌后造成细菌溶解，刺激炎性因子释放，导致机体更严重的炎性反应。血培养阳性率低，多数是临床诊断。,导管的处理,临床拟诊导管相关感染时，应考虑临床相关因素后在做出是否拔除或者更换导管的决定，这些因素包括： 导管的种类 感染的程度和性质 导管对于患者的意义 再次置管的可能性及并发症 更换导管产生的额外费用,2009 IDSA CRBSI 指南-导管长期导管CRBSI处理,Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of intravascular catheter-relate
14、d infection: 2009 update by the infectious diseases society of America.,第一时间拔管，后药物治疗,目前治疗导管相关血流感染的常见思路1,目前治疗导管相关血流感染的常见思路2,争取带管治疗,如果保留导管，以下因素决定抗生素的选择：药物可渗透入生物被膜 对生物被膜类的细菌有抗菌活性(c)对静止期病原菌有杀菌活性,导管相关感染的抗生素治疗,由于血流感染的病原学特点(革兰阳性菌分离率和耐药率高，容易形成生物被膜)，经验性治疗应选择杀菌活性强，容易穿透生物被膜且对耐药G+菌抗菌活性强的药物,如果保留导管，以下因素决定抗生素的选择：药
15、物可渗透入生物被膜对生物被膜类的细菌有抗菌活性(c)对静止期病原菌有杀菌活性,达托霉素在治疗导管相关血流感染的优势,达托霉素在血液肿瘤患者中导管相关血流感染的疗效,研究设 计,比较达托霉素6mg/kg治疗38例肿瘤病人的革兰阳性菌导管相关性血流感染与传统的万古霉素治疗的有效性与安全性其中27例为血液系统肿瘤，11例为实体肿瘤排除了肺炎的病例,International Journal of Antimicrobial Agents 36 (2010) 182186,P=0.04,P 0.01,P=0.003,A.-M. Chaftari et al. / International Journ
16、al of Antimicrobial Agents 36 (2010) 182186,达托霉素48小时症状缓解比例显著高于万古霉素,患者百分比,症状缓解时间（天）,研究结果,达托霉素,万古霉素,研究结果,p=0.04,p0.001,P=0.003,备注：达托霉素组63%的患者和万古霉素组68%的患者拔除了导管，差异没有统计学意义。,ConclusionsIn cancer patients with CRBSI, daptomycin was significantly associated with earlier clinical and microbiological response
17、 compared with vancomycin. In addition, daptomycin was associated with a significantly better overall response and tended to be associated with a lower nephrotoxicity rate.,结 论,结论 -在导管相关血流感染的肿瘤患者中，达托霉素与万古霉素 相比，有更快的临床和微生物学应答，并且伴有显著意义的较好的总体反应，及更少的肾毒性。,革兰阳性菌导管相关性菌血症(CRB)患者特征及达托霉素治疗效果,G. Forrest, H. Pat
18、el, K. Holloway OUTCOMES AND CHARACTERISTICS OF PATIENTS (PTS) TREATED WITH DAPTOMYCIN (DAP) FOR GRAM-POSITIVE (GP) CATHETER-RELATED BACTEREMIA (CRB) 47th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America October 29 - November 1, 2009, Philadelphia, PA,研究设计,一项多中心的观察性病例回顾研究对象： 240名CRB患者，其中
19、可评估病例182名给药方案： 达托霉素最终剂量中位值6mg/kg （min3mg/kg，max14.5mg/kg） 疗程：去除导管患者14天（min2天，max61天） 未去除导管患者11天（min1天，max49天）评估标准：达托霉素治疗VRE-B菌血症患者的疗效评估（治愈、改善、失败）,结果疗效,达托霉素治疗革兰阳性菌CRBSI疗效（n=182）,达托霉素可有效治疗金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌和肠球菌所致的CRB,M. BASSETTI,et al, Minerva Anestesiol 2011;77:821-7.,-：不用于此适应症；+：二线替代药物；+：对此适应症为良药；+：对
20、此适应症为极佳药物,达托霉素是理想的治疗导管相关血流感染药物,血培养结果：若为金葡菌，拔除导管，若为表皮葡萄球菌，可试行保留导管1,.热病_抗微生物治疗指南_桑福德41版-P61,指南推荐达托霉素用于血流感染或导管相关血流感染,CRBSI,IDSA CRBSI关于治疗与评估,Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of intravascular catheter-related infection: 2009 update by the infectious diseases society of Ameri
21、ca.,革兰阴性菌导管相关性感染的处理,G- 杆菌所致CRBSI 的治疗失败率和菌血症复发率与保留导管相关( P 0. 001) 。 由鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌，这类有形成生物膜倾向的杆菌所致, 拔除导管是明智的选择。嗜麦芽窄食单胞菌所致CRBSI少见, 可在免疫功能低下的宿主中出现。拔除导管至关重要, 拔管者存活率为92% , 而未拔除管者仅为54% 。,有关治疗G- 杆菌CRBSI 的资料有限, 一般建议尽早拔管,对于部分有相关禁忌证( 如新建血管通路受限、严重凝血功能异常等) 且必须靠导管维持生命的患者, 近期有关抗G- 菌药物封管( 如庆大霉素、阿米卡星、头孢他啶)
22、 联合全身使用抗菌药物的研究结果令人鼓舞。,Hanna H. Infect Control Hosp Epidemiol, 2004 ,25: 646-649 .Friedman ND.J Infect,2002, 45: 47 -53 .Poole CV.Nephrol Dial Transplant, 2004, 19 : 1237 -1244.李骏.血管内导管相关性血流感染诊治进展. 中国呼吸与危重监护杂志,2012年 第4期 .,念珠菌导管相关性感染的处理,在一项404 例留置CVC 的念珠菌血症患者中, CVC 留置时间大于72 h 则预后不良。因此, 一旦疑似或确诊念珠菌血症应尽快
23、拔除CVC, 并行导管尖端培养及药敏试验指导治疗。在有限的静脉通路或严重血小板减少症患者中出现念珠菌血症, 若CVC 准备短期留置, 可在原位更换导管并送培养; 如导管定植菌与经皮血培养为同种念珠菌则需拔除导管。,所有念珠菌所致CRBSI 均推荐抗真菌治疗。非复杂导管相关性念珠菌血症的疗程应在最后一次血培养阳性后持续2 周。,Mermel LA, Clin Infect Dis, 2009, 49 : 1-45.李骏.血管内导管相关性血流感染诊治进展. 中国呼吸与危重监护杂志,2012年 第4期 .,患者男性，24岁。主因“乏力数月”入院。血常规： WBC 21.4 x 109/L, HB 5
24、5g/L,PLT 12 x 109/L骨髓穿刺：骨髓增生极度活跃，AML-M5b融合基因：DEK-CAN （）给予IA方案化疗，化疗结束第14天，骨髓NR，给予CAG方案双诱导化疗。,达托霉素治疗CRBSI及皮肤软组织感染一例：,CAG化疗第10天，患者出现发热，右上臂红肿疼痛（PICC置管的手臂）先后给予泰能/美平、替加环素及斯沃抗感染，口服伏立康唑预防真菌。症状加重，并出现全身播散性红肿，右前臂、腹部、腰部等地方红肿疼痛明显（止痛药效果不好），体温39-40度。拔出PICC管，换用舒普深，科赛斯等抗感染,感染及感染的治疗：,感染持续加重，多部位肿痛，高热。导管培养及血培养阴性。达托霉素500mg，ivdrip，qd。SMZCo 0.96g，po，tid。体温逐渐下降，症状消失。,感染及感染的治疗：,治疗前,治疗后,治疗前,治疗后,治疗前,治疗后,谢 谢！,
