1、病例对照研究Case-Control Study流行病学与卫生统计学系许奕华 博士2013.5,目的和要求,掌握病例对照研究的概念、原理、分类及资料分析。了解病例对照研究的优缺点。熟悉病例对照研究中易出现的偏倚及控制方法。,病例对照研究（Case-Control Study）是流行病学研究方法中最基本、最重要的的研究类型之一，是验证病因假说的重要工具，是一种由果及因的回顾性研究方式。,第一节 概 述,一、简史二、定义及基本原理三、特点四、研究种类五、用途,1843年Guy向统计学会报告-最早病例对照研究 分析职业暴露与肺结核发生的关系1844年Louis的著作 最早出现病例对照研究的概念192
2、6年Lane Claypon 报告 生殖因素与乳腺癌关系的研究,一、研究简史,1947年Schreck和Lenowitz 包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系1947年Hartwell 输血与肝炎关系的研究1950年Doll和Hill 吸烟与肺癌的研究,Richard Doll & Austin Bradford Hill,Cigarette Smoking and Lung Cancer,Smoking and lung cancer,Doll and Hill started the study of smoking and lung cancer in 1950Which has led a
3、1964 US surgeon general report on smoking and healthMarked the beginning of a series of public health effort to control smoking.,9,Sir Percivall Pott: 1775,English surgeon in LondonWe all best known for “Potts fracture”He is one of earliest accounts of cause and effect linkage for an occupational ca
4、rcinogen.He found that the scrotal cancer was particularly in the workers of Chimney (stovepipe) cleaning,英国外科医生以“Potts 骨折著称 他最早将职业致癌物与病因联系起来他发现阴囊癌为烟筒清洁工所特有,20世纪60年代以来,孕妇服用沙利度胺（thalidomide，反应停）与婴儿短肢畸形母亲吸烟与先天性畸形早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症经期使用月经棉与中毒性休克综合征小剂量电离辐射与白血病母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系,背 景,美国波士顿Vincent纪念医
5、院妇产科医师Herbst注意到于19661969年间该院诊断了7例1522岁年轻女性阴道腺癌（adenocarcinoma of vagina）病例。这是一种罕见的女性生殖系统癌症，通常阴道癌只占女性生殖系统癌症的2%，腺癌又只占阴道癌的5%10%，且多发生于50岁以上的妇女中。这种明显的时间和地点的聚集现象引起了Herbst探讨病因的兴趣。,案例分析,研究方法,Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索 7例病人加上另一个医院的例阴道腺癌患者作为病例组 每个病人配4个对照，共32个对照 调查员用标准调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查，经统计学处理后的主要结果见下表,案例分析,（三）主要研究
6、结果,案例分析,研究结果,在比较的因素中，只有三个因素有显著差别母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗 (P0.00001)母亲以前流产史(P0.01)此次怀孕阴道出血史(P1时, 有正相乘模型交互作用当OR=1时, 无相乘模型交互作用当OR1:暴露使发病风险增加，危险因素OR1:暴露使发病风险减少，保护因素,混杂因素作用的估计与分层分析配比法分层分析,表5-6,按饮酒与否分层 计算OR值,饮酒者中吸烟的OR(2.98)稍高于不分层OR(2.87) 不饮酒者中吸烟的OR(1.67)却低得很多表明饮酒是混杂因素，饮酒似可加强吸烟的作用,按饮酒与食管癌的关系列表计算 2=31.9, RR=2.29可见
7、饮酒与食管癌有联系,进行齐性检验 齐性检验 合并与OR值 OR值无明显差别，则饮酒是混杂因素 合并OR值 OR值有显著差异，则饮酒是明显混杂? 合并OR值 本例齐性检验无显著差异，计算合并OR与2,计算合并OR与2值 公式（M-H法）： 合并 合并,=37.74,=2.42,经饮酒分层调整后，吸烟的2与OR（即合并2与合并OR）虽较未调整的2 (55.5)与OR(2.87)为低，但仍有一定强度与统计学上的显著性。 吸烟与食管癌之间有显著的关联 饮酒是吸烟与食管癌之间的混杂因素，似能加强吸烟的作用,2,M-H,表5-8 分层计算结果整理表,五、其它指标 1. 病因分值（etiologic fra
8、ction，EF） 2. 预防分值（prevention fraction，PF),OR,OR,P,OR,P,PF,e,e,+,-,-,=,),1,(,/,),1,(,第五节 偏倚与控制,主要有三种： 选择偏倚（selection bias） 信息偏倚（information bias） 混杂偏倚（confounding bias）,一、常见的偏倚 （一）选择性偏倚 由于研究对象与非研究对象间的特征有系统区别而产生的误差。,选择偏倚的种类,（一）入院率偏倚（admission rate bias）1. 定义：也称伯克森偏倚（Berksons bias），是指利用医院就诊或住院病人作为研究对象时
9、，由于入院率的不同而导致的偏差。 这里所说的入院率的不同不是由于随机因素导致的统计差异，而是由于疾病的种类、严重程度、是否有并发症等因素导致患者主观上和（或）客观上的入院倾向性差异。正是由于这种倾向性的入院率差异，才导致了入院率偏倚的产生。,2. 实例：,在以疾病A为对照研究疾病B与暴露因素集X的关系中，设人群中疾病A和疾病B的患者各有1000人，其中各有20%暴露于因素集X中，非暴露率则均为80%，于是，理论上，两种疾病患者暴露于因素集X的OR值为1，即两种疾病在假设暴露因素集X的作用下结果无差异显著性。,在此前提下再假设两病患者的入院率具有统计差异显著性，例如，A病患者住院率为30%，而B
10、病入院率为60%。暴露于因素集X下的两病患者的入院率为40%，有可能导致因临床住院病人入院率不同，而进行的研究结果出现虚假的统计关联。,表7-2 以社区为基础的因素集X与 A、B两种病关系的研究,OR = =1.00 A、B与X无统计学关联,计算过程如下,（1）住院人数计算： a. 患A病又暴露于X的200人中，总的住院人数为： 200 30% + (200 - 20030%) 40% = 116 (人) b. 患A病而非暴露于X的800人中，总住院人数为： 800 30% = 240 (人) c. 患B病又暴露于X的200人中，总的住院人数为： 200 60% + (200 - 20060%
11、) 40% = 152 (人) d. 患B病而非暴露于X的800人中，总住院人数为： 800 60% = 480 (人),（2）统计检验 表7-2 不同住院率下A、B两种病患者及其与因素集X的关系 OR = 1.53, 2 = 15.215, P 0.01 此数据的显著性检验结果表明两病患者暴露于因素集X的频数分布的差异有显著性意义，即研究者会得出疾病B与暴露于因素集X之间有统计关联。但这个关联是虚假的。,（二）现患病例-新病例偏倚 （prevalence-incidence bias）,1. 定义： 也称奈曼偏倚（Neyman bias）。由于在选择新旧病例时的条件限制或非随机性，不能保证新
12、旧病例在样本中的比例具有与总体的随机均衡性，导致研究结果出现的偏倚，称为现患病例-新病例偏倚。 例如，在病例对照研究多用现患病人，不包括死亡病例和那些病程短、程度轻、不典型的病例。此外，某些病人在患病后，有可能会改变其原来的某些因素的暴露状况。,（三）检出偏倚（detection bias, detection signal bias）,1. 定义：又称检出症候偏倚（detection signal bias）。指某因素与某疾病在病因学上虽无关联，但由于该因素的存在而引起该疾病症状或体征出现，从而是患者及早就医，接受多种检查，导致该人群患病的检出率具有较高的倾向性，由此导致的结论势必包含着一种
13、系统性误差。这种系统误差就是所谓的检出偏倚。 在对一些慢性病如肿瘤、动脉硬化、结石等进行病因研究时，这种偏倚的意义特别重要。,2. 实例：,Ziel等（1975）以病例对照研究发现，子宫内膜癌患者的雌激素暴露病例组显著高于对照组，认为子宫内膜癌与服用雌激素密切相关。有人认为这一结论含有检出偏倚。,选择偏倚的控制,1. 应充分了解在整个研究中可能出现的各种选择偏倚；2. 严格掌握研究对象的纳入与排除标准，特别是在比较研究中，为了减少选择偏倚，选择对照时应遵循以下原则：（1）不患所研究得疾病且有暴露于研究因素之可能；（2）不患与研究因素有关得其它疾病；（3）在某些方面与病例组可比。3. 在研究中采
14、取相应措施，以获得尽可能高的应答率；4. 尽量采用多种对照。,（二）信息偏倚 信息偏倚又称观察偏倚（observational bias），是指在研究的实施阶段从研究对象获取所需数据时产生的系统误差。 其发生可能来自与收集数据有关的所有人和物，包括研究对象、研究者本身、测量仪器、设备、方法等。,信息偏倚的种类,（一）回忆偏倚（recall bias） 1. 定义：指的是研究对象在回忆以往发生的事情或经历时，由于在准确性和完整性上的差异所导致的系统误差。 常见于所有回顾性调查项目和研究，特别是病例对照研究。 2. 产生原因： （1）调查的事件或因素发生的频率甚低，未给研究对象留下深刻印象而被遗忘
15、； （2）调查事件发生在很久以前，研究对象记忆不清； （3）研究对象对调查内容或事件关心程度不同，因而回忆的认真程度有差异。,调查偏倚,来源调查对象调查者原因 病例与对照的调查环境与条件不同调查技术、调查质量不高或差错以及仪器设备的问题,信息偏倚的控制,1. 制订明细的资料收集方法（包括尽可能采用“盲法”收集资料）和严格的质量控制措施 2. 尽量采用客观指标 3. 改进调查方法 4. 资料校正方法,当研究暴露与疾病因果关系时，某个外部因素既与研究的暴露有联系，又是研究的疾病的危险因素，而该外部因素又未被排除或控制，就会歪曲暴露与疾病之间联系的真实性，这就是混杂偏倚（confounding bi
16、as），该外部因素称为混杂因素。例如性别、年龄一般都是混杂因素。,（三）混杂偏倚：,混杂偏倚的种类,1、正混杂偏倚 是由于混杂因素的作用，使得暴露因素与疾病的联系偏离无效假设。 2、负混杂偏倚 是由于混杂因素的作用，使得暴露因素与疾病的联系趋向于无效假设。,1、 限制（restriction）：指的是针对某一或某些可能的混杂因素，在设计时对研究对象的入选条件予以限制。这样做的目的是尽可能保证研究总体的同质性。但其结果是使得研究结论的外推受到更大的限制。2、匹配（matching）：即在要比较的两组研究对象中使两组成员在可能的混杂因素上的取值具有一致性或接近，从而可以消除混杂因素度结果的影响。该
17、混杂因素就成为匹配因素。3、统计处理（statistical treatment） 混杂偏倚在统计分析阶段也可以通过恰当使用统计技巧予以控制。例如分层分析。如果样本量不够大，分层分析时可能出现过小样本层，这不利于分层统计分析。此时可采用其它统计分析方法，如多元方差分析、Logistic回归分析等。,混杂偏倚的控制,病例对照研究的优点队列研究的优点病例对照研究的局限性队列研究的局限性,病例对照研究与队列研究优点与局限性的比较,第六节 优点与局限性及实施时应注意的问题,病例对照研究的优点特别适用于少见病、罕见病的研究省力、省钱、省时间，并易于组织实施还可用于疫苗免疫学效果考核及暴发调查等可同时研究
18、多个因素与某种疾病的联系对研究对象多无损害,队列研究的优点 研究者亲自观察资料，信息可靠，回忆偏倚小 直接计算RR和AR等，反映疾病危险关联的指标 可证实病因联系 有助于了解人群疾病的自然史 分析一因与多种疾病的关系 样本量大，结果比较稳定,病例对照研究的局限性不适于研究暴露比例很低的因素选择偏倚难以避免暴露与疾病时间先后难以判断，信息真实性差存在回忆偏倚不能测定暴露和非暴露组疾病的率,队列研究的局限性 不适于发病率很低的疾病病因研究 依从性差，易出现失访偏倚 耗费人力、物力、财力和时间，组织与 后勤工作亦相当艰巨 研究设计要求更严密,实施病例对照研究应注意的问题,假设目的是否清楚？ 疾病与暴
19、露变量的定义明确？ 病例与对照的来源，诊断方法？ 新发病例还是现患病例？ 排除标准是否明确？,抽样的方法与样本大小的估计是否恰当？ 调查表是否经过试用？ 调查表的真实性与可靠性是否经过评估？ 资料整理、统计方法及分析内容是否明确？ 如何控制或调整偏倚？ 结论的真实性如何？,实施病例对照研究应注意的问题,第七节 主要进展,（一）对各种偏倚获得了较多的认识。 （二）研究设计类型的多样化。1. 应用生化、免疫、分子生物、遗传等现 代化检测手段探讨疾病的因果线索；2. 杂交设计类型双向性研究；3. 结合了病例对照与队列研究两者的优点。,（三）单因素统计方法的发展；1. 由.法到成组多暴露水平的统计推断
20、方法分析剂量反应关系；2. ：配比广泛应用。 （四）多因素统计推断方法Logistic回归分析。1. 可分析多个因素的联合效应、危险因子和混杂因子之间的效应以及控制多个混杂因子等。2. 能为多个危险因子与疾病进行概率之间的相关关系，提供一个平稳的、易懂的、定量的主要特征的描述。3. 能提供个体危险性的预告值。,结语 病例对照研究方法近年来从方法学角度获得较大进展，已成为一种重要的流行病学分析研究形式，但与队列研究、Exi Epi相比具有一定局限性。尽管如此，由于其固有的优点，仍将会日益显示出在流行病学研究中的重要作用。,本章重点,一、有关概念二、主要用途三、设计要点（病例、对照选择）四、资料整理方法五、计算主要指标及意义,
