1、糖皮质激素的临床应用,韶关市皮肤病医院黎娟,糖皮质激素(glucocorticoid，GC)的应用史,1935年Kendall首先描述了可的松。1948年Mayo首先应用于类风湿病。1950年Hench首先报告糖皮质激素的基本功能和毒性。1951年Sulberger等报告应用于皮肤病的情况。1961年Reichling等提出了隔日疗法。1970年开始应用免疫抑制剂以减轻其用量1980年开始用静脉内滴注大计量甲泼尼松疗法,糖皮质激素的基本结构,A,B,C,D,1,A,2,3,4,5,6,7,8,9,10,12,13,14,17,11,16,15,18,19,20,21,由3个3元环（多氢菲环）及
2、1个5元环（环戊烷）组成，属甾醇类,修饰皮质类固醇分子结构的目的,提高疗效 增强抗炎活性 降低不良反应 效益（benefit）/危险(risk),修饰糖皮质激素分子结构,C=O,OH,HO,CH3,O,A,B,C,D,1,A,2,3,4,5,6,7,8,9,10,12,13,14,17,11,16,15,18,19,20,21,CH3,CH2OH,氢化可的松（1952年）,C11位OOH羟基组的还原作用增加活性,C=O,OCOC3H7,HO,O,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,12,13,14,17,11,16,15,18,19,20,21,CH3,CH2OH,氢化可的松丁酸酯,酯化
3、作用C17位加丁酸增加穿透力增强抗炎活性,地塞米松,F,CH3,CH2OH,C=O,OH,HO,CH3,O,cH3,卤化作用C9 位加F增强抗炎活力减低分解代谢,曲安奈德,F,O,CH2OCOCH3,C=O,O,HO,CH3,O,CH3,C,CH3,CH3,丙酮缩作用C16、C17 位加丙酮缩增强穿透力,丙酸氯倍他索,F,CH3,CH2Cl,C=O,OCOC2H5,HO,CH3,O,CH3,H,H,H,H,甲基化作用C21位加Cl原子 C17位加丙酸 C9位加F降低盐代谢作用增强抗炎活力,泼尼松龙,F,O,CH2OCOCH3,C=O,O,HO,CH3,O,CH3,C,CH3,CH3,C1、C2
4、位加双键增强抗炎作用,糖皮质激素种类、效能及剂量换算表,糖皮质激素作用,抗炎作用： 抑制炎症介质及炎症细胞的产生与激活稳定溶酶体膜；抑制肉芽组织形成抗过敏和免疫抑制作用：抑制巨噬细胞对抗原的吞噬溶解破坏参与免疫活动的淋巴细胞抑制DNA和蛋白质合成，从而抑制体液免疫反应减少组胺和5-羟色胺等活性物质的合成和释放抗毒作用：提高机体应激性，对抗内毒素；退热作用抗休克作用：改善微循环；增加心肌收缩；稳定溶酶体膜,急性或危及生命的皮肤病 如急性重症荨麻疹或血管性水肿并发喉头水肿、过敏性休克、多发性蜂蛰伤病情较严重的皮肤病 如重症多形红斑、重症药疹、中毒性表皮坏死松解症、剥脱性皮炎、过敏性紫癜、变应性血管
5、炎病程长而病损广泛的皮肤病 如疱疹样脓疱病、银屑病的红皮病型和泛发性脓疱型病情严重威胁患者生命需长期治疗的皮肤病 如SLE、皮肌炎、结节性动脉周围炎、各型天疱疮、血管炎、Wegener肉芽肿、LetterSiwe病,皮肤科适应症,短程疗法 1、一般剂量的短程疗法 适应症：机体过敏反应较强或症状较重者，如药疹、急性接触性 皮炎、血管性水肿等。 用法：强的松3060mg/d，分次口服；或氢100300mg/d， 静滴； 病情好转后逐渐减量至停药，疗程13周。 2、较大剂量的短程疗法 适应症：急需抢救的危重病人，如败血症、感染性休克、过敏性休克、急性过敏性喉头水肿等。 用法：氢可，第一日300500
6、mg，最大可至1000mg，第二日200300mg，第三日100200mg，疗程35天，可突然停药。,糖皮质激素临床应用疗程,中程疗法 适应症：病程较长，病情较重，病变较广而又短期内不易控制的 疾病， 如角层下脓疱病、坏疽性脓皮病等。 用法：强的松3060mg/d，分次口服； 或氢可100 300mg/d，静滴，1周后或病情减轻后逐渐 减量，一般57天递510mg， 疗程12个月。长程疗法适应症：病程长、反复发作、累及多器官的慢性顽固性皮肤病， 如SLE、皮肌炎、天疱疮、大疱性类天疱疮。用法：疗程常需半年至1年或更长时间。,糖皮质激素临床应用疗程,糖皮质激素临床应用用法,隔日疗法的转换方法：
7、（1）将第一日加倍 （2）逐渐增加第一天量，减少第二天量 （3）保持第一天量，减第二天量,1）单剂量疗法:早晨一次给药2）隔日疗法：条件：疾病已恢复，激素量已减量至3020mg/d以下，仅用晨服者。,糖皮质激素临床应用用法,3)冲击疗法： 适应症 ： 适用于每日剂量较大、症状控制差的危重症 患者（天疱疮、重症药疹、皮肌炎、红斑狼 疮的狼疮危象；急性进行性狼疮性肾炎；严 重的中枢神经系统损伤等） 用法： 甲基强的松龙 0.5-1g qd35d后恢 复冲击前剂量,糖皮质激素临床应用用法,4）皮损内注射：适应症：瘢痕疙瘩、囊肿型痤疮、结节性痒疹、阴囊疥疮结节等用法：曲安奈德（40mg/ml、10mg
8、/ml） 或复方倍他米松于利多卡因按1：1比 例,糖皮质激素临床应用用法,5）穴位封闭： 根据不同疾病选用不同穴位 曲池、内关、合谷、足三里、三阴交、 长强、曲骨、会阴、或阿氏穴等 用量：曲安奈德加利多卡因（11）每 穴位1ml。每次不超过4个穴位,糖皮质激素临床应用减量,减量的速度原则上剂量大快减，剂量小慢减。严重的可能危急生命的疾病慢减，自限性疾病在23周左右减完。其他疾病在这二者之间。目的： 1）在23周能停药 2）在34周内达到生理剂量（强的松57.5mg/d） 3）若达不到此目的可改为隔日疗法 4）若出现“反跳”应及时调整用量,糖皮质激素减量问题,每日多次,每日晨起1次,每日40mg
9、,减量10mg/d,每日20mg,减量5mg/d,减量2.5mg/d,每日10mg,减量1mg/d,每日35mg,糖皮质激素临床应用减量,血液学 代谢 嗜中性白细胞增多 肥胖症 单核细胞减少 生长障碍 淋巴细胞减少 Na+、K+丢失 嗜酸性白细胞减少 高血糖、尿糖 精神神经 胰腺炎 假瘫 眼科病 高血压 精神失常 青光眼 骨质疏松 躁狂 后囊下白内障 高甘油三酯血症 皮肤病 柯兴症样外 紫癜/ 易损伤 无菌性股骨头坏死 膨胀纹 消化系 萎缩 溃疡、出血、穿孔 痤疮/ 酒渣鼻 传染病 毛细血管扩张 对细菌、深部真菌 易感性增加,皮质激素的副作用与合并症,激素应用中一些似是而非的问题,一位60kg
10、体重需要用泼尼松每日0.5mg/kg的病人，有3种用法：（10mg，每日3次）、（30mg，每日1次）、（60mg，隔日1次），你能说谁是谁非吗？泼尼松10mg q.d （8Am）与地塞米松1.5mg q.d （8Am）一样吗？一位需要静脉注射激素的病人，是用地塞米松8mg，还是用甲基泼尼松龙40mg？每月肌注1次康宁克通（曲安奈德混悬液），代替每日口服激素，非常方便，病人感觉也很好，这种疗法对吗？,正常下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）ACTH和皮质醇均有昼夜节律ACTH在睡眠35小时后，凌晨4时左右，分泌幅度开始上升，在觉醒前或觉醒时达到高峰，上午呈下降趋势，夜晚达到最低水平。在ACTH的
11、作用下，肾上腺皮质的束状带分泌糖皮质激素，主要是氢化可的松，尚有少量可的松。正常人一日分泌的基础量为20mg30mg/d氢化可的松（相当于人工合成激素泼尼松5mg7.5mg/d）早晨68时分泌量最多，约占一日总量的2/3，下午45时为早晨量的一半，0时最低。短期（23天）缺乏睡眠不会改变其节律，较长时间改变睡眠一觉醒习惯，需要12周时间重建节律,长期使用糖皮质激素 导致的主要不良反应包括：,医源性肾上腺皮质功能亢进,表现为向心性肥胖，满月脸、皮肤紫纹、痤疮、多毛、乏力、低血钾、水肿、高血压、糖尿病等。这些副反应多在停药后可以逐渐地自行消失或减轻。这些大家都非常熟悉。,医源性肾上腺皮质功能不全：
12、,大剂量长期使用外源性激素，抑制了垂体ACTH的分泌，使内源性激素分泌减少。连续使用泼尼松（2030mg/d）2周以上，可以导致下丘脑-垂体-肾上腺轴反应迟钝，如果突然停药，则可能出现肾上腺皮质功能不全的撤药反应。表现为恶心、呕吐、低血糖、低血钠、低血氯、高血钾、心律不齐、低血压等。这种反应的强度与激素的剂量、疗程和种类有关。,从下丘脑-垂体-肾上腺轴反应的角度认为，减药和撤药的速度根据激素的疗程而定。短疗程者可快速减药；长疗程者需缓慢减药。例如：激素疗程在7天之内者，可以迅速撤药，而超过7天之内者，则需要先减药后撤药；泼尼松30mg/d2周者，可以每35日减少泼尼松5mg/d的剂量，泼尼松5
13、0mg/d8周者，则需要每1014日减少泼尼松5mg/d的剂量。地塞米松治疗者减药停药往往比较困难，而泼尼松治疗者减药停药一般比较顺利。,诱发和加重感染：,长期应用糖皮质激素使机体防御机能降低，易诱发感染和使潜在的病灶扩散。常见有金葡菌、霉菌和病毒感染，以及结核病灶的扩散。一般来说，小剂量激素（泼尼松 10mg/d）主要起抗炎作用，不损伤机体抗感染的免疫功能；当泼尼松15mg/d时，可能出现结核菌素皮试假阴性，提示其可损伤机体抗感染的免疫功能。激素剂量愈大，疗程愈长，诱发和加重感染的危险性愈高。,诱发和加重溃疡：,消化性溃疡是激素常见的不良反应之一，与剂量有关由于糖皮质激素可增加胃酸和胃蛋白酶
14、的分泌，抑制胃粘液分泌，因而减弱了胃粘摸的抵抗力。同时，肾上腺皮质激素抑制磷脂酶A2，使花生四烯酸减少，从而前列腺素合成降低。但是，在结缔组织病抗炎镇痛时，每日2片激素的胃肠道副作用远低于各种常用的非甾体抗炎药。,骨质疏松与自发性骨折：,骨质疏松与糖皮质激素积蓄用量及使用时间有关。特别是儿童和绝经期妇女，即使用小剂量也易引起骨质疏松。因此，只要长期使用糖皮质激素，不论剂量大小，均应常规补充钙盐及维生素D制剂，必要时加用二磷酸盐制剂。,无菌性骨坏死：,接受大剂量激素治疗者，有很少数的病人可在1月至数年内发生无菌性骨坏死，最多见于股骨头部，其次是髋、肩、膝、腕骨等处。骨坏死是由软骨下毛细血管脂肪栓
15、塞，或不可逆性骨质疏松，或微骨折造成。骨坏死早期症状不明显，常常被忽略，核磁共振（MRI）对股骨头坏死的早期诊断比较敏感。但由于激素治疗者股骨头坏死的发生率并不太高，因此在医疗常规上，并没有要求激素治疗者常规定期作核磁共振检查但如果激素治疗者有髋关节不适的主诉，则有必要作核磁共振检查，以便尽早发现和早期治疗。有学者认为，地塞米松比泼尼松更易出现无菌性股骨头坏死。,对生殖功能的影响：,糖皮质激素可引起月经周期紊乱，但对月经紊乱者使用糖皮质激素不一定加重月经紊乱，仍可视原发病病情的需要而使用，不要因为月经紊乱而影响原发病的治疗。激素引起的月经问题一般在停药后可以恢复。妊娠妇女使用糖皮质激素，对胎儿
16、的影响问题仍有争论。一般认为，泼尼松不易通过胎盘屏障，如果剂量30mg/d，对胎儿影响不大；而地塞米松可通过胎盘，小剂量也会对胎儿的发育有影响。,对儿童生长发育的影响：,糖皮质激素影响儿童生长发育的危害是显而易见的。多数患自身免疫性疾病的儿童，在使用标准大剂量激素（如每日泼尼松1mg/kg体重）治疗后，立即停止长高。因此对于儿童自身免疫性疾病的治疗，需要注意避免过分使用激素，而代之以免疫抑制剂、激素助减剂等，以缩短激素疗程。,儿童生长发育的问题：,不少临床医生采用一种“朴素的临床思维”治疗儿童风湿病。认为儿童卵巢非常娇嫩，经不起环磷酰胺“摧残”，因此对重症的儿童红斑狼疮，不忍心给予环磷酰胺治疗
17、，而是长期靠激素维持，反而导致生长发育障碍。科学的临床思维是，环磷酰胺主要作用于活跃期的细胞（骨髓和生殖细胞），而对静止期的细胞并不敏感。儿童卵巢尚未发育排卵，仍处在静止期，因此对环磷酰胺的耐受性更佳。,儿童生长发育的问题：,临床上几乎见不到因为儿童期使用过环磷酰胺，导致终身无月经的女性红斑狼疮患者。相反，我们每年均会遇见多例由于长期依靠激素治疗，导致生长发育障碍的儿童红斑狼疮。这种现象值得我们深思。最近一份儿童红斑狼疮预后研究显示，延长激素治疗是危险因素，而免疫抑制药治疗是保护性因素。因此，为了生长发育和控制病情，治疗儿童结缔组织病及疱病时，免疫抑制剂的应用指征放宽一点，而激素的剂量和疗程限
18、紧一点。,行为与精神异常：,过去的文献认为，有精神异常病史的患者使用糖皮质激素易导致其复发。即使无精神病史者也可因糖皮质激素治疗诱发精神异常。其表现为多方面的，如神经质、情绪异常乃至抑郁-躁狂或精神分裂。,巧妙应用激素，减少副作用,当一个病人确实需要使用激素时，我们必须非常清楚，激素的疗程计划有多长。如果该疾病只需要很短疗程的激素，如13天，最多不超过5天，如偶然发生的过敏性病变，则选用抗炎抗过敏作用较强的药物和给药方法，如每日3次口服泼尼松或静脉注射地塞米松，不需太多地顾及激素的远期副作用。,但多数情况下，临床使用激素需要一个漫长的疗程，例如系统性红斑狼疮、肾病综合征、特发性血小板减少性紫癜
19、等，对于这些长疗程的激素使用者，需要注意保护病人的下丘脑-垂体-肾上腺轴。否则，不但造成日后激素减药和停药困难，而且出现医源性肾上腺皮质功能不全后，病人的应激能力下降，在遇到感染、创伤、手术等应激状态时，会出现危险。,选用哪一种激素？,激素类药物按其作用时间的长短分为：短效激素：可的松、氢化可的松中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙长效激素：地塞米松、倍他米松改变剂型的超长效激素：康宁克通A、得保松等,抗炎效力强，作用时间长，但对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较严重，不适宜于长疗程的用药，只可作为临时性用药。例如抗过敏，我们常给静脉注射地塞米松。而治疗慢性的自身免疫性疾病，如狼疮性肾炎等，应
20、用地塞米松，不论是注射还是口服均不合理，如果病情重，或不能口服，则应该静脉注射甲基泼尼松龙，而不是地塞米松。,长效激素 地塞米松,短效激素（可的松、氢化可的松等）,虽然对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较轻，但其抗炎效力弱，作用时间短，也不适宜于治疗慢性的自身免疫性疾病，临床上主要用其作为肾上腺皮质功能不全的替代治疗。,临床上治疗自身免疫性疾病主要是选用中效激素,中效激素：泼尼松、泼尼松龙（缺药）、甲基泼尼松龙（美卓乐）。其中泼尼松是前体药，进入体内后需在肝脏代谢为泼尼松龙才能发挥其生物活性。因此，对于肝功能正常者，可选用泼尼松；而肝功能严重受损害者，则需选用泼尼松龙或甲基泼尼松龙（美卓乐） 。对
21、于自身免疫性疾病，如果需要静脉注射激素，则应选用甲基泼尼松龙。,由于注射剂型的甲基泼尼松龙（40mg/支）在国内上市的时间甚短，许多临床医生习惯了使用静脉注射的地塞米松。为了减少自身免疫性疾病使用激素的远期副作用，以及降低日后激素减药的难度，我们呼吁要将这种不恰当的用药习惯纠正过来。危重的自身免疫性疾病（如狼疮危象），常常需要甲基泼尼松龙冲击治疗，每日剂量 500mg1000mg，静脉滴注，每个疗程3日，然后减为标准的大剂量激素疗法。,如何科学地运用中效激素，才能既达到较好的抗炎疗效，又减少副作用。首先必须了解自身激素分泌的生理曲线特征：半夜12点钟是激素水平的低谷，早上8点钟是激素水平的高峰
22、。如果外源性的激素破坏了半夜的生理性低谷，就不会产生次晨8点钟的峰值。每日三次口服中效激素，也会严重扰乱自身激素分泌的规律，长期用药会损害下丘脑-垂体-肾上腺轴。,口服中效激素,Tid：如果计划短期使用激素（一般不超过2周），可以每日三次口服泼尼松。Qd：如果计划较长时间使用激素，则尽量不要每日三次口服泼尼松，而应该每日一次，在上午8时左右，即激素生理曲线的峰值时间顿服泼尼松。,Qod：将两日剂量的泼尼松合在一起，隔日上午8时一次顿服，对下丘脑-垂体-肾上腺轴的损害更轻，但疗效也相对较差。Tid-Qd-Qod：因此，在疾病的急性期，可以每日3次，然后尽可能改为每日1次。隔日一次口服泼尼松不主张
23、在治疗初期应用，而是在疾病控制后，作为维持治疗阶段采用。,常用糖皮质激素药动学特性比较,*G. Delespesse, Corticotherapy,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour DayON period,24 Hour DayOFF period,中效激素泼尼松,常用糖皮质激素药动学特性比较,*G. Delespesse, Corticotherapy,长效激素地塞米松,20151050,8AM,4PM,12Mid.,d
24、ay,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour period,24 Hour period,正常分泌,外源激素使用后,因此，临床上治疗自身免疫性疾病主要是选用中效激素（泼尼松、美卓乐等），不应该选用长效激素（地塞米松等），更不应该使用“超长效”激素（康宁克通等）！,康宁克通A、曲安奈德等是由去炎松、倍他米松或地塞米松，经特殊的技术处理，使之不容易迅速溶解吸收，而是在体内缓慢释放，使药效维持1个月左右。由于每月肌肉注射1次，既方便用药，又可维持疗效，对许多基层医院的医生具有吸引力。然而，在药效维持1个月的同时，体内激素的生理曲线也被压平1个月，如果连续
25、肌肉注射几次，生理曲线就成了直线，其危害可想而知。,外用糖皮质激素,外用皮质类固醇激素对于许多皮肤病的治疗具有革命性意义。现在它们是皮肤炎症性疾病的标准疗法。它们可抑制：炎症，细胞增殖，增加血管和基底膜的通透性。它们发挥的作用：抗炎，抗渗出，抗瘙痒，抗过敏，抗增殖，抗湿疹化过程,外用糖皮质激素的评价,测定抗炎能力大小： 采用血管收缩试验皮肤变白试验 血管收缩能力强 抗炎能力强,糖皮质激素临床应用外用,治疗指数,治疗21天后症状改善75%-100%的病人数,HPA轴受抑制的人数,依据治疗指数的高低评价皮质类固醇的效益危险比. 从疗效与安全性两方面进行综合评估，比较能反映临床实际情况,治疗指数,不
26、同剂型的治疗指数,不同剂型治疗指数不同;搽剂与霜剂真皮吸收少，HPA轴的抑制少，治疗指数高;软膏吸收多，对HPA轴的抑制大，治疗指数低;治疗指数不能完全代表激素本身的强度，同时也不能用HPA轴抑制的强弱来评判激素外用对皮肤萎缩和毛细血管扩张作用的大小。这两者是否平行，尚未完全搞清.,外用糖皮质激素的分类 -抗炎强度等级表,选择糖皮质激素需要考虑的因素,- 所治疗的疾病 - 患者的性别、年龄 - 皮损的部位、大小、病期 - 药物效能-抗炎能力强 - 不良反应小 理想的药物需要穿透角质层、达到皮肤高浓度，血清低浓度,不同疾病对糖皮质激素的选择不同,不同部位对糖皮质激素吸收不同不同部位皮肤对1.0%
27、氢化可的松的吸收系数,外用糖皮质激素发生皮肤萎缩的高危部位,面部 间擦部位：腹股沟 腋窝 颈部 臀缝David H. Field Guide to Clinical Dermatology,外用糖皮质激素发生不良反应的高危人群,高危人群：儿童,原因：体表面积大，即使相对小范围的 皮肤使用亦会产生不良反应,David H. Field Guide to Clinical Dermatology,不同年龄对糖皮质激素的选择不同,儿童选择副作用小的激素选不含氟的激素宜短程、小面积使用,成人不同的疾病不同的部位,临床合理用药 间歇冲击疗法,根据GC等级（强弱）不同来选择使用方法使用方法 1）先用超强G
28、C，Bid共2-3周，皮损消退85%,再每周周末连续外用3次，每次间隔12小时即在36小时内连续用3次，可避免耐药及反跳 2）超强效激素：每天一到二次，两周休一周 3）强效/中效/弱效激素：每天一到二次，2到4周休一周,临床合理用药 轮换疗法,先强效GC一周后改用其他等级GC以防止,快速耐受(tachyphylaxis ),快速耐受即单纯外用皮质激素，30小时内可抑制表皮有丝分裂和DNA的合成。如果重复使用，在数日内继之以DNA反跳性增加，超过原来水平，对药物应答快速下降；长期使用单一皮质类固醇容易引起快速耐受；要避免这种不良反应，可采用轮换疗法，即先用强效皮质激素,外用1-3周后，改用其他等
29、级的皮质激素。,临床合理用药 封包治疗,方法：封包前浸湿皮肤；揉搓促使药物渗入皮损；用塑料布覆盖、包裹治疗区域；用胶带封好边缘；至少保持6小时银屑病、神经性皮炎、手足部湿疹等可使用封包治疗封包加强了角质层的水合作用，促进药物吸收，使用后在角质层形成小的储存库，不但可以提高疗效，还使作用时间延长,临床合理用药GC的使用浓度及药量,GC高浓度时单位面积吸收的药量增多，但二者并非平行关系一般估计根据1克软膏，可以应用于600 cm2面积皮肤30克软膏足以应用于全身皮肤。1克软膏，可以用于双手双侧使用一次指端单位 （fingertip unit, FTU ）一般白人成年男性，一指端单位重0.49g克。
30、女性则0.43克 -可涂布双手掌,临床合理用药 应用频率,GC间断用药比连续用药好。 一般认为每天外用1-2次即足。一般1天12次，最多4次，不应使用次数过多1项研究对12名使用皮质类固醇患者进行观察，每天使用6次并不比使用3次好；其他观察表明银屑病、异位性皮炎每天使用4次也没有比1次疗效好表明角层的屏障作用达到一定的饱和度就停止吸收,维持治疗阶段待病情控制以后，即皮疹大部分消退以后： 1.用糖皮质激素类药物及非皮质激素类 药物交替（每日或每周）治疗2.改用强度低的皮质激素类药物维持一段时间，再改为非皮质激素类药物,临床合理用药 -外用皮质类固醇激素类药物 使用的一般治疗疗程,临床合理用药 -
31、外用糖皮质激素类药物 使用的长疗程问题,某些皮肤病复发率非常高。因此，对某些病因不明，反复复发的皮肤病，如手部湿疹，可在皮损消退后，每周间歇使用12次，长期应用半年左右，可有效减少复发机会,临床合理用药 联合用药,与其他药联合应用也能增加其特殊的疗效，GC可与维甲酸、抗真菌药、抗生素合用,临床合理用药 外用GC最佳时间,内源性cordison的最低水平是在午夜，故认为GC发生最大的效力是在午夜外用GC于皮肤表面进入皮肤最大量是在2小时之内,但发生最明显血管作用是在外用6小时之后外用最佳时间是在晚上,外用糖皮质激素的注意事项,可能会出现HPA轴抑制 停用后反弹现象 皮肤变化：皮肤萎缩、毛细血管扩
32、张 接触性过敏、交叉反应、激素依赖性皮炎,限局性不良反应,皮肤萎缩,尤其是面及皱折部位面部红斑,毛细血管扩张,呈酒渣鼻样口周皮炎多毛 皮肤易感性增加 激素性痤疮 接触性皮炎,影响不良反应的因素,糖皮质激素的效能强度、药物浓度增加药物穿透力的因素应用于皮肤上的面积是否封包皮肤厚薄及炎性状况,临床合理用药,GC用药次数：一般为2-3次外用GC最佳时间：晚上不同部位的皮肤对GC的吸收力不同与其他药联合应用也能增加其特殊的疗效，GC可与维甲酸抗真菌药抗生素合用,临床合理用药,外用尽量不超过4周严格的适应症轮换疗法：先强效GC后其他等级GC间歇冲击疗法：先用超强GC Bid共2-3周皮损消退85%,再每
33、周周末连续外用3次封包疗法GC的使用浓度,孕妇能否外用糖皮质激素？,孕妇外用皮质类固醇治疗的疾病主要有以下几种： 孕妇多形性皮疹、湿疹类、妊形娠期AD、盘状红斑狼疮、大疱性类天疱疮、掌跖脓疱病、妊娠期类天疱疮、银屑病、扁平苔癣等,糖皮质激素的胎盘代谢糖皮质激素的影响取决于其通过胎盘的浓度。 胎盘的11-羟类固醇脱氢酶（11HSD）高表达可代谢氢化可的松、可的松。11HSD在调节产妇皮质醇胎盘通过量起着重要的作用，起到保护婴儿作用。氢化可的松在怀孕期间使用是安全的，由于其低效力和高代谢在胎盘产妇和胎儿皮质醇浓度关系研究发现孕妇胎儿之间皮质醇线性关系。孕妇血清强的松龙浓度只有1/810通过胎盘到达
34、胎儿。地塞米松，甲基强的松龙和倍他米松分别为45和30，穿过胎盘屏障。11HSD不能代谢丙酸氟替卡松和布地奈德，他们可能会穿过胎盘。,应用证据使用超强/强效外用皮质类固醇和胎儿生长受限之间有相关性。 皮质类固醇系统给药有更大的生物利用度，对胎儿潜力的影响更大，应该优先使用外用皮质类固醇。怀孕期间应使用轻度/中度外用皮质类固醇（推荐级别B）超强效/强效外用皮质类固醇应尽可能短期时间使用和作为二线用药（推荐级别B）根据自己的皮肤状况的严重性，妇女应使用有效的较小剂量外用皮质类固醇、有限制的数量和期限。 在屈侧，腋下和阴部等高吸收部位应更加谨慎使用。,妊娠和哺乳期禁用的药物,妊娠早期用药，胎儿躯体主
35、要结构在孕后大约12周内形成,此阶段的干扰有致畸作用。孕妇就诊时,通常已过了这一关键时期,没有必要再中止有益的治疗。同样,如果在器官形成期致畸剂还留在体内,如维生素类药,即使治疗在妊娠前已经完成,仍存在潜在的危害。已知的在前3个月中有致畸作用的常用药有。,妊娠和哺乳期禁用的药物 -前3个月易致畸用药,苯妥英颌面部异常,宫内生长缓慢,智力发育迟缓等华法令骨骼及中枢神经系统缺陷卡马西平可造成神经管关闭异常丙戊酸钠可造成神经管关闭异常及颌面部畸型锂剂心血管系统损害、肌张力减退、反射减弱类维生素类药中枢神经系统、骨骼系统、肢体和颅面部损害,妊娠和哺乳期禁用的药物,妊娠后期用药(器官形成期后)用药主要是
36、影响胎儿的生长和发育,妊娠和哺乳期禁用的药物,哺乳期用药大多数的药物进入乳汁,因乳汁稀释,当药物进入婴儿体内时,常不足以导致副作用。,妊娠和哺乳期禁用的药物,哺乳期母亲应避免使用的药物对新生儿可能产生的不良反应。盐酸胺碘酮可能导致新生儿甲状腺机能低下阿司匹林有发生综合征的危险巴比妥类药昏睡苯二氮卓类呆滞,甲亢平甲状腺机能低下复方口服避孕药减少乳汁供给,降低蛋白质的含量细胞毒剂中性细胞减少麻黄素易怒四环素类理论上有牙齿变色的危险,妊娠和哺乳期禁用的药物,从乳汁排出量较大的药物有:红霉素、氨基糖苷类、四环素类、磺胺甲基异口恶唑、酰胺咪嗪、安定、氯霉素、苯巴比妥、乙醇、苯妥英、丙基硫氧嘧啶、茶碱等,
37、抗心律失常药中的绝大多数在乳汁中分泌,从而会引起新生儿的间接用药,因此对新生儿产生的后遗效应及可能的副作用应予充分考虑,这是护理婴儿时应注意的地方,有的药物(如氯霉素)有较严重的毒副作用,应禁用。,妊娠和哺乳期禁用的药物,维酸类药 异维酸、阿维酯分别是第一代、第二代视黄醛类衍生物。这两种药对重型痤疮、重型银屑病等皮肤病疗效究证实,这两种药物是高度危险的致畸药,且停药后相当长时间内仍有致畸作用。损害主要发生在中枢神经系统、颅面部和心血管系统,或致自发性流产,最敏感期为前3个月,与用药时间长短及每日用量之间无明显差异。,妊娠和哺乳期禁用的药物,抗微生物类药物对孕育期使用氟喹诺酮类药物的危害性的认识
38、很有限。迄今为止,虽然这类药物未列入致畸危险药物的行列,但幼小动物使用氟喹诺酮类药物后会导致退行性软骨病,氟喹诺酮类药物,在分子中引入氟以后,脂溶性提高,口服吸收后广泛分布于人体各种组织(包括生殖系统)体液中,并且神经系统的不良反应(如精神兴奋、幻觉视神经炎、共济失调等),光敏性皮肤病,过敏反应的发生率比较高,因此出于安全考虑,妊娠、哺乳期的女性不宜服用这类药物,除非别无选择。,妊娠和哺乳期禁用的药物,氨基糖苷类药物是临床上一大类杀菌药,基本上都有较大的肾毒性及听神经毒性。妊娠者本来肾脏的负荷就比较重,所以对妊娠者来说,氨基糖苷类药物应在避免使用之列,哺乳期同样也应禁用该类药物。如链霉素可穿过
39、胎盘,其在脐血中的浓度与母血中的浓度相近。国内聋哑患儿发生率较高,与这类药物使用不当有一定关系。,妊娠和哺乳期禁用的药物,氯霉素能通过胎盘屏障,可引起灰婴综合征,磺胺类药物能引起高胆红素血症,红霉素酯化物、呋喃类等也能通过胎盘屏障对胎儿产生不良反应,因此不宜使用。,妊娠和哺乳期禁用的药物,细胞毒剂及抗病毒药细胞毒剂是指抗肿瘤类药物,对增生物产生毒性作用而发挥疗效。抗病毒的化学药物对人体具有广泛而且是较严重的毒副反应。大多数情况下这些药物在禁用之列。三氮唑苷已被禁用,甲氨蝶呤致畸,引发流产。但有研究报告说,对于乳腺癌患者,在妊娠后期的3个月或6个月服用氟尿嘧啶、阿霉素、环磷酰胺则仍可顺利完成妊娠
40、。,妊娠和哺乳期禁用的药物,环孢素可能引起胎儿生长迟缓及后天性的性早熟。糖皮质激素有致畸作用,虽然其大剂量在啮齿类中导致口裂,但没有在人类中致畸的证据。对数千名孕妇的统计表明,糖皮质激素用于治疗自身免疫性疾病、重症哮喘、炎症性肠道疾病及器官移植者,没有发现致胎儿异常的证据。华法令在母乳中浓度很低,在哺乳期不必禁用。,妊娠和哺乳期禁用的药物,中药制剂含有毒性、大寒大热、活血化瘀作用的草药及成药都在禁用或慎用的范围之内。如巴豆、斑蝥、大戟、牵牛子、芫花、甘遂、商陆、马钱子、麝香、三棱、莪术、牛膝、紫草、乌头、虻虫、水蛭、蜈蚣、番泻叶、含汞或铅等的药品应禁用。桃仁、红花、大黄、枳壳、枳实、附子、肉桂
41、、半夏等要慎用。含有这些药的成药也应是禁用或慎用的范围。复方青黛丸应禁用。,美国食品和药物管理局(FDA)将妊娠期妇女用药划分为五个类别:,x为在孕妇中禁忌使用。D为已有对人类胎儿危害的确切证据，但孕妇用药后益处可能超过危害。c为不能排除危害。缺少在人类中的研究，动物研究显示对胎儿可能有或无危害，仅在权衡了对胎)L的益处大于危害之后方可使用。B为对人类胎儿无危险，动物研究表明对胎儿可能有副作用;或动物研究对胎儿无危害，但在人类未得到证实。A为对照研究表明对胎儿没有危险,FDA妊娠期类别为X,在妊娠及哺乳禁止,妊娠期，尤其在第一期，使用红霉素和青霉素比头孢菌素更安全。哺乳期系统使用糖皮质激素不影
42、响婴儿血液化学或感染率。如长期应用或超过20mg/d,泼尼松应换成泼尼松龙。服药后3-4小时喂奶则使药物接触婴儿最少。,哌嗪类（羟嗪、去氯羟嗪西替利嗪）可致动物畸胎，禁用早孕妇女妊娠期(妊七月胎儿已成形)可用氯苯他敏、赛庚啶、苯海拉明哺乳期一般不用(H1H2可通过乳汁分泌),实在要用就用扑尔敏(小孩可用扑尔敏)(小孩为新生儿不用,小儿二月以上母亲可用扑),妊娠期建议遵循具体原则,有益的治疗不应中断。妊娠期必须用药时,建议遵循下列4条具体原则:(1)选用在体内代谢有清楚说明的药物;(2)选用已证明对灵长目胚胎无害的药物;(3)开始用药时,清楚了解妊娠时间,最好妊娠满4个月以后开始用药;(4)用药需要有明确指征,以保证益处大于害处。,谢谢！,
