1、冯新庆中国中医科学院西苑医院2015-10-30,体衰超滤脱水装置临床应用中国专家建议,背景,慢性心力衰竭患者常因心功能失代偿需要反复住院治疗，社会及经济负担巨大，已成为最严重的全球性健康问题之一。容量负荷过重(volume overload)和肺瘀血症状是绝大多数急性失代偿心力衰竭患者住院的主要原因。,背景,大部分患者有液体潴留的症状和体征，如呼吸困难、体重增加、罗音、颈静脉怒张、外周或肺水肿。 充分缓解心力衰竭患者的钠水潴留是减轻症状、降低再住院率、提高生活质量的重要措施，同时达到干体重也是神经内分泌阻滞剂发挥正常疗效的基础。,背景,现行的治疗指南推荐利尿剂为ADHF的一线治疗，利尿治疗能
2、够部分缓解症状，但不能充分纠正液体潴留，多数患者达不到干重，这是导致反复住院的重要原因，3个月再住院率高达24-31%。 体外超滤能够根据液体潴留程度，可控可预测地清除过剩的体液，是纠正钠水潴留的新方法，特别是近10年来心力衰竭超滤技术的进步，为临床提供了更好的治疗工具，初步显示了很有希望的临床前景，成为CHF利尿治疗的重要补充或替代。,钠在CHF中的重要作用,钠是机体细胞外液最重要的离子，体内钠总量决定了细胞外液的总量。CHF患者液体潴留发生的主要原因首先是体内钠总量的增加，进而为保持渗透压滞留更多的自由水于体内。 钠水潴留是心力衰竭代偿机制之一，是交感-肾上腺系统和肾素-血管紧张素-醛固酮
3、系统激活，肾小管钠重吸收增加的结果。钠的增加必然伴随体内水的蓄积，最终导致细胞外液量增加。同时，钠潴留也构成了放大神经内分泌激活反馈环的一部分。,钠在CHF中的重要作用,90%的ADHF患者是因为钠水潴留导致的临床症状而住院。液体蓄积导致肺淤血和心室充盈压升高，临床表现为呼吸困难、端坐呼吸、疲乏、水肿、消化道瘀血、体重增加等。 室壁张力增加会使冠脉灌注减少，导致心内膜下心肌缺血，促进细胞凋亡、坏死。另外，室腔扩大和心室球形重塑引起或加重二尖瓣和三尖瓣返流，造成心功能进一步恶化。这些不良的病理生理后果最终进一步恶化心室收缩和舒张功能。右心压力上升引起心肌间质水肿、心肌收缩力下降。 静脉压升高导致
4、的肾淤血、肾小球滤过率降低和钠排泌减少，这可能是利尿剂抵抗的最重要的机制。,钠在CHF中的重要作用,钠在CHF中的重要作用,体外超滤从血浆抽出水和低分子量溶质，形成与血浆等张的超滤液。各种利尿剂均产生低张尿，尿钠浓度低于血浆。因此，超滤清除钠的能力优于利尿剂。,利尿剂面临的挑战和超滤概念的建立,利尿剂是心力衰竭药物治疗的基石，约80%的ADHF患者使用利尿剂。但是利尿剂抵抗、利尿效果不佳、损害肾功能、电解质紊乱、神经内分泌激活、与利尿治疗相关的致残或死亡等，一直是利尿剂难以避免的缺点。既使规范化治疗的住院患者，多数CHF病人的容量负荷过重也没有得到充分的控制。ADHERE注册研究中，21%的病
5、人出院时体重没有变化甚至增加；住院过程中，体重减轻小于10磅者占74%，达不到干重的近3/4。利尿剂抵抗也是利尿治疗难题之一, 约占心衰患者中的1/3，这部分患者最终会进展为难治性心力衰竭。呋塞米会激活神经内分泌系统，降低肾小球滤过率。静脉使用呋塞米使肾素、醛固酮、去甲肾上腺素升高，单次静脉使用呋塞米使肾小球滤过率降低约15%,利尿剂面临的挑战和超滤概念的建立,利尿剂面临的挑战和超滤概念的建立,利尿剂面临的挑战一直在激发探索新的利尿替代方法。采用血液超滤脱水纠正液体潴留已有30余年历史，与肾小球滤过原理类似，滤器在超滤泵负压吸引下，利用半透膜两侧建立的压力梯度滤出水分及中小分子物质，蛋白和血细
6、胞不能透过滤膜孔而被留存，形成超滤液。早期的小样本、零星的观察性临床研究采用透析机或床旁血液滤过设备，研究对象多是CHF合并利尿剂抵抗的患者，验证了治疗心力衰竭的安全性。同时初步观察到，超滤能够有效纠正容量超负荷，缓解水肿和淤血症状，对神经内分泌没有明显影响。但是因为血液滤过设备操作技术要求高，涉及大量的肾内科知识、技能、经验等因素，加之血液滤过治疗昂贵的人力成本。虽然显示了良好的临床前景，在心内科临床仍不能广泛开展。,心力衰竭超滤技术的进步,近10年来，用于治疗心力衰竭的超滤设备和技术取得了重大进步。这些新技术包括工作在10-50ml/min的低流量蠕动泵、膜面积0.1-0.3m2的小滤器、
7、更低的体外循环容量（33-65ml）、经外周浅表静脉建立体外循环等。,心力衰竭超滤技术的进步,A,c,c,e,s,s,R,e,t,u,r,n,E,f,f,l,u,e,n,t,心力衰竭超滤技术的进步,体外循环的血液流量会增加循环负荷，对于心功能已经丧失储备能力的心力衰竭患者，应避免任何额外增加心脏负荷的因素。传统的血液滤过设备血流量为100-300ml/min，不适合心力衰竭的超滤治疗。研究表明，体外血流量占心排量的2%以下时，对于循环的不良影响小，可以忽略不计。因此适合心力衰竭超滤治疗的血泵速度要小于50ml/min。,心力衰竭超滤技术的进步,较低的血流量也带来了更容易发生管路和滤器内凝血的问
8、题。实际上，体外循环内凝血与单位时间内红细胞移动距离（即血液流速）有关，流速越快越不容易凝血，但流速太快会破坏红细胞，溶血增加；与单位截面积血流的容积（即流量）关系不大。采用小膜面积滤器（0.1-0.3m2），并配合内径更小的体外循环管路，在较低的血泵流量时能保证较快的血流速度。在适当的抗凝前提下，避免低血流引起的凝血风险。,心力衰竭超滤技术的进步,条件良好粗大的浅表静脉（如肘正中静脉、头静脉等），能满足30ml/min的血流量，为经过浅表静脉建立体外循环提供了可能。这些技术进步大大简化了操作流程，从技术上保障了治疗安全，不需要置换液和透析液，适宜在普通病房由心内科完成治疗，降低了人力成本，为
9、解决容量负荷提供了新的工具。,超滤治疗的限制,体外超滤采用的是对流机制实现溶剂和溶质同步转移，心衰专用超滤设备主要用于脱水和清除小分子溶质。不能清除代谢终产物（如肌酐），也不能像血液滤过设备那样纠正严重电解质紊乱（如高血钾）。而血液透析或血液滤过设备采用的是弥散或置换机制，能清除代谢终产物和毒素，实现肾脏替代治疗。,超滤的技术优势,与利尿剂比较超滤有其独特的优势，能可控可预测地减低容量负荷、清除钠的量更多、没有电解质紊乱、不激活神经内分泌、恢复利尿剂疗效（利尿剂休假）。体外超滤等渗机械脱水，临床上可根据患者的实际液体负荷状态，由临床医师决定脱水速度和脱水总量，相比利尿剂没有很好的量效关系，Ba
10、rt医师称超滤是纠正心力衰竭容量超负荷的“金标准”。,超滤的排钠能力最强,超滤治疗排出钠的能力优于利尿剂。以呋塞米为代表的利尿剂产生的是低张尿，尿钠浓度约为60mEq/L。超滤液钠浓度与血浆相等，因此，与利尿剂比较等量的液体清除，超滤的排钠量更多，排钠能力强于利尿剂。,不同治疗方法的排钠能力比较,超滤的血液动力学作用,超滤对CHF患者有良好的血流动力学效应。Marenzi等测量了24例CHF患者超滤前后的血流动力学反应。总超滤量为4880896ml，随着超滤量的增加，肺毛压（PWP）和右房压（RAP）逐步下降，心排量（CO）和每搏量（SV）提高。,Hemodynamic Effects of
11、UF in CHF,Marenzi et al. J Am Coll Cardiol. 2001;38:963-968.,5.0 4.0 3.0 2.0 ,BeforeUF,1liter,2liter,3liter,4liter,AfterUF,24h afterUF,CO (L/m),70 60 50 40 30 ,BeforeUF,1liter,2liter,3liter,4liter,AfterUF,24h afterUF,SV (mL),25 20 15 10 5 0 -,BeforeUF,1liter,2liter,3liter,4liter,AfterUF,24h afterUF,
12、RAP (mmHg),30 25 20 15 10 -,BeforeUF,1liter,2liter,3liter,4liter,AfterUF,24h afterUF,PWP (mmHg),16 stable, NYHA II-III chronic HF patients matched by age, gender and peak VO2 Randomized to isolated ultrafiltration (500 cc/h) or IV furosemideRemoval of the same amount of fluid in both arms ( 1,600 cc
13、)Measurement of hemodynamics, peak VO2, NE, PRA and Aldosterone at baseline, end of treatment and 3 months,Sustained Improvement in Functional Capacity after UF in CHF: Failure of Furosemide to Provide the Same Result,Agostoni PG et al. Am J Med 1994; 96:191-9,Ultrafiltration vs. Furosemide in HF,Ag
14、ostoni PG et al. Am J Med 1994; 96:191-9,day,Furosemide (n=8; 248 mg i.v.),UF (n=8; 1710 ml),kg,Body Weight Plasma Renin Activity,%,day,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,* p0.01 vs. day 0,Agostoni PG et al. Am J Med 1994; 96:191-9,day,day,*,*,*,*,*,*,* p10cm；（5）X线胸片有肺淤血、肺水肿或胸水。,超滤治疗的适应症,ACC/AHA心力衰竭处理指南（
15、2013）建议的超滤适应症为：1 明显的容量超负荷患者，以缓解淤血症状和液体潴留；2 对药物治疗无效的顽固性心力衰竭。中国心力衰竭指南（2014）的推荐：1 出现下列情况时可考虑采用超滤治疗：高容量负荷如肺水肿或严重的组织水肿，且对利尿剂抵抗；低钠血症（500mol/L或符合急性血液透析指证的其他情况。ACC/AHA的指南不强调利尿剂抵抗，有明显的液体潴留即是超滤的指证。对利尿剂抵抗或药物治疗无效，中国和ACC的推荐一致。需要指出的是，对于严重的低钠血症和肾功能衰减的推荐，中国的指南指的是血液滤过或血液透析，而不是体外超滤。,超滤治疗的适应症,对于何时开始超滤治疗（治疗时机），近年来的研究倾向
16、于早期使用。一旦到了顽固性心衰的阶段，将超滤作为一种“挽救性”的治疗措施，患者不能获益。 RAPID-CHF试验对ADHF病人在入院24小时内开始超滤治疗，超滤组和利尿剂组24小时平均液体清除量分别为4650ml和2838ml，主要终点体重下降分别为2.5kg和1.86kg（p0.240）。在清除液体而言，超滤治疗优于利尿剂。,UNLOAD研究是迄今最大规模的评价超滤治疗ADHF随机对照试验，共入选200例收缩期心衰患者，随机分到早期超滤组或常规利尿组。超滤组比静脉利尿剂组体重降低更多（5.03.1 vs 3.13.5kg，p=0.001），呼吸困难缓解两组相似。超滤组90天再住院率更低（18
17、.6% vs 32.2%，p=0.04）。安全指标方面，超滤组低血钾更少（1% vs 12%,p=0.018）,出院时肌酐升高（0.3mg/dl）的比例两组相似（22.6% 19.8%, p=0.709）。,Costanzo等对20例ADHF伴利尿剂抵抗的患者，入院早期开始超滤治疗。结果显示，平均总超滤量达到86544205ml，12例患者（60%）3天内出院。与超滤前基线数据比较，随访第30天和90天的体重明显下降（p=0.06）,症状明显改善（p=0.003）。超滤能够安全有效的缩短住院时间，改善心功能状态，临床获益持续3个月。,超滤治疗的适应症,CARRESS-HF研究入选的是急性失代偿
18、心衰伴肾功能恶化的患者，随机分为阶梯药物治疗或血液超滤治疗组，药物治疗组调整利尿剂和其他药物直到每日尿量达到3-5L。研究主要终点为96 h患者体重和血肌酐水平的变化。结果显示两种治疗策略在体重减轻方面作用相似（5.55.1kg vs 5.73.9kg，p=0.58）；阶梯药物治疗组血肌酐无明显变化，而超滤组肌酐明显升高（-3.546.9mol/L vs 20.361.9mol/L，p=0.003）；两组死亡率和因心衰住院率方面无差别，但血液超滤组有更多的严重不良事件（72%对57%，P=0.03）。同时，研究者也注意到，针对心肾综合征这一特定的患者人群，无论采取哪种治疗策略，总体预后都很差，
19、1/3的患者在60天因心衰死亡或再次住院。日常临床实践中，药物治疗缓解淤血，每个医院的用药差异很大。达到CARRESS-HF研究药物阶梯治疗的每日3-5L尿量不太现实。,ADHF出现心肾综合征是最大神经内分泌激活和严重心肾轴紊乱的表现，针对ADHF病理生理下游的任何治疗（包括超滤）都不会根本改善临床转归。早期使用超滤可能获益最大，而不是到了晚期作为挽救性治疗。,超滤治疗的适应症,低钠血症是CHF患者常见的伴发病，体外超滤治疗本身不能纠正低钠血症。在超滤治疗缓解液体负荷的同时，根据临床需要缓慢输注10%的氯化钠。有超滤作保障，没有高渗钠导致水潴留进而增加液体负荷的顾虑，逐步纠正低钠血症。对于低蛋
20、白血症的患者，胶体渗透压降低会影响血浆再充盈率，增加超滤治疗低血容量的风险。在超滤过程中，适当补充白蛋白至正常浓度，有助于提高治疗安全。心力衰竭伴低血压状态的患者（收缩压90mmHg），如末梢循环良好，四肢温暖，且对血管活性药（如多巴胺）反应敏感者，在严密监护下，可以在严密监护下尝试进行超滤治疗。,体外超滤治疗禁忌症,（1）肌酐3mg/dL（265.8mol/L）；（2）收缩压90mmHg；（3）肝素抗凝禁忌证；（4）严重二尖瓣或主动脉瓣狭窄；（5）需要透析或血液滤过治疗者；（6）全身性感染，有发热、全身中毒症状、白细胞升高等表现。 体外超滤治疗与血液透析或血液滤过不同，不能清除代谢终产物，对
21、于肌酐明显升高等有透析指证者，不能使用超滤。已经发表的超滤治疗心力衰竭的研究，多数把肌酐3mg/dL作为试验的排出标准，建议把该数值定位超滤禁忌症。,超滤治疗的实施规范,职责和要求1. 启动超滤治疗前，必须进行心内科评估。心内科医师评估患者适应症和禁忌症、签署知情同意书、开具超滤治疗医嘱。2. 首选8 FR 双腔中心静脉导管,股静脉或颈内静脉穿刺置管。标称主腔和副腔流量不低于90ml/min。外周静脉条件良好者，也可以采用16G或18G静脉留置针，经头静脉、肘正中静脉建立体外循环。3. 建立常规超滤医嘱单，包括治疗前实验室检查内容、抗凝治疗方法、液体清除速度、治疗持续时间、血压、心率等生命体征
22、监护以及治疗后实验检查。4. 所有治疗应遵医嘱，由通过设备使用技能培训的注册护士实施。在严格无菌技术条件下，建立和维护治疗全程。6. 一旦开始治疗，责任护士要负责心衰超滤设备的维护、治疗期间的病人监护，并根据医嘱中止治疗。,超滤治疗的实施规范,临床评估及护理1. 治疗前，按照医嘱获取病人体重和治疗前的实验室检查。向病人或家属解释，尽管病人可以在病床上活动，保持舒适体位，活动受限于卧床休息。2. 外周静脉建立输液/药物通道。3. 遵医嘱实施抗凝治疗。使用普通肝素时，aPTT范围应保持在7090之间。4. 设置、预冲、连接和固定心衰超滤装置管路。预冲液为500ml生理盐水+5000单位肝素，预冲时
23、间不少于30分钟。5. 遵医嘱开始治疗，评估血流速度，设置超滤泵速度。初始血泵速度为30ml/min，根据压力判断静脉穿刺导管是否能够满足流量要求，并相应增减速度。6. 治疗期间，病人保持血流动力学稳定。在治疗的第一个小时内，每15分钟监测生命体征；之后每小时监测一次，或按医嘱更严密监测。,7. 如血压下降或心率加快（通常收缩压90），应通知医生，并降低超滤速度。8. 在超滤治疗单上记录每小时液体出入量。9. 治疗期间每四个小时监测并记录病人体温。10. 根据医嘱停止治疗，并且根据导管使用指南冲洗或者维护静脉插管。11. 按医嘱进行治疗后实验室检查。12. 根据医嘱，继续限制液体入量。13.
24、在工作流程记录表上，记录生命体征、液体出入量、血流速度以及超滤设置参数。,超滤治疗的实施规范,抗凝方案 1. 使用普通肝素之前，要评估出血和血栓风险，排除肝素抗凝禁忌症。了解遗传性出血性疾病史（如血友病等），活动性消化道溃疡，痔疮出血，脑出血病史，严重创伤或心肺复苏，近期大手术病史。了解口服抗凝和抗血小板制剂。需要做凝血、血小板等相关的实验室检查。 2. 抗凝目标：使aPTT保持在基础值或正常对照值的1.52.5倍。 3. 用法：开始治疗前30分钟，首剂负荷量30-50IU/Kg脉注射。然后持续静脉输注5-15U/kg/h，4小时后测aPTT，根据化验结果调整肝素的剂量，每6小时复查aPTT直
25、到治疗水平。静脉肝素的剂量调整可参考下表。,小结,超滤作为治疗CHF的新方法，临床研究显示了有希望的治疗前景。对于有明显的容量超负荷的患者，体外超滤能可控可预测地清除过剩的体液，能比较快速缓解呼吸困难等充血症状，消除水肿，缩短住院时间。对于超滤治疗的远期疗效，也显示了降低3个月再住院率的可喜苗头。但是仍有诸多问题有待回答，如超滤的最佳指证和超滤治疗的最佳时机，针对心力衰竭病因的异质性，什么类型病人获益最大？超滤治疗对心力衰竭的远期预后影响需要更多、更大规模临床试验来回答。,THANKSFor Your Attention,超滤治疗CHF临床试验,血液超滤治疗CHF的临床观察已有30余年历史，早
26、期的研究采用的是传统CRRT或血液透析设备，因为临床使用不便，这些研究多为单中心和小样本的零星研究，难以形成有力的证据。随着适用于CHF治疗的第二代超滤设备的出现，超滤治疗CHF重新引起了临床关注。,随机对照临床试验,非对照临床试验,Ultrafiltration versus IV Diuretics for Patients Hospitalized for Acute Decompensated Congestive Heart Failure: A Prospective Randomized Clinical TrialUNLOAD Trial,Costanzo MR et al.
27、J Am Coll Cardiol 2007; 49:675-83,Principal FindingsAt 48 h after randomization early Ultrafiltration compared with IV Diuretics produces: greater weight loss (5.00.68 Kg vs. 3.10.75 Kg; p=0.001) greater fluid loss (4.60.29 L vs. 3.30.29 L; p=0.001) similar changes in sCr (0.120.42 mg/dL vs. 0.070.4
28、1 mg/dl; p=0.356),Freedom From Re-hospitalizationfor Heart Failure,Costanzo MR, Guglin ME, Saltzberg MT et al. J Am Coll Cardiol 2007; 49:675-83,Cardiorenal Rescue Study in Acute Decompensated Heart Failure ,CARRESS-HF,188例ADHF伴近期肾功能恶化（肌酐升高），随机分为阶梯药物治疗或血液超滤治疗组，药物治疗组调整利尿剂和其他药物直到每日尿量达到3-5L。研究主要终点为96 h
29、患者体重和血肌酐水平的变化。,CARRESS-HF:96H体重和肌酐,CARRESS-HF：肌酐,CARRESS-HF：不良事件,研究中患者超滤后肌酐升高的原因尚不清楚，有学者认为血肌酐的一过性升高不一定反映了肾功能的恶化，也有可能与血液浓缩有关。日常临床实践中，药物治疗达到CARRESS-HF研究药物阶梯治疗的每日3-5L尿量和平均体重下降为5.5kg不太现实。ADHF出现心肾综合征是最大神经内分泌激活和严重心肾轴紊乱的表现，针对ADHF病理生理下游的任何治疗（包括超滤）都不会根本改善临床转归。早期使用超滤可能获益最大，而不是到了晚期作为挽救性治疗。,中国心力衰竭指南2014,Guideli
30、nes Update for the Use of UF in HF,Guidelines Update for the Use of UF in HF,Managing Volume Overload in Acute Decompensated Heart Failure：Conclusions,Optimal volume management in ADHF requires in depth knowledge of the mechanisms leading to salt and water retention despite hypervolemia.Apart from i
31、ntrinsic renal insufficiency, venous congestion, rather than reduced CO, may be the primary hemodynamic factor driving WRF in ADHF pts.Loop diuretics reduce congestion, but their effectiveness is reduced by excess salt intake, underlying CKD, renal adaptation to diuretics and neurohormonal activatio
32、nCompared with removal of hypotonic fluid with diuretics, withdrawal of isotonic fluid with ultrafiltration may result in enhanced sodium extraction, lesser neurohormonal activation, and improved outcomesA consensus definition of the cardiorenal syndrome may help to design RCTs aimed at identifying
33、pathophysiologically sound interventions targeting specific patient populations,2013年ACCF/AHA心衰处理指南，增加了超滤治疗推荐超滤推荐Class IIb1. Ultrafiltration may be considered for patients with obvious volume overload to alleviate congestive symptoms and fluid weight. (Level of Evidence: B)2. Ultrafiltration may be
34、considered for patients with refractory congestion not responding to medical therapy. (Level of Evidence: C),2018/7/22,EUPHORIA Trial: Length of Stay,5,7,4,3,1,0,1,2,3,4,5,6,7,Patients,2 Days,3 Days,4 Days,5 Days,10 Days,Costanzo et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:2047-2051.,EUPHORIA Trial: Clinical
35、and Laboratory Outcomes,Costanzo et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:2047-2051.,EUPHORIA Trial: Conclusions,Early ultrafiltration in patients with fluid overload and diuretic resistance permitted the discharge of 60% of high risk ADHF patients in 3 daysA treatment strategy to use ultrafiltration early
36、 in patients with volume overload and evidence of diuretic resistance results in reduced length of stay and improved clinical statusImprovements in clinical status are preserved for 3090 days following hospitalizations,Costanzo et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:2047-2051.,UNLOAD研究：超滤减少再住院44%，减少看急诊52
37、%,2018/7/22,心力衰竭钠水潴留：机制和后果,Adapted from Schrier RW: J Am Coll Cardiol 2006; 47:1-8,主要治疗目标：清除体液,2018/7/22,液体潴留是心衰患者住院的主要原因,Over 90% of All Hospitalizations for Acutely Decompensated Heart Failure (ADHF) Are Due to Fluid Overload1The Majority of These Patients Have Failed Treatment With Oral Diuretics
38、2,1. Aronson. ACC. 2000. 2. Adams et al. Am Heart J. 2005;149:209-216.,A,c,c,e,s,s,R,e,t,u,r,n,E,f,f,l,u,e,n,t,Ultrafiltration Device:Dedicated to Heart Failure,小膜面积滤器0.1-0.3 m2 低血流速度 (10-50 ml/min) 低体外循环容积 33-65 ml (total) 外周浅表静脉或中心静脉 不需要透析技术支持,Most Admitted Patients Are Volume Overloaded,Any dyspn
39、ea 89%Pulmonary congestion (CXR) 74% Rales 67% Dyspnea at rest 34%Peripheral edema 65%,ADHERE Registry. 3rd Qtr 2003 NationalBenchmark Report.,At HospitalizationADHERE1,Heart failure is a major public health problem resulting in substantial morbidity and mortality. Major cost-driver of HF is high in
40、cidence of hospitalizations,Heart Failure: A Major Global Health Problem,Renal Replacement Therapy,Ultrafiltration may be considered for patients with obvious volume overload to alleviate congestive symptoms and fluid weight.Ultrafiltration may be considered for patients with refractory congestion not responding to medical therapy.,
