1、抗生素的特点和临床合理应用中国医学科学院 北京协和医院 李太生20010年12月,人,病原体,药物,感染,药效学,药代动力学,毒理学,抗生素的作用机制,抗生素的作用机制,阻断细胞壁的合成B内酰胺类、万古霉素、杆菌肽,损伤细胞浆膜影响通透性多粘菌素、两性霉素和制霉菌素,阻断RNA DNA的合成 喹诺酮类、利福平阿糖腺苷、新生霉素乙胺丁醇 甲硝唑,影响叶酸代谢磺胺类、异菸肼乙胺丁醇,阻断核糖体蛋白合成氨基糖苷类、四环素、红霉素和氯霉素,叶酸,核糖体,核酸,抗生素的分类和抗菌谱,抗生素的分类,内酰胺类 利福霉素青霉素类 磺胺类 头孢菌素类其它类：头酶素类、碳青霉烯类、单环内酰胺类 氨基糖甙类喹诺酮类
2、大环内酯类多肽类四环素类氯霉素类,青霉素类抗生素的适应证,窄谱的第一代天然青霉素类 是链球菌属感染的首选药物，包括A组溶血性链球菌和肺炎球菌。亦可用于不产酶的化脓性球菌的感染 窄谱的第二代异恶唑青霉素类 是抗葡萄球菌青霉素，对产酶和不产酶的葡萄球菌都是首选药，但对非产酶耐药菌无效，如MRSA、PRP和VRE等 中谱的第三代的氨基青霉素 对部分不产酶的革兰阴性杆菌有效，如：流感嗜血杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌和志贺氏、沙门氏菌有效。在青霉素类中，氨基青霉素是粪肠球菌的首选药。 广谱的第四代青霉素 除了具有氨基青霉素的抗菌谱外，并对不产酶革兰阴性杆菌绿脓杆菌、肠杆菌属、沙雷氏菌和普通变形杆菌等有效
3、。,抗生素应用-头孢菌素类,头孢一代,头孢二代,头孢三代,G+球菌部分G-菌部分厌氧菌有肾毒性,G+菌一代G-菌一代对酶的稳定性增强肾毒性很弱或无,G+菌相当或较弱G-菌前两代对酶高度稳定肾毒性很弱或无ESBL+菌无效,头孢四代,G+菌/ G-菌对酶高度稳定肾毒性很弱ESBL+菌,抗生素应用-头孢菌素 类,一代头孢 头孢拉定 头孢氨苄头孢唑琳二代头孢头孢呋辛头孢克罗,抗生素应用-头孢菌素类,三代头孢头孢噻肟（凯复隆）头孢地嗪头孢曲松（头孢三嗪、菌必治）头孢唑肟（法洛西）,代谢产物对G(+)菌有效脑膜通透性好对G+菌、G-菌、厌氧菌具免疫调节作用抗菌谱与头孢噻肟相似，半衰期长达小时脑膜炎时可达到
4、有效浓度对G(-)杆菌杀菌作用强,抗生素应用-头孢菌素类,三代头孢头孢哌酮（先锋必）头孢他啶（复达欣、凯复定）,对绿脓杆菌有良好抗菌活性对其它G+菌、G-菌抗菌活性与头孢噻肟相似对G+菌作用不如一代头孢及头孢噻肟对绿脓有强大抗菌作用对不动杆菌作用优于头孢噻肟,抗生素应用-头孢菌素类,四代头孢 头孢吡肟（马斯平）对酶稳定，不易被破坏，对细胞壁的通透性更强，和PPB的亲和力更高，对染色体介导和质粒介导的内酰胺酶(AmpC)耐受性好，杀菌作用更强。 头孢匹罗（cefpirome)与三代头孢菌素比抗菌谱广，对G(+)球菌作用强，对某些染色体介导的B内酰胺酶较稳定（cefclidin)对绿脓杆菌较头孢他
5、定强4-16倍，对大多数肠杆菌科细菌较三代强，对各种B内酰胺酶高度稳定.,抗生素的应用- 内酰胺酶抑制剂,克拉维酸（棒酸） 抑酶谱广，对革兰阳性球菌和革兰阴性菌产生的酶菌有抑制作用，对I型诱导酶的作用差。舒巴坦（青霉烷砜） 对I型诱导酶无作用，与青霉素和头孢菌素联合应用有协同作用。体内过程与氨苄西林相似。他唑巴坦 半合成的酶抑制剂，抑酶谱广，包括所有IIV型酶和少数I型酶，酶的抑制作用优于克拉维酸和舒巴坦，体内过程与哌拉西林相似。,抗生素应用- 内酰氨类,头霉素类头孢美唑(先锋美他醇) 对G+菌及G-菌有效,对脆弱类杆菌有效，酶稳定性好，对产ESBL的大肠杆菌有效。头孢西丁头孢米诺(Cefmi
6、noxine)头孢拉他（Moxilactam),相当3代头孢菌素,抗生素应用- 内酰氨类,碳青霉烯类伊米配能 泰能（亚胺培南/西司他丁）特点：1 对内酰氨酶十分稳定 2 谱广，作用强，快速杀菌 3 对厌氧菌活性在内酰胺类中最强美洛配能（美平）抗菌作用与亚胺培南相似，不被脱氢肽酶水解。,抗生素应用- 内酰氨类,氨曲南（菌克单） 抗菌谱窄，仅对G-菌有较强抗菌活性，对假单胞菌有活性。,抗生素应用-氨基糖甙类,特点对需氧革兰阴性菌有强大抗菌活性，部分品种对绿脓有效对G+菌作用差,但葡萄球菌有效副作用：耳肾毒性、神经肌肉阻滞作用,代表药物庆大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星依替米星,抗生素应用-氟喹诺酮类
7、,特点对G+菌、G-菌、支原体及分枝杆菌均有效对大肠杆菌菌耐药率达50%以上副作用：胃肠道反应、皮疹、精神神经反应、关节病变和肝损害、与茶碱有相互竟争排泄,代表 诺氟沙星 环丙沙星 司帕沙星 左氟沙星,抗生素应用-氟喹诺酮类,第一代：萘丁酸、吡哌酸.第二代：诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星 左旋氧氟沙星。用于肠道感染。第三代：司巴沙星、托氟沙星、加替沙星、格帕沙星. 对肺炎球菌等革兰阳性菌。第四代：曲伐沙星、莫西沙星、克林沙星对革兰阳性菌和厌氧菌具强的活性大,抗生素应用-大环内酯类,特点G+菌作用强部分厌氧菌对衣原体、支原体、军团菌、幽门弯曲菌有效非特异抗炎作用副作用：胃、肠道反应、皮疹、静脉炎、
8、肝损害,红霉素罗红霉素克拉霉素阿齐霉素地红霉素,抗生素应用-多粘类抗生素,多粘菌素B、E万古霉素（稳可信, 去甲万古霉素）窄谱杀菌，对G+菌抗菌活性强副作用：变态反应（红人综合征）、耳肾毒性替考拉宁（壁霉素）,抗生素的应用-甲硝唑,对厌氧菌有极强杀菌活性，作用优于克林霉素、氯霉素、头孢西丁 ，仅次于亚胺培南。厌氧菌对该品不易耐药对阿米巴原虫和滴虫有效,抗生素应用-四环素类,多西环素（强力霉素）米诺环素（美满霉素）布氏杆菌, 立克次体, 院外获得性肺炎,非淋菌性尿道炎,抗生素应用-氯霉素,特点：广谱抑菌剂，对G -杆菌、G+菌、螺旋体、立克次体、支原体、衣原体有效，对厌氧菌活性好。脂溶性好，易透
9、过血脑屏障副作用：骨髓抑制和再障。,抗生素应用-林可霉素、克林霉素,抗菌谱：与红霉素相似。 对厌氧菌、人型支原体和沙眼衣原体敏感。抗生素应用-磺胺药SMZ、SD,抗生素的不良反应,抗生素的不良反应-神经、精神系统,中枢神经系统青霉素-青霉素脑病异烟肼、环丝氨酸-惊厥、癫痫磺胺-倦怠、疲劳、共济失调、抑郁甲硝唑-共济失调、癫痫、脑病鞘内注射青霉素、氨基糖甙类、两性霉素B会引起脑膜刺激征、惊厥、截瘫和死亡。,抗生素的不良反应-神经、精神系统,颅神经听神经损害-氨基糖甙类与剂量疗程有关，其他诱发因素：与其它耳毒性药物合用（万古霉素、利尿剂、奎宁）、失水、缺氧、肾功能减退、老年人、婴幼儿神经肌接头阻滞
10、作用氨基糖甙类、林可霉素和四环素,抗生素的不良反应-神经、精神系统,周围神经炎 链霉素、庆大霉素、氯霉素、甲硝唑、异烟肼、乙胺丁醇神经症状 喹诺酮在老年人可引起烦躁、多动、幻听，慎用。,抗生素的不良反应-肾脏,氨基糖甙类 肾毒性强度依次为庆大霉素妥布霉素阿米替星奈替米星两性霉素B 肾小管损害一代头孢菌素磺胺药 梗阻性肾病 间质性肾炎利福平 间质性肾炎万古霉素 损伤近曲小管,抗生素的不良反应-肝脏,药物：四环素、红霉素酯化物、磺胺类、抗结核药、喹诺酮类、两性霉素B、林可霉素、氯霉素、青霉素、头孢菌素表现：一过性转氨酶升高和胆汁淤滞性肝炎,抗生素不良反应-血液系统,血细胞毒性氯霉素-再障、溶血性贫
11、血磺胺类、呋喃类、喹诺酮、两性霉素B-溶血性贫血磺胺类、抗结核药、和红霉素-影响红细胞生成造成贫血凝血功能障碍 内酰胺类抗生素抑制肠道内产生VitE 的菌群，导致凝血功能障碍。如：青霉素、替卡西林、氨苄西林、头孢哌酮、头孢美唑,抗生素的不良反应-变态反应,过敏性休克（1型变态反应）-青霉素最为多见，氨基糖甙类、头孢菌素和磺胺药也可发生皮疹-氨苄西林、青霉素、磺胺、氯霉素多见药物热-潜伏期7-12天，短则1天，长达数周。 内酰胺类多见血清病样反应血管神经性血肿,抗生素的不良反应-二重感染,发生时间：多在用药后2-3周发生率：2-3%发生部位：呼吸道、消化道、泌尿道，严重可致败血症致病菌：葡萄球菌
12、、肠杆菌科、假单胞菌和真菌，多为耐药菌,抗生素的不良反应-二重感染,口腔念珠菌感染念珠菌肠炎抗生素相关性肠炎（也称菌群交替性肠炎）急性假膜性肠炎：由艰难梭菌外毒素引起，多见于胃肠道肿瘤术后、尿毒症、糖尿病、血液病等免疫功能低下患者应用广谱抗生素过程中，老年人易出现,不同系统感染和抗生素的选用,感染性疾病-呼吸道感染,急性支气管炎病原学-病毒感染最常见；细菌感染在病毒感染的基础上发生，常见致病菌有流感杆菌和肺炎链球菌治疗：对症治疗。对未明确病原者，抗生素不宜作为常规使用。急性支气管炎肺部感染社区获得性,肺部感染-院内获得性,发病率：1.30-3.45%死亡率：20-50%高危人群：免疫功能抑制、
13、COPD、严重创伤、全身衰竭、昏迷、器官移植、人工通气、ICU患者、胸部及上腹部手术、应用广谱抗生素、止酸药、H2受体阻断剂应用病原学：细菌占90%以上，常见为绿脓杆菌与其他假单胞菌、肺炎杆菌、大肠杆菌、阴沟与产气肠杆菌、变形杆菌和MRSA（10%）、肠球菌和真菌。吸入性肺炎多为厌氧菌感染。,感染性疾病-中枢神经系统感染,急性脑膜炎（细菌、病毒、螺旋体、立克次体）脑膜炎球菌-青霉素、磺胺嘧啶、耐药菌选用头孢曲松肺炎链球菌-青霉素、氯霉素、氨苄西林，耐青霉素菌株选用三代头孢（头孢噻圬、头孢曲松），高耐药菌株选用万古霉素G-菌（主要是大肠杆菌、肺炎杆菌、绿脓杆菌）氨基糖甙类、哌拉西林、头孢菌素、氨
14、曲南、亚胺培南、氟喹诺酮。派拉西林+阿米卡星或单用敏感的3代头孢菌素、头孢吡肟,感染性疾病-腹腔感染（腹膜炎）,原发性腹膜炎-见于肝硬化、肾病综合症、SLE、肿瘤等有腹水的患者儿童肾病：G-杆菌、葡萄球菌肝硬化：大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、肺炎链球菌、肠球菌。厌氧菌和微需氧菌少见治疗：3代头孢菌素（+/-）氨基糖甙类（+/-）灭滴灵；舒普深、泰能,感染性疾病-腹腔感染（腹膜炎）,继发性腹膜炎病因：内源性细菌感染，主要病原菌来源于肠道，尤其是原发妇科疾病者致病菌：大肠杆菌、克雷伯菌、肠杆菌、变形杆菌、肠球菌、厌氧菌,合理应用抗生素的原则,抗生素临床应用的基本原则,病原学诊断的确立及其相关实验室检查
15、掌握抗菌药物的抗菌谱、药代动力学和不良反应,典型病历,患儿 ：男，7岁，0451不明原因发热39-40C，经验抗感染治疗，包括细菌和病毒，青霉素，强的松，病毒唑，阿昔洛韦，干扰素，地塞，阿米卡星04-5-18：血培养：表葡x3,5-21 骨穿（）04-6-11入北京某家医院，体温39-40C更昔洛韦，达力欣，去甲万古血培养提示：革兰阴性小球菌7-3马斯平阿米卡星联合治疗11d，间断发热。7-13：患儿双关节疼痛加重,典型病历,建议：抽血培养送PUMCH，复查！7-14采血培养1瓶，12h报警：立即涂片革兰染色镜检 “革兰阴性微小球菌，沙滩样”，高度可疑：“布氏杆菌”,典型病历,治疗 建议：方案
16、1. WHO推荐：多西环素利福平治疗6w方案2. 多西环素庆大霉素或链霉素联合治疗采用方案1.治疗3d体温37C，第4天体温正常出院治疗费用 前 后 52000元 300元,抗生素临床应用的基本原则,经验选择抗生素时需考虑以下问题：年龄感染部位院外感染/院内感染基础病（COPD，糖尿病，心力衰竭,肿瘤,免疫病）慢性肾功能不全肝功能异常并发症妊娠期用药,经验选择抗生素时需考虑问题-病例1,XXX, F48,因发热头痛恶心呕吐三天于2002年3月12日到我院急诊就诊, 查体:颈抵抗既往: SLE多年,用激素治疗,稳定;检查: CSF: 压力230, PR250MG, WBC800,中性80%.涂片
17、:G+小棒杆菌.急诊给予罗氏芬治疗两天无效.下一步抗生素选择?,经验选择抗生素时需考虑问题-病例2,XX, M78,因发热咳脓痰5天于2004年12月15日到我院急诊就诊, 查体:双肺湿罗音既往: DM和COPD史多年;检查: WBC18000,中性85%.胸片:双肺片状影.肝ALT: 87U/L抗生素选择?,抗生素临床应用的基本原则,正确的给药方式，适当的剂量和疗程下列情况下抗生素的应用要严加控制或尽量避免预防用药皮肤和粘膜等局部应用抗生素，宜多采用主要供局部应用的抗菌药物如莫匹罗星，新霉素等病毒性感染和发热原因不明者，除并发细菌感染或病情危急外，不宜轻易采用抗生素,抗生素临床应用的基本原则
18、,抗生素的联合用药指征：病原菌尚未明确的严重感染单一抗微生物药物不能控制的混合感染单一抗微生物药物不能控制的败血症和感染性心内膜炎等严重感染联合用药可延缓耐药菌的产生,经验选择抗生素时需考虑问题-病例3,XXX, F24,因发热头痛2天抽搐一次于2005年4月15日到我院急诊就诊, 既往: 体健;检查: 头颅MRI多显示发低密度灶,病灶穿刺出脓液,培养为毛霉菌.抗生素选择?,内酰胺类抗生素的给药方法,A.头孢唑啉 B.头孢唑啉 C.头孢唑啉 2g IV小壶入 2g+5%葡糖液100ml IV 1h 2g+5%葡糖液500ml iv滴,间隔时间: Tid 9-3-9 Q8h 9-5-1 Q12h
19、 9-9 (对半衰期长的),经验选择抗生素时需考虑问题-病例4,XXX, F53,三周前因胆囊手术后心跳呼吸停止,复苏后做气管切开呼吸机维持,现住北京某医院ICU, 发热10天,查体:昏迷,肺清.曾用美平,头孢他定,特美汀和万古治疗无效,现用舒普深3G Q12Z治疗检查: 痰和血培养为嗜麦牙,对美平和头孢他定耐药,对特美汀和舒普深敏感. 下一步抗生素选择?,常见耐药菌的流行趋势和处理,21世纪感染性疾病全球热点,病毒杀手 HIVSARSH5N1狂犬V猴痘V埃博拉V,耐药菌株杀手MRSAVRE肠杆菌科菌ESBL AmpC非发酵糖菌克柔念珠菌葡萄芽念珠菌,？,全球关注的耐药菌株,MRS株 GISA
20、株PRSP株VRE株ESBLs株持续高产染色体AmpC酶的菌株多重耐药的绿脓杆菌多重耐药的鲍曼不动杆菌多重耐药的嗜麦芽窄食单胞菌 NTM-1,1970,1960,2000,1990,金黄色葡萄球菌：获得性耐药株的新挑战,1996,1980,青霉素耐药的金黄色葡萄球菌,1944,1961,1975,？,古典的MRSA,多重耐药MRSA,VRSA,VISA,PUMCH血流感染的192例金黄色葡萄球菌耐药性变迁,ERYOXAGENCIPTMPcoVAN，LNZ,7个专科MRSA的分离率,PUMCH data（2008/2009年）,ICU近五年的184株MRSA,耐药%,I,协和医院耐药监测,MRS
21、A的流行药物过量使用,%,I,3GC,FQ,NNIS 2000,NEJM,1998:339:520-586,CID,1998:26:1204-1214,MRSA感染的治疗对策,万古霉素，替考拉宁利奈唑烷链阳霉素TMPCo利福平,洗手！,限制！,MRSA,限制万古霉素的使用,常规外科预防经验治疗粒缺发热培养阴性继续经验用预防导管相关的葡萄球菌感染清除MRSA定植GI道选择性去污染治疗单瓶表皮葡萄球菌血培养阳性,CDC,MMWR,1995:44(No. RR-12):1-14,什麽是ESBL？,ESBL 是“ Extended Spectrum Beta-Lactamases ” 的缩写革兰阴性需
22、氧菌产生的多为质粒介导 灭活青霉素类，头孢菌素类,单环 B-内酰胺类一般可被克拉维酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类在同一菌株中可产不同型质粒酶和AmpC酶,41株ESBL+肺炎克雷伯杆菌的耐药性,R%,PUMC data,2003年130株ESBLs+大肠杆菌的耐药性,R%,协和医院耐药监测,院内易感产ESBL 菌株的危险因素,长期住院 ICU 在养老院或慢性病护理院 侵入性操作 使用广谱抗生素尤其是三代头孢 长期或预防性使用抗生素历史 中性粒细胞减少症患者,产ESBL菌株的治疗原则, 含酶抑制剂的抗生素复合制剂 但对高产酶株、同时具有AmpC酶菌株，疗效不好 头霉素类（
23、头孢西丁、头孢美唑） 根据药敏结果选用 氨基糖甙类(阿米卡星） 严重感染，首选碳青霉烯类(亚胺培南,美罗培南) 避免使用青霉素类,头孢菌素和单环内酰胺类,耐药气球,他啶耐药肺克,限制头孢菌素类,泰能耐药绿脓 不动杆菌,John P. Burk MD. JAMA 1998;280:1270-1271,肺克，大肠ESBL,肠杆菌属 AmpC,亚胺培南是可靠的武器,对亚胺培南耐药的不动杆菌、绿脓杆菌,Livermore DM, CID, 2002,亚胺培南大量使用,非发酵菌碳青霉烯类耐药是人类抗感染的恶梦,鲍曼不动杆菌的耐药性变迁,耐药,协和医院耐药监测,血流感染的鲍曼不动杆菌耐药性变迁,PUMCH data,86例亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌,耐药%,I,协和医院耐药监测,86例亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌,耐药%,I,协和医院耐药监测,鲍曼不动杆菌经验治疗,败血症 肺炎 腹腔感染 尿道感染 亚胺培南 ,美罗培南 或 头孢哌酮-舒巴坦 氨基糖苷类有药敏报告:头孢吡肟头孢他啶哌拉西林/他唑巴坦, 替卡西林/棒酸,CTX-M ESBL,广谱抗生素的漏网之鱼多重耐药菌株！,谢 谢！,
