1、降钙素原与感染性疾病,中国人民解放军总医院军医进修学院北京301医院急诊科 孟庆义,Emergency Department of Chinese PLA General Hospital,2,一. 脓毒症的概念,全身炎症反应综合征 (SIRS) 重度的外伤、烧伤、出血性休克或感染脓毒症（sepsis）SIRS + 感染重度脓毒症（severe sepsis）Sepsis + 器官功能不全脓毒性休克（sepsis shock）Sepsis or severe sepsis + 低血压多器官功能障碍综合征 (MODS),* Consensus Conference: Am. College of
2、 Chest Physicians/ Soc. Of Crit. Care Medicine (ACCP/SCCM),3,脓毒症发病率,美国380万全身炎症反应综合征 2000年：750,000 新发重症脓毒症 (死亡率为20-50%)1997 ：153,400 脓毒性休克， (死亡率为40- 60%)1979-2000年美国的脓毒症的发病率上升 191% 每年死亡病例明显高于心血管疾病和常见肿瘤,4,脓毒症进展与死亡率:时间相关性,感染/外伤 SIRS Sepsis Severe Sepsis/ Shock,28 天死亡率 10% 20% 40% 高达 80%,SIRS,脓毒症,脓毒症 +
3、器官功能不全,局部炎症,5,脓毒症的进展和死亡率时间相关性,6,脓毒症病人的死亡原因不明,没有任何尸检研究曾经显示脓毒症的病人为何死亡。偶尔地，一例脓毒症病人可能死于顽固性休克，但是这种情况是极个别的。虽然脓毒症病人有广泛的心肌抑制，但由于心脏扩张和心动过速，心输出量通常能得到维持。虽然脓毒症病人经常发生急性呼吸窘迫综合征，但这种病人极少死于低氧血症或高碳酸血症。肾功能衰竭很常见，但单纯肾功能衰竭不是致死性的，原因是可以使用透析来治疗。肝功能障碍极少发展到肝性脑病。脓毒症病人的确切死亡原因尚不清楚。许多病人死于停止治疗时，或在家属咨询医师后决定继续治疗无效而不升级治疗时。,7,二.脓毒症诊断的
4、困难性,证实有细菌存在或有高度可疑感染灶（细菌培养） 细菌培养需要48小时，40%阴性全身炎症反应综合征systemic inflammatory response dyndrome, SIRS由感染或非感染因素引起的系统炎症反应,临床上符合以下两条或两条以上者： 体温38或90次/分； 高通气状态，呼吸频率20次/分或PaCO232mmHg；白细胞计数12000/ml或 4000/ml。感染性: 脓毒症 非感染性: 急性胰腺炎、严重创伤、烧伤.烧伤、缺O2,Sepsis 2.0：21条诊断指标Sepsis 3.0=感染+SOFA2。呼吸频率（RR）、格拉斯哥昏迷评分（GCS）、收缩压（SBP
5、）。Quick SOFAqSOFA，SOFA即序贯性器官功能衰竭评分Septic Shock的最新定义就是在Sepsis的基础上出现补液无法纠正的低血压以及血乳酸水平2 mmol/L。,8,9,炎症和脓毒血症的生物标志物,IL-6/PCT/CRP为主要的标志物 IL-6 降钙素原（PCT） C反应蛋白（CRP） 白细胞计数 内毒素 人白细胞DR抗原（HLA-DR）,10,第一个重要生物标志物: CRP,CRP:意义:炎症反应区别脓毒症和SIRS的能力差脓毒症与其它非感染性疾病是难以鉴别的，因为急性炎症反应的危重病人，其临床表现是相似的而常常缺乏微生物感染的证据。然而，治疗和结果在是否患有脓毒症
6、病人之间是不同的。因此，急需一强而有力的临床工具以鉴别脓毒症和全身炎症反应综合征（SIRS）。,11,重要生物标志物:IL-6,炎症反应时IL-6的水平迅速升高，但是下降也非常快，临床结果的解释相对慎重。IL-6在局部炎症反应中显著升高，如RA的关节滑膜液、胸膜腔液等，提示局部炎症的加剧和破坏。内毒素和一些细胞因子可诱导IL-6产生，即使是在血标本已采集后亦可。标本最好采集在无内毒素的试管内，迅速分离血清、冷藏。细菌感染、病毒感染、自身免疫、外伤等均可引起IL-6升高，IL-6不是感染的特异性指标。,12,PCT 正常情况下，它是降钙素合成过程中的中间产物,N-Pro,Calcitonin降钙
7、素,Katacalcin骨钙素,N,C,1,57 60,91 96,116,After P. Linscheid, Endocrinology 2003,健康人的血液中的PCT值非常低:46.7 pg/ml (97.5 percentile); median中间值 = 12.7 pg/ml*,三.降钙素原（Procalcitonin, PCT),13,降钙素原（Procalcitonin, PCT),胰腺炎感染性坏死和无菌性坏死鉴别诊断在接受化疗的肿瘤和血液病患者中，鉴别感染性发热。在接受免疫抑制剂的患者中，鉴别诊断自身免疫性疾病的活动性与伴系统性细菌感染。鉴别诊断细菌性脑膜炎与病毒性脑膜炎。
8、器官移植患者接受免疫抑制剂治疗，细菌感染的识别、细菌感染与移植排异的识别。,14,(一).PCT用于脓毒症的诊断,PCT的来源左侧为正常组织，只有甲状腺和肺组织有少量分泌右侧为脓毒血症组织，身体所有组织都开始分泌PCT,15,发热白细胞异常低血压其他体征,临床疑似脓毒症,PCT检测,PCT0.5 ng/mL,0.5PCT2 ng/mL,PCT2 ng/mL,排除脓毒症,脓毒症不能确诊,脓毒症确诊,12-24小时后再次检测PCT,其他原因的全身感染反应局部感染,检测是否有其他炎症原因,查找感染源是否存在器官灌注不足抗生素治疗和对症治疗,脓毒症诊断,16,Harbarth S. Am J Resp
9、ir Crit Care Med 2001,PCT 提高临床诊断细菌感染和脓毒症的正确率,把PCT加入诊断标准后，诊断正确率从0.77提高到0.94,17,PCT:不受肾上腺皮质激素治疗的影响,De Kruif MD et al., Intensive Care Med. 2008 Mar;34(3):518-522,健康男性志愿者口服脱氢皮质醇3mg（圆形）、10mg（三角形）、30mg（正方形），对照组服用安慰剂（实心圆形）2.5小时后给予静脉注射脂多糖（4ng/Kg IV)，观察PCT水平的变化 * p 0.05 vs. Control group. NS, non significan
10、t,18,PCT体外稳定性非常好,放置4C 或25C 对PCT的检测影响不大,样本反复冻溶稳定同样很高,Meisner M.et al., Eur.J.Clin.Chem Clin Biochem 1997,19,PCT的血液动力学,Brunkhorst FM et al., Intens. Care Med (1998) 24: 888-892,快速： 感染开始后3小时即可测得，6-12小时后达到峰值峰值最高可达1000 ng/ml半衰期: 接近24 hrs,20,生存,死亡,脓毒症诊断的特异性指标,Muller B,et al. Crit Care Med 2000;28(4):977-9
11、83,ICU患者血清PCT、IL-6和CRP诊断脓毒血症、重症脓毒血症和脓毒性休克的敏感性和特异性,1、诊断脓毒血症、重症脓毒血症和脓毒性休克2、对临床疑有细菌感染和脓毒血症患者进行鉴别诊断3、评价系统性炎症反应和细菌感染的严重度,21,(二).PCT用于脓毒症治疗的监测,定义SIRS：全身炎症反应综合征: 有临床体 征：体温、呼吸、白细胞计数等指标定义Sepsis：SIRS + 确诊感染Severe sepsis ：Sepsis + 器官的功能障碍（至少一个器官）Septic shock ：Severe sepsis + 低血压（充分补液后）,n= 283,Severe sepsis,22,
12、反映脓毒症患者的预后,23,PCT:评估患者的预后,472名ICU患者PCT 1g/L在入院后90天内的存活率明显低于 1g/L。,PCT水平的明显升高或持续升高常是疾病危重、伴有多器官衰竭的一个标志。高PCT水平者死亡率显著高于PCT水平正常或轻度升高者。,Jensen JU,et al.Crit care Med 2006; 34 : 2596-2602,24,反映感染的严重程度,0.05,0.5,2,10,PCT（ng/mL),临床条件,健康,局部感染,全身性感染（脓毒症）,严重感染脓毒症,脓毒症休克,25,脓毒症病程的监测,脓毒症检测PCT,PCT每日下降30-50%,PCT维持在高水
13、平或持续升高,每24小时检测PCT,感染未控制,发生新的感染抗脓毒症治疗,12-24小时后再次检测PCT,PCT每日下降30-50%持续数日,感染控制,每24小时重复检测PCT直至降至0.5 ng/ml,26,(三)PCT:全身感染（细菌）的有效标志物,细菌感染高度特异由于细菌感染，PCT的生成和释放具高度特异性病毒感染时释放的IFN- 抑制PCT生成，因此病毒感染时PCT水平正常或仅轻微上升系统性真菌感染也能引起升高，但比较细菌，其峰值相对较低，即使很严重的真菌感染，峰值在ng/ml以下。临床如果抗生素治疗后PCT下降不显著，或者开始明显下降，而临床仍有感染症状，要考虑真菌感染。联合真菌检测
14、判断。,27,判断大手术后细菌感染,由于细菌感染常发生于大手术后的1周，此时CRP水平因应急明显升高，故不能反映疾病的严重度和细菌的感染。PCT水平在评估大手术后的疾病严重度、进展和预后优于CRP，诊断感染和脓毒血症的特异性优于CRP。,Hensleer T,et al. Shock 2003;20(5): 420-426,28,103例证实为A/H1N1感染患者，其中48例（46.6%）同时合并肺炎链球菌（54%）和金黄色葡萄球菌（31%）的感染。入院时发现合并细菌感染者PCT水平明显高于单纯病毒感染者，为29.5 (3.9-45.3) versus 0.5 (0.12-2) g/L (P0
15、.01)。以0.8 g/L作为临界值区分单纯病毒感染、还是混合感染的敏感性为91%、特异性为68%。,Intensive Care Med. 2011 Mar 3.,单纯病毒感染和混合感染的鉴别诊断,29,Gendrel et al - Clinical Infectious Diseases - 1997,PCT 可以鉴别细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎,PCT 0.5 ng/ml 表示病毒性脑膜炎,30,区分G-和G+菌感染,G-菌感染与G+菌感染相比，PCT升高更加明显，以便有效指导经验型用药时抗菌药物的选择。40例病人， G-菌感染血清PCT水平为（18558）ngml，显著高于G+菌感染者
16、（3921）ngml，（P001）及非感染性患者（0302）ngml，（P001）；血清PCT水平区分G-菌与G+菌感染的曲线下面积（AUC）为0992（95置信区间为：0981，1004）；以091ngml为革兰阴性菌感染的阳性阈值，则灵敏度为925，特异性为950。结论：血清PCT水平有可能作为区分重症监护病房患者革兰阳性菌与革兰阴性菌感染的指标。中华医院感染学杂志2009年第15期 陈国强，曹华英，姚正国，等,31,(四) PCT指导临床抗生素的合理应用,抗生素治疗有效更换抗生素有效治疗失败,Christ-Crain M et al. Chest 2004, 126(4):708s,32
17、,PCT应用,CAP与病毒性肺炎相比，血清PCT明显升高；如果以0.245ng/ml作为阈值，敏感性和特异性分别为58和91。11 Polzin A, Pletz M, Erbes R, et al. Procalcitonin as a diagnostic tool in lower respiratory tract infections and tuberculosis. Eur Respir J, 2003, 21(6):939-943,33,临床症状是否由细菌感染引起?,病史: 咳嗽，呼吸困难体温: 37.6CCRP: 119 mg/L,病史: 咳嗽，多痰体温: 38.3CCRP:
18、 250 mg/L,临床病例报告,Mller B., personal communication,34,其他病因,感染,临床病例报告,病史: 咳嗽，呼吸困难体温: 37.6CCRP: 119 mg/LPCT：0.14 ng/mL诊断：癌性淋巴管炎,病史: 咳嗽，多痰体温: 38.3CCRP: 250 mg/LPCT：4.2 ng/mL诊断：肺炎（肺炎链球菌）,Mller B., personal communication,35,脓毒症诊断的生物标志物PCT和IL-6推荐级别最高,Report of the 5th Toronto Sepsis Roundtable, Toronto, On
19、tario, Canada, October 25, 26, 2000.,36,降钙素原的临床意义,用于脓毒症的诊断和治疗的监测全身感染（细菌）的有效标志物指导临床抗生素的合理应用,37,四、临床应用中的几个概念,1、均数复归现象概率论真值的意义。,38,辨证唯物主义的“时空观”认为： 空间：三个维度：上下，左右，前后 时间：一个维度：过去，现在，将来,1905年，爱因斯坦“狭义相对论”中四维时空，随着物体运动的速度增快，时间流程将会变慢，空间尺度将会缩短。1915年，爱因斯坦 “广义相对论” 一维时间可以像三维空间一样发生弯曲。 1935年，爱因斯坦发现了“虫洞”-也就是一条贯穿空间和时间的
20、隧道。也就是说，只要能够建造一个稳定的虫洞，就可以跨越时间和空间。,39,祖母悖论,如果我们通过时空隧道回到了过去，遇见了我们的祖母，而我们又不幸的害死了祖母，那么既然祖母在年轻的时候就死了，未来的我又从哪里来？既然没有了我，我又怎么会回到过去害死祖母？这样便产生了一个悖论。霍金的“平行空间理论”由于时间与空间相关，因此祖母被害，世界因历史的改变被一分为二，从而产生时空的分枝，那么在这个空间里的我就不存在了，但另一个空间的祖母仍然存在，也便还有我存在。,40,血清标志物改变上下：指标的升降；左右：分布体积（血液浓缩、体重、性别）前后：释放速度（局部血流情况）时间：空间随时间而变血糖正常的糖尿病
21、酮症酸中毒血淀粉酶正常的重症急性胰腺炎血清标志物正常的急性心肌梗死,41,疾病的构成是一个由时间，测量指标的多种元素组成的，具有多维特征的立体模型。 血清标志物改变与时间因素:潜伏期,最佳诊断时间窗,恢复正常时间;用发展的眼光看问题,42,感染后机体生物标志物释放的时间窗,43,3、特异度和敏感度高特异性检查，高敏感性检查二者呈反比关系 测定结果呈连续性数据，诊断标准的划分，将会影响试验的敏感度和特异度。参考范围上限（第99百分位值）ROC曲线确立适当的临界值 基础水平的重要性,44,PCT,在新生儿IL-6的水平可作为脓毒血症的一个鉴别诊断指标，PCT此时仍处于生理性的峰值。对于小细胞肺癌、
22、甲状腺C细胞癌、持续性或重症心源性休克、持续性器官灌注异常的病人由于PCT会升高，要鉴别诊断细菌感染和脓毒血症时可联合检测IL-6，提高准确率，避免假阳性。,45,4、Bayes定理的应用,在临床实践中，临床医师还关心运用某诊断试验如果是阳性结果患某病的可能性是多少，阴性结果时无该病的可能性是多少，这就是预测值。 预测值的高低，并不完全取决于试验本身，在很大程度上取决于患病率。一般来说，越是敏感的试验，阴性测值越高；反之，特异性越高的试验，阳性预测值越好。但患病率对预测值的影响要比敏感度和特异度更为重要，应用于患病率高的人群，阳性预测值可显著提高。,46,阳性预测值和阴性预测值,阳性预测值（p
23、ositive predictivc value）由诊断试验检测为阳性的样本中，真正患者所占的比例为阳性预测值。阳性预测值主要受患病率的影响，患病率越高，则阳性预测值也高；临床医师根据某病的患病率和诊断试验的阳性结果就能预测就诊者患某病的可能性大小；当患病率一定时，特异性越高，阳性预测值越准确。阴性预测值（negative predictive value）由诊断试验检测为阴性的样本中，真正无病者所占的比例为阴性预测值。当患病率一定时，诊断试验的敏感性越高，则阴性预测值越高。临床诊断的方向性指标,47,5、联合应用,A和B两个指标用于诊断试验。如果A或B单独应用，诊断价值低，ROC曲线下面积小
24、。串联试验（序列试验，Serial Tests）就是A方法B方法同时阳性就诊断。可以提高诊断的特异度和阳性预测值。并联试验（平行试验，Parallel Tests）是2者有一个阳性就可以。可以提高灵敏度和阴性预测值，减少漏诊，但是假阳性有所增加。,48,IL-6 / PCT / CRP,IL-6是最早出现升高的标志物.PCT的峰值出现在24以后CRP的峰值在IL-6之后的24-48小时出现 IL-6是炎症和脓毒症早期敏感性指标.PCT的升高出现时间较晚，半衰期较长时细菌感染性的脓毒症的确诊的指标CRP和IL-6对PCT未出现升高的人群有确诊意义.持续动态监测脓毒症高危人群对此类疾病的早期发现和早期治疗具有重要意义 IL-6、CRP和PCT三者之间不能相互替代。相反，三者联合检测为临床相关疾病的诊断提供更有价值的信息,49,降钙素原(PCT)临床意义,改善脓毒症临床诊断有效指导抗生素的使用对细菌感染诊断具有高特异性血液中的水平快速升高随着疾病进展和加重水平持续升高感染有效控制后水平快速下降不受糖皮质激素的影响半衰期长超过24小时检测简单方便，体内外稳定性高,50,降钙素原与脓毒症 漫漫长夜中的又一缕曙光!,
