1、甲状腺相关性眼病,病例摘要,男性，63岁，2016-8-24住院主诉：眼胀、复视1个月 现病史：1月前出现双眼发胀伴眼睑肿胀、左眼复视、视力下降，无眼球疼痛、红肿、流泪、活动障碍等，无怕热、多汗、心悸、手抖、易饥、大便次数增多、消瘦等不适，先就诊外院眼科未见异常，后内分泌科查TSH0.01uIU/ml,FT3、FT4、TT3、TT4均高，TRab阳性，予赛治15mg/日。饮食睡眠可、大便2次/日，偶有不成形，体重未见明显变化,病例摘要,既往高血压病史5年、高脂血症病史5年、5年前发现血糖高未注意 否认吸烟、饮酒史查体：T36.2、BP140/70mmHg，皮肤潮，眼睑肿胀、左眼睑裂增宽、少瞬，
2、甲状腺未及肿大、质软、无压痛、未及血管杂音。心率80次/分，律齐。肺腹查体未见异常辅助检查：甲状腺B超：甲状腺弥漫性病变伴结节（左叶多发） 甲状腺同位素扫描：双叶甲状腺肿大、摄锝功能增强，左叶甲状腺中 下部一“温结节” 糖化血红蛋白6.98%,甲状腺功能亢进症高血压病高脂血症甲状腺结节糖尿病？,诊断：,病例分享,？,讨论,该患者是否可诊断：TAO？是否可用激素？如何用？预后？,甲状腺相关性眼病（TAO）,是一种由多种甲状腺疾病所致的眼部损害甲状腺相关眼病命名较为混乱：有Graves眼病（GO）、甲状腺眼病、内分泌眼病、浸润性突眼等TAO绝大部分由Graves病（97%）引起，但其他甲状腺疾病如
3、桥本甲状腺炎和甲状腺功能正常者亦可导致TAO 故命名为甲状腺相关性眼病(TAO) 更为确切,流行病学,对于总体人群而言，TAO的发病率为：每年每10万人中有19人发病，男女比例为3：16未出现眼征的Graves病患者，25%会出现TAO，若加上已出现眼征的GD患者，比例将达到40%TAO在老年人及男性中更容易发展到严重状态，其原因尚不清楚，可能与吸烟这一危险因素相关在种族差异上，欧洲人比亚洲人更易患TAO,TAO发病机制,细胞免疫为主：TSHR、CD40等激活T淋巴细胞体液免疫参与：TSHR、Tg、IGF-1、G2S蛋白、黄素蛋白Fp等抗原刺激B细胞产生抗体其他致病因子：如C/EBP及PPAR
4、途径等，正向调控脂肪细胞分化增殖危险因素：遗传因素、年龄、吸烟等，吸烟者TAO发病率增加1.3倍，突眼增加2.6倍，复视增加3.1倍，疗效显著降低,细胞免疫途径,眼眶后组织高表达TSHR,T淋巴细胞,细胞因子,成纤维细胞,脂肪细胞,球后软组织炎症,球后脂肪浸润,球后眼外肌水肿,浸润眼眶,氨基葡聚糖,TAO,释放,识别,刺激,转化,分泌,体液免疫途径,TAO发病机制,吸烟是TAO最重要的一个可改善的危险因素可能机制： 1.吸烟可导致氧化应激状态,刺激眼部纤维母细胞增殖 2.低氧可刺激眼眶成纤维细胞增殖并产生氨基葡聚糖 3.尼古丁和焦油可使成纤维细胞增强HLA-II型分子表达 4.香烟提取物可增加
5、氨基葡聚糖产生及脂肪生成,根据甲状腺功能临床分型功能正常型功能亢进型 95%功能低下型,TAO临床分型,广泛累及眼眶软组织（眼外肌、脂肪、泪腺）表现为突眼、眼睑退缩、球结膜水肿，眶周水肿和眼球运动障碍等严重时会导致暴露性角膜炎、复视、及视神经受压等居致盲性眼眶疾病之首,TAO临床表现,角膜外露,Courtesy of Dr. Petros Perros,由于TAO严重程度不同，与其治疗密切相关，常用TAO的严重程度及活动度来评价病情：严重程度评估即EUGOGO评估标准眼部病变的临床活动性评分，即CAS评分,TAO病情严重度评估标准（EUGOGO,2016）,EUGOGO评估标准：轻度GO：对患
6、者日常生活影响很小，不需免疫抑制剂或手术治疗 通常有1种以下表现：轻微眼睑挛缩（2 mm），轻度软组织参与，突 眼度3 mm，没有或间歇复视和角膜曝露中度至重度GO：未威胁视力，对日常生活有影响，需要免疫抑制剂（活动性）或手术干预（静止期） 通常有2种以下表现：眼睑退缩2 mm，中度或重度软组织受累，眼球突出或3 mm，稳定或间歇性复视威胁视力的GO（非常严重GO）：患者有甲状腺功能障碍性视神经病变和/或角膜破裂,TAO（CAS）活动性分级：,1.自发性眼球后疼痛感2.眼球运动时伴有疼痛3.眼睑充血4.眼睑水肿5.球结膜充血6.球结膜水肿7.眼阜水肿以上各点各1分，共7分， CAS评分 3 为
7、TAO活动。积分越高，活动度越高。,TAO辅助检查,实验室检查：甲状腺功能：FT3、FT4、T3、T4、TSH甲状腺自身抗体：TRAb、TgAb、TPOAb、眼外肌自身抗体（EMAb、G2SAb）TRH兴奋试验T3抑制试验,（二）影像学检查：眼科A超：精确地测量眼肌的厚度眼科B超：形象和准确地显示病变的位置、形态、边界等，较准确地判断病变的组织结构眼眶CT：显示眶内软组织和眼眶骨性结构眼眶MRI：观察眼眶结构形态学改变，评判眼病活动度核素扫描：99mTc-Octreotide SPECT 眼眶断层显像，可以评判眼病活动度,TAO辅助检查,TAO诊断,90%以上TAO患者伴有GD，根据甲状腺功能
8、亢进病史及眼部的临床表现，一般较易诊断。甲亢的典型症状有怕热、心悸、手颤、情绪激动、体重下降、胫前水肿等。眼部典型特征有上睑退缩、下落迟缓、眼睑肿胀、疼痛、单眼或双眼突出、眼球活动受限及复视等。不典型的病例需通过相应的实验室检查、影像学检查及其他检查，可进行判断。,TAO诊断,参照Bartley的TAO诊断标准若患者出现眼睑退缩，只要合并以下体征或检查证据之一，即可做出TAO诊断。甲状腺功能异常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT水平升高，TSH水平下降；眼球突出，眼球突出度20mm，双眼球凸度相差2mm；眼外肌受累，眼球活动受限，CT发现眼外肌增大；视神经功能障碍，包括视力下降，瞳孔反射
9、、色觉、视野异常，无法用其他病变解释。,TAO诊断,参照Bartley的TAO诊断标准若缺乏眼睑退缩，要诊断TAO，患者除需具备甲状腺功能异常外，还应有以下体征之一，眼球突出、眼外肌受累或视神经功能障碍，并排除其他眼病引起的类似体征。,TAO治疗方法,高危因素 研究发现，吸烟导致重度GO患者明显增加，免疫抑制剂治疗疗效显著降低，戒烟后疗效改善 131I治疗眼病发病率及恶化危险增加 因此，指南推荐GO患者应戒烟，如有需要寻求相关专家帮助（推荐4，强推荐）,TAO治疗方法,甲状腺功能异常的处理 大量证据显示，甲亢和甲减对GO病情均有不良影响 抗甲状腺药物和手术治疗不影响GO病程 同位素治疗对GO发
10、病或恶化有较小但明确影响，尤其是吸烟或重症甲亢患者，糖皮质激素治疗有预防作用,TAO治疗方法,甲状腺功能异常的处理 指南推荐，所有GO患者需维持稳定的甲状腺功能正常状态（推荐5，强推荐） GO发病或恶化高危患者，选择同位素治疗甲亢时联合应用强的松0.30.5 mg/kg bid 低危患者推荐低剂量激素；非活动性、不伴有吸烟等高危因素患者，不需激素联合治疗（推荐6，强推荐）,TAO治疗方法,局部治疗的全程使用 眼表炎症和干眼是GO的常见症状，所有眼部不适体征均可导致干眼，泪腺障碍和泪液渗透压升高加重干眼，严重影响生活质量 研究证实人工泪液全程使用具有良好的保护作用，夜间凝胶使用保护暴露的角膜,T
11、AO治疗方法,局部治疗的全程使用 指南推荐，所有GO患者评估眼表疾病情况，全程使用无防腐剂并具有渗透压保护作用的人工泪液。如有角膜暴露，夜间加用保护作用更强的凝胶或软膏（推荐7，强推荐，低质量）,TAO治疗方法,轻度GO的处理 大多数轻度GO只需要定期观察随访，纠正甲状腺功能，局部处理；偶有症状严重者，归为中重度GO，予以相应治疗。活性氧增加参与GO的发病，硒作为原料可在体内合成几种硒蛋白，对维持细胞的氧化还原状态具有重要作用,TAO治疗方法,轻度GO的处理 指南推荐，轻度GO予以局部治疗和一般措施来控制危险因素 若对生活质量影响较大，活动性GO予以免疫抑制治疗，非活动性GO采用康复手术（推荐
12、8，强推荐，中等质量）；早期轻度GO给予6个月疗程的硒剂治疗，具有改善眼部症状、提高生活质量，并防止GO恶化的效果（推荐9，强推荐，中等质量）,TAO治疗方法,中重度活动性GO的处理 一线治疗 已有研究证实，静脉注射大剂量糖皮质激素治疗GO疗效明显优于安慰剂，与口服激素相比，疗效和耐受有明显优势 指南推荐，一线治疗为大剂量静脉滴注糖皮质激素，该疗法应在能安全管理严重不良反应事件中心进行（推荐10，强推荐，高质量）,TAO治疗方法,中重度活动性GO的处理 一线治疗 静脉滴注糖皮质激素累积剂量不应超过8.0 g，伴有未控制的病毒性肝炎、严重肝功能不全、严重心血管疾病或精神疾病的GO患者禁用 伴有糖
13、尿病和高血压的GO患者应在开始治疗前得到很好的控制（推荐11，强推荐，低质量）；,TAO治疗方法,中重度活动性GO的处理 一线治疗 甲泼尼龙序贯治疗方式，0.5 g/周X6周，随后0.25 g/周X6周（4.5 g累积剂量） 对于非常严重的患者，可使用更高剂量方案，0.75 g/周X6周，随后0.5 g/周X6周（7.5 g累积剂量）（推荐12，强推荐，高质量）,TAO治疗方法,中重度活动性GO的处理 一线治疗 激素的不良反应个体化差异较大，在推荐剂量范围内可出现严重不良反应。关于激素停止治疗的指征，指南建议临床医生应观察激素治疗疗效和不良反应，当不良反应大于获益，终止激素治疗，采用其他治疗方
14、式或密切观察随访（推荐13，弱推荐，低质量）,TAO治疗方法,二线治疗 当激素治疗出现疗效不佳，或拒绝接受激素治疗的情况时，有证据可选择治疗方式包括： 若患者耐受激素治疗，给予第2疗程的激素治疗 球后放疗，疗效可能优于或与激素治疗相当 有研究证实，口服激素联合环孢霉素疗效优于单药治疗 小样本研究显示，立妥西单抗治疗GO具有一定疗效 严密观察病情变化指南推荐共同决策作为适当方法，选择二线治疗中度至重度GO（推荐14，强推荐，低质量）,TAO治疗方法,糖皮质激素治疗 * 主要作用机制： 抗炎、免疫抑制作用； 抑制眼眶成纤维细胞的增殖； 抑制GAG的合成和释放。对TAO治疗： 1.迅速改善眼眶软组织
15、炎性病变的症状和体征如疼痛、充血和水肿等，迅速使视神经病变好转。 2.对眼外肌病变及眼球突出的疗效缓慢，相对较差。,TAO治疗方法,中重度非活动性GO的处理 指南建议，GO患者在眼部症状和生活质量明显改善，非活动状态至少6个月后，可行择期眼部手术 如果需要行多个手术治疗，应先行眼眶减压术，再做斜视纠正手术和眼睑手术（推荐15，弱推荐，低质量）,TAO治疗方法,威胁视力的GO处理 威胁视力的GO包括甲状腺相关眼病视神经病变（DON）、严重的角膜暴露或角膜破裂。眼球半脱位可引起DON和角膜穿孔。脉络膜皱褶可导致永久的视物变形 指南推荐，严重的角膜暴露应尽快行手术治疗，以免发展为角膜破裂；角膜破裂应
16、立即行急诊手术（推荐16，强推荐，中等质量）,TAO治疗方法,威胁视力的GO处理 DON立即给予超大剂量静脉激素（甲强龙5001000 mg，连续3天或第1周隔日），如果2周治疗改善不明显，行急诊减压术 新发脉络膜褶皱和眼球半脱位应尽快行眶减压术。如果DON已解决或2周后明显好转，启动前述的中重度活动性GO的一线治疗（推荐17，强推荐，中等质量）。,TAO的自然病程,TAO与所有自身免疫性疾病一样可自发缓解或加重。活动期进入静止期，眼征趋于好转，但难于完全恢复正常。活动期静止期的间期个体间有差别，为数月至5年。,进一步实 验 室 检 查,治疗,诊断：TAO诊断明确（中重度TAO、CAS评分大于3分）治疗：1.低盐低脂低碘糖尿病饮食 2.降压、降糖 3.赛治12.5mg1次/日 4.500mg甲强龙冲击 5.补钙、保肝、保护胃黏膜等对症支持治疗 2016-9-2出院,结语,TAO 是一种器官特异性的自身免疫性疾病，发病机制复杂，涉及遗传、环境及免疫紊乱等因素，是内分泌系统较难控制的疾病之一，严重影响患者生活质量，干扰患者日常生活关于TAO治疗的目标是：减少死亡风险，提高患者的生活质量和预防高危患者发病对发病机制的认识已有所改善，但严重患者的治疗仍不满意，因为致病机制仍不明确,谢 谢！,
