1、门脉高压及其并发症处理,上海南京军区肝病临床研究中心,1906年由Gilbert 和Villast 首次提名定义：门脉压力10mmHg（正常410） 门脉压梯度= 门脉压下腔静脉压 5mmHg 门脉高压 610mmHg 门脉高压亚临床期 10mmHg 静脉曲张 12mmHg 静脉曲张出血 （正常下腔静脉压4 6 mmHg）,最常用评估方法,肝静脉压力梯度（HVPG） =肝静脉楔压(WHVP,6 12)自由肝静脉压(FHVP,27) 代表肝窦压力股静脉楔入肝静脉最小分支，测得肝静脉楔压 正常3-5mmHg 10mmHg出现静脉曲张 12mmHg出血可能 出血患者20mmHg是早期再出血的高危标志
2、AASLD PRACTICE GUIDELINES Hepatology 200746:921-938,HVPG测量：经球囊导管在肝内测量,门脉高压5年生存率60% 70% 病死率25% 70% 是慢性肝病最常见并发症 其中肝硬化（占80%强）并发症： 门脉高压性胃病和肠病 胃底食管静脉曲张及破裂出血 腹水伴低蛋白血症 肾功不全 门体短路脑病 脾功能亢进 肝肺综合征,（一）血流阻力增加 1、窦前性 先（后）天性门静脉狭窄 门静脉血栓形成 血吸虫病 脾静脉血栓形成 2、窦性 （1）急性 重型病毒性肝炎 酒精性肝炎,二、门脉高压症分类 A1,（2）慢性 病毒性肝炎肝硬化 酒精性肝硬化 慢性肝炎活动
3、伴严重纤维化 隐原性肝硬化 原发性和继发性胆汁性肝硬化 非硬化性门脉高压（门V主要分支狭窄或血栓） 肝窦阻塞综合征（sinusoidal obstruction syndrome,SOS)化疗，中草药（吡咯双 烷生物碱）及毒物等,门脉高压症分类 A2,肝豆状核变性（肝、脑等脏器铜过量积聚） 1-AT（血浆1-AT量和质缺陷，伴儿童和成人 肝病和成人肺气肿） 卟啉病（血红素合成酶缺陷，卟啉及前体积蓄和分 泌，致肝、神经和皮肤损伤） 肝淀粉性变（淀粉样蛋白肝内沉积，细胞毒） 血色病（原发、继发铁负荷过量综合征） 结节病（系统性肉芽肿，非干酪性） 囊性纤维化（外分泌腺异常，胰功能不全， 肺损伤，肝硬
4、化） 肝恶性肿瘤 白血病、淋巴瘤、恶性组织细胞增生症,门脉高压症分类 A3,3、窦后性 肝静脉血栓形成(经典Budd-Chiari综合征) 肝小静脉闭塞症 下腔静脉闭塞症 缩窄性心包炎 反复右心衰竭伴心源性肝硬化（肝后加肝内）,门脉高压症分类 A4,肝静脉/下腔静脉阻塞综合征 ： 肝肿大、右上腹痛和进行性顽固性腹水表现最为突出 3040岁年龄段发病率较高 可表现为：暴发型（数小时至数天） 急性型（病程1月） 亚急性型（病程6个月左右） 慢性型（多数1年以上） 注意： VOD、SOS也可引起类似综合征（接受化疗、放疗、免疫抑制治疗或吡咯双烷生物碱中草药）,Budd-Chiari综合征 A5,门静
5、脉血栓形成门静脉血管瘤 门静脉狭窄 门静脉-肝动脉瘘 化脓性门静脉炎,门静脉疾病 A6,三、顽固性腹水处理美国肝病学会成人肝硬化腹水诊疗指南(2009版),Hepatology：Published Online:23 Jan 2009 腹水的实验室检查,7、酒精性肝损伤腹水患者需戒酒。（，B）8、肝硬化腹水的一线治疗包括限钠饮食（88 mmol/L，相当于每天2 g氯化钠）和口服利尿剂（螺内酯单用或联用呋噻米）。（a，A）9、除非患者血钠120125 mmol/L，否则不应限制液体的摄入。（，C）10、对张力性腹水的患者，应作治疗性腹腔穿剌放液术。（a，C）11、利尿剂敏感性腹水推荐限钠饮食
6、和口服利尿剂治疗，其次为序贯性大量腹腔放液治疗。（a，C）12、肝硬化腹水患者可考虑肝移植治疗。（,B）,腹水的治疗,13、持续大量腹腔放液为难治性腹水患者的一个治疗选择。（，C）14、单次排放腹水量小于45 L者，不必在腹穿后输注白蛋白。（，C）15、大容量排放腹水的患者，建议每1 L腹水输入68 g白蛋白。（a，C）16、难治性腹水者，应优先安排进行肝移植治疗。（a，C）17、符合经颈静脉肝内门-体分流术(TIPS)的随机对照试验入选条件的特定患者可考虑TIPS治疗。（，A）18、不适合行腹穿、肝移植或TIPS的难治性腹水患者可由有经验的外科医师进行腹腔静脉分流术。（b，A）,难治性腹水,
7、19、静脉输注白蛋白联合血管活性药物（如奥曲肽和米多君）可用于型肝肾综合征的治疗。（a，B）20、合并型肝肾综合征的肝硬化腹水患者应优先考虑肝移植手术。（，B）,肝肾综合征,21、疑似自发性细菌性腹膜炎(SBP)的患者（如腹痛、肌紧张、发热、肝性脑病、肾衰竭、酸中毒或外周血白细胞升高），应多次进行腹穿以明确诊断。（，B）22、腹水中性粒细胞计数 250/mm3，应进行经验性抗生素治疗，如静脉点滴三代头孢菌素，推荐头孢他啶（2 g，Q8h）。（，A）23、未接触过喹诺酮类药物，且无呕吐、休克、2级以上肝性脑病或血清肌酐 37.8、腹痛或肌紧张）的患者，等待腹水培养结果前应开始经验性的抗生素治疗，
8、如静滴三代头孢菌素，推荐头孢他啶（2g，Q8h）。（，B）25、腹水中性粒细胞计数 250/mm3且高度怀疑继发性腹膜炎的患者，应测定腹水中总蛋白、乳酸脱氢酶、葡萄糖、革兰染色、癌胚抗原和碱性磷酸酶，以鉴别SBP与继发性腹膜炎。（a，B）26、腹水中性粒细胞计数 250/mm3且临床怀疑SBP的患者，如果血清肌酐 1 mg/dL、尿素氮30 mg/dL或胆红素 4 mg/dL，应在发现后的6 h内大量静滴白蛋白（1.5 g/kg），连续2 d，从第3天起每日输注1g/kg白蛋白。（a，B）,自发性细菌性腹膜炎 2,27、对于肝硬化合并消化道出血的患者，应静滴头孢曲松（每日1次）或口服诺氟沙星（
9、每日两次）共7 d。（，A）28、曾有SBP的肝硬化腹水患者应接受预防性诺氟沙星（每天1次）或复方磺胺甲噁唑治疗。（，A）,自发性细菌性腹膜炎的预防 1,29、对无消化道出血的肝硬化腹水患者，如果腹水白蛋白 1.2 mg/dL，尿素氮25 mg/dL，血钠 9分且总胆红素3 mg/dL，应接受长期口服诺氟沙星或复方磺胺甲噁唑治疗。（，B）30、每日使用抗生素的效果优于间断用药，因后者易产生细菌耐药性，因此推荐每日一次给予抗生素。（b，C）,自发性细菌性腹膜炎的预防 2,血清-腹水白蛋白梯度（SAAG） 11g/L： 97%以上为门脉高压(腹水与血标本同时抽取) 常见：肝硬化、酒精性肝炎、肝癌、
10、心源性腹水、 Budd-Chiari综合征、门静脉栓塞、肝静脉 阻塞、妊娠急性脂肪肝、暴发性肝功衰竭 处理原则：限钠及应用利尿剂 11g/L： 常见：腹膜肿瘤，结核、胰源性腹水，结缔组织 病和淋巴管破裂等,顽固性腹水处理 1,1、 腹水常规处理要点 （1）肝硬化腹水治疗原则： 限制钠盐（2g/day）和口服利尿剂。 多数无须限制液体摄入。 常见慢性低钠血症极少有严重危害 快速纠正低钠血症可能更有害 血清钠120mmol/L者，应限制液体摄入() 通常血钠110mmol/L时才出现低血钠症状,顽固性腹水处理 2,（2）推荐利尿方案 螺内酯（安体舒通）和呋噻米（速尿），以100mg/40mg比例增
11、加，维持血钾平衡。 最大剂量为400mg和160mg/day， 出现低血钾可暂停速尿。 肝硬化病人口服速尿有良好的生物利用度 限盐和上述利尿方案对90%的腹水病人有效。,顽固性腹水处理 3,2、难治性腹水处理 （1）腹穿放液佐以白蛋白 血清肌酐下降(P0.01) 低钠血症明显改善（P0.01） 2004年美国肝病学会推荐： 一次放腹水5L，可不输蛋白， 如5L，每增加1L，输白蛋白10g(-2),顽固性腹水处理 4,（2）自身腹水浓缩回输 浓缩回输可大大减少外源性白蛋白应用，防止白蛋白抗体产生和节省开支； 保留分子量大于60,00的多肽和蛋白成分； 浓缩26倍，钠盐被大量清除； 增加回血容量，
12、改善肾功能； 由于自身的蛋白补充量大，病人症状明显消除且生活质量明显改善 少数发热、寒战、感染和上消化道出血等，可预防 乳糜性腹水进行浓缩回输，也颇为安全有效,顽固性腹水处理 5,（3）自身腹水水浓缩腹腔回输 用于对自身腹水静脉回输不适应者。每次清除30008000ml腹水及腹水中的钠离子和小分子物质。（改善肾血流量，消除钠潴留） 肌酐、尿素氮升高的病人，亦可先行腹腔至腹腔的透析，再予浓缩后静脉回输，既安全又解决肾功不全问题。,顽固性腹水处理 6,浓缩中的腹水,（4）癌性腹水离心浓缩回输 癌性腹水发展快，症状重，放液后复原快，由于血浆蛋白丢失和有效循环量降低，患者会迅速衰竭。 排放腹水46L，
13、用大容量离心机2500rpm/min离心15min，癌细胞等细胞成分沉淀，分离出上清液浓缩后由静脉回输。 排放后即行腹腔化疗，不少患者腹水得到完全控制。,顽固性腹水处理 7,（5）经颈静脉肝内门体分流（TIPSS） 远期疗效不佳 术后三月支架堵塞发生率很高 一项随机试验报告指出，死亡率高于药物治疗组。 美国国立卫生研究院的协作会议列为“不确定”疗法，但可作为等待肝移植的过渡方法。 2004年美国肝病学会建议进入肝移植登记的顽固性腹水患者可应用（）,顽固性腹水处理 8,腹腔流体静力压大于中心静脉压3cmH2O，瓣膜开启，腹水流入上腔静脉 美国肝病学会成人肝硬化腹水诊疗指南(2009版)： 不适合
14、行腹穿、肝移植或TIPS的难治性腹水患者可由有经验的外科医师进行腹腔静脉分流术。（b，A）,（6）腹腔颈内静脉回流术（PVS）,顽固性腹水处理 9,Denver双瓣膜分流管商品名：DenverR PAK,Double-Valved Shunt,示意图,静脉导管,X光显影带,第二单向瓣膜,缝合垫,第一单向瓣膜,X光显影带,腹腔导管,弹性小室（泵）剖面图,室内箭头为腹水流动方向。,Denver管结构示意图,PVS适应证是：（1）严格内科处理或外科手术减低门脉压后仍然无效的肝硬化腹水 （2）不适宜外科分流手术的难治性腹水以及癌性腹水的腹腔减压,顽固性腹水处理 10,体重均降低：术后2周由术前63.5
15、kg降至60.2kg，平均下降2.8kg。,腹围均下降：术后2周94.7cm下降至80.2cm,平均下降14.5cm。,顽固性腹水处理 11,疗效,顽固性腹水处理 12,尿量增加：术后2周24小时尿量比术前增加1048.8ml (p0.01)。,Cr 明显下降由217.4mol/L 下降至155.2mol/L BUN由12.1mmol/L 下降至7.5mmol/L（p130 mmol/L（1.5 mg/dL）；（由于尿液收集存在误差，废除肌肝清除率）3、停用利尿剂并使用白蛋白扩容至少2天后血清肌酐无降低（未降至130 mmol/L） ；白蛋白推荐剂量是1 g/kgd ,最大剂量为100 g/d
16、4、无休克 Salerno F, Gut,2007,56:1310-1318,2005国际腹水俱乐部（International Ascites Club）,HRS诊断： 2,5、当前或最近未使用肾毒性药物6、无蛋白尿（500 mg/d）、无镜下血尿（尿红细胞 50/HP）和/或肾脏超声检查无异常提示的肾实质病变（将尿量、尿钠、尿渗透压/血渗透压去除）Salerno F, Gut,2007,56:1310-1318,1、肝硬化伴腹水的肾小管坏死特殊性：少尿、低尿钠，而HRS尿钠浓度相对高2、HRS须与肾前急性肾衰（利尿、肾外液体丢失）鉴别，HRS扩容后肾功无改善，故须行利尿剂和扩容后评价肾功能
17、3、建议白蛋白扩容，因随机试验表明在自发性腹膜炎（SBP）患者优于等渗盐水和羟乙基淀粉4、休克后出现肾衰，更倾向诊断为急性肾小管坏死,HRS诊断说明 1,5、肝硬化合并感染可发生暂时性肾衰，感染控制后可恢复（约1/3），因此扩容和抗生素治疗后肾功能无恢复迹象支持诊断6、与原有肾脏病，如：HBV、HCV感染的肾小球肾炎（免疫复合物），酒精性肝硬化（IgA沉积）等鉴别（肾体积缩小，形态和结构不规则）7、排除药物性肾损伤：氨基糖苷类、非甾体类消炎药和血管扩张剂（硝酸盐类等） Fernandez J,Hepatology,2005,42:627-634,HRS诊断说明 2,1、肝移植：3年生存率60%
18、 （不伴HRS为70%-80%) 生存期极短，多数等不及， MELD评分排序部分解决（HRS优先） 缩血管药和AIb为更多患者获机会，并降低术后早期死亡率 移植前常规透析易出现严重低血压、出血和感染，可改连续血液净化 FK506和环胞素A有一定肾毒性，术后GFR可进一步下降甚至需要透析（约35%），有建议延迟至移植后48-96h使用。通常1月内肾功恢复,型HRS治疗 1,2、缩血管药、补充Alb改善A充盈 垂体后叶素、特利加压素、去甲肾上腺素或联合口服甲氧胺福林或第1-3周皮下或静脉奥曲肽（100g，3/d）;鸟氨酸加压素不良反应近30%，不能用于临床Hepatology,1999;30:87
19、0-875 药物至少用7-15天（肾功改善较缓）治疗目标： Cr130mol/L，需同时联用Alb 1g/kg，以后20-40g/d 12项176例HRS（ 型141）中9项（150例）64%Cr 120mol/L ，且大部分未复发 Alessandria C, J Hepatol .2007.47:499-505,型HRS治疗 2,13项包括生存率研究，8项用缩血管药物96例和5项其他疗法65例： 1和3个月生存率Pomier-Layrgues G, Hepatology,2003;38:238-243.,型HRS治疗 3,特利加压素： 缺血性不良反应低于10%（但应重视） 开始0.5-1m
20、g/4-6h,如3d内Cr未下降30%加倍，最大12mg/d 。AIb初为1g/kg，而后20-40 g/d，监测CVP。有效者持续到Cr 120mol/L以下 法国22家医院99例型HRS，用特制加压素70%加AIb，58%肾功改善, 1月生存40%, 3月生存22%，13例获肝移植机会 Gastroenterology 2002;122:923-930 Gines P. Hepatology 2001;34:52A Gut,2007,56:1310-1318.,型HRS治疗 4,特利加压素相对禁忌证： 冠心病、心肌病、心律失常病史 脑血管病史 下肢闭塞性血管病 高血压 哮喘 高龄,型HRS
21、治疗 4,Nd在处理HRS中的作用： 22例连续纳入的HRS（ 9 13）随机试验 1、Nd：0.1-0.7g/kg/min+AIb 10例 2、特利：1-2mg/4h+AIb 12例 以HRS逆转为终点或最长2W，随访至接受肝移植或死亡 HRS一旦发生停用利尿剂，加用白蛋白，维持CVP 10-15cmH2OHRS逆转： Nd 70%（7/10)；特利 83%(10/12) 两组肾功能和循环均显著改善，未出现心肌缺血征兆 非双盲结果支持廉价的Nd，可作为HRS治疗 Alessandria.C. et al. J of Hepatology,2007,47:499-505,型HRS治疗 5,多巴
22、胺对GFR并无或仅有轻微作用 Blakwell Science, 1999;495-510 Hepatology,1999;29:1690-1697推测肾血管收缩部分是前列腺素合成减少，但A或V用PGA1或PGE2并无益口服制剂misoprostol (米素前列醇) 也无益 Gastroenterology,1984;87:1228-1232抑制肾血管收缩剂血栓素B2 (达唑氧苯) 亦无益 Blakwell Science, 1999;495-510 J Hepato,1993;17:220-226,型HRS治疗 6,TIPS目的：降低门脉压，抑制RAAS系统，降低sCr反指征：TBil 15
23、mg/dl Child-Pugh121、14例型生存率 K Brensing K A,Gut2000;47:288-2952 、另1组14例型 接受缩血管+AIb,10例缓解 对其中TBil 5mg/dl，INR 2 Child-Pugh 12， 5例行TIPS，GFR均恢复正常，存活6-30个月 Wong F,Hepatology2004;40:55-64,型HRS治疗 8 TIPS,体外白蛋白透析3项研究29例患者 多数Cr下降 血液动力学和脑病改善 1、3个月的生存率分别为41%或4% Jalan R, J Hepatol 2003;38:24-31,型HRS治疗 9 MARS,1、考虑
24、肝移植，合适患者优先移植 2、开始用血管收缩剂白蛋白治疗 3、对于不伴严重肝衰竭而血管收缩药无效者考虑 TIPS 4、伴肺水肿、严重低钾血症或药物治疗无效的代谢性酸中毒，考虑肾脏替代治疗 5、注意肝硬化继发严重全身炎症反应综合征（sepsis，脓毒血症）常发生肾上腺功能不全 Tsai M H, Hepatology 2006,43:673-681,型HRS治疗建议,评估：生存率及腹水控制1、TIPS（可逆转型HRS，有助控制腹水，改善生存率） （1）9例型，1月后8例Cr明显下降 ，腹水控制； 4例死亡（2例1月，12、14月各1例），余5例生存较长 Eur J Gastroenterol H
25、epatol 2002;14:1363-1368 （2）17例型，1年生存70% Bronzing K A, Gut2000;47:288-295 涂层支架出现需重新评价TIPS处理顽固性腹水和型HRS2、缩血管药和白蛋白 特利+Alb 21/39 HRS逆转，另一项11例停止治疗后均复发，尚无生存率资料，似较型差 有人认为应限于型HRS患者 Alessandria C, J Hepatol 2007,47:499-505,型HRS治疗,1、多有机会肝移植，合适的患者优先移植 2、TIPS可以用来改善顽固性腹水，但尚无TIPS改善存活率的充分证据 3、无明确的数据支持使用血管收缩剂，可 试用 4、反复腹腔穿刺和静脉输注白蛋白控制顽固性腹水,型HRS治疗建议,1、发生SBP时尽早给Alb ，1.5g/kg, 48h后1g/kg Sort P,N Engl J Med,1999,341:403-4092、对SBP和型HRS高危因素，用口服 氟哌酸预防,HRS预防 1,Fernandez J, gastroenterology,2007,133:818-824,3、TNF抑制剂（己酮可可碱,pentoxyfilline 400mg 3次/d） 急性重型酒精性肝炎,HRS预防 2,Akriviadis, gastroenterology,2000,119:1673-1648,谢谢！,
